CN106316986B - 一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法,通过将1‑[2‑(2,4‑二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解,在40‑65℃下滴加氢溴酸,滴加完毕后搅拌均匀,40‑65℃下反应3‑65分钟后过滤,将滤饼干燥获得,该方法简单、稳定性好,合成收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域,具体涉及一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法。
背景技术
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)已经是多年来用于治疗某些CNS相关疾病(特别是抑郁、焦虑和社交恐惧症)的第一选择疗法,这是因为与之前使用的化合物(即传统的三环化合物)相比,这些抑制剂是有效的、耐受性良好并且具有更好的安全性。WO 03/029232公开了例如化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪作为具有SERT活化作用的化合物。该化合物为5‐HT3、5‐HT7和5‐HT1D受体拮抗剂,5‐HT1A受体激动剂,5‐HT1B受体部分激动剂,5‐HT转运体抑制剂。该药能够提高大脑特定部位5‐羟色胺神经递质、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。临床试验表明,该药物对重度抑郁症是安全有效的,FDA于2013年9月批准该药物上市。
药物的溶解度是在许多剂型的研制中关注的首要问题之一,也是制剂能否有效吸收的关键之一。药物吸收的主要途径是通过生物膜的被动扩散,其最大速率为通透系数同溶解度的乘积。许多药物都是有机化合物,往往难溶于水,有的即使其饱和溶液也难达到有效的治疗浓度,因此曾遭淘汰。所以对于多晶型化合物,选择溶解度较高的晶型在制剂工作中有着重要意义。专利CN101472906B报道了1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、富马酸氢盐、马来酸氢盐、酒石酸氢盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐等12种盐型及相应的结晶形式;特别是氢溴酸盐的制备及其应用,在WO2014044721A1和CN101472906B报道了氢溴酸盐的5种晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶剂化合物及其制备方法,并公开α晶型的溶解度为2.1mg/mL,β晶型的溶解度为1.0mg/mL。所以如何合理、有效的获取溶解度较高1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体变得十分重要。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一提供一种方法简单、纯度高的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法。
为了解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:
本发明一方面提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解,在40-65℃下滴加氢溴酸,滴加完毕后搅拌均匀,40-65℃下反应3-65分钟后过滤,将滤饼干燥即得。
上述反应溶剂优选为乙酸乙酯、丁酮、丙酮或乙酸乙酯/丁酮混合溶剂,其中乙酸乙酯/丁酮混合溶剂中乙酸乙酯与丁酮的体积比优选为10/1到1/10。
上述滴加氢溴酸的温度优选为50-65℃,最优选50-60℃。
上述反应温度优选为50-65℃,最优选50-60℃。
上述反应的时间优选为3-30分钟,更优选20-30分钟。
上述反应溶剂和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为30:1-100:1;优选80:1-100:1。
上述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比优选为0.5-1.5;更优选为0.8-1.0;最优选为0.8-0.9。
上述滤饼干燥时干燥温度优选为不超过60℃,更优选50-60℃。
上述滤饼的干燥时间优选为8小时以上,更优选12小时以上。
上述反应中优选将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解后增加过滤步骤,过滤后再向滤液中滴加氢溴酸。申请人溶解完全后可能会存在不溶性杂质,而这些不溶性杂质会对后期晶体的纯度或晶型有一定的影响,因此,可以根据溶解的效果,选择在溶解完全后是否增加过滤步骤。
本发明更进一步提供了一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法,其具体步骤如下:将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于丁酮后搅拌使其完全溶解,溶解完全后过滤,滤液在50-60℃下滴加氢溴酸,滴加完毕后搅拌均匀,50-60℃下反应20-30分钟后过滤,将滤饼干燥即得;其中所述丁酮和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为80:1;所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.85。
本发明所用1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪是按照现有方法制备而成,譬如CN1561336A、CN101472906B等。
本发明技术方案与现有技术相比,方法简单、稳定性好,合成收率和纯度高。
附图说明
图1为对比例1晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图2为对比例2晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图3为对比例3晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图4为对比例4晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图5为对比例5晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图6为对比例6晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图7为对比例7晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图8为对比例8晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图9为对比例9晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图10为对比例10晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图11为实施例一晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图12为实施例一晶体的X射线衍射(XRPD)光谱
图13为实施例二晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图14为实施例三晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图15为实施例四晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图16为实施例五晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图17为实施例六晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图18为实施例七晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图19为实施例八晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图20为实施例九晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图21为实施例十晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图22为实施例十一晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图23为实施例十二晶体的差示扫描量热法(DSC)曲线
图24为实施例十三晶体的DSC及TGA曲线
图25为实施例十四晶体的DSC及TGA曲线
对比实施例
对比例1
将2.00克1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的热的乙酸乙酯中,25度下加入0.73ml 48%-wt的HBr(aq),滴加完毕后再加入10ml的乙酸乙酯,将所得的浆料在室温下搅拌1小时,将所得物过滤,并在真空下干燥(20℃)过夜,获得2.14克产物,收率84.2%,纯度99.91%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图1,在226±1℃和232±1℃处有吸热峰,为混合晶型。
对比文例2
将2.0克1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的热的乙酸乙酯中,35-40度下加入0.73ml 48%-wt的HBr(aq),滴加完毕后再加入10ml的乙酸乙酯,将所得的浆料在室温下搅拌1小时,将所得物过滤,并在真空下干燥(20℃)过夜,获得2.10产物,收率82.6%,纯度99.89%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图2,在226±1℃和232±1℃处有吸热峰为混合晶型。
对比例3
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到250ml反应瓶中,将滤液温度控制在20~30℃,慢慢滴加入2.50g 48%-wt的HBr,20~30℃搅拌下反应60分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:85.3%,纯度99.92%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图3,在226±1℃和232±1℃处有吸热峰,为混合晶型。
对比例4
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到250ml反应瓶中,将滤液温度控制在25℃,慢慢滴加入2.50g 48%-wt HBr,25℃搅拌下进行反应3分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:77.5%,纯度99.91%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图4,在209±1℃、221±1℃和230±1℃处有吸热峰,为混合晶型。
对比例5
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到250ml反应瓶中,将滤液温度控制在30℃,慢慢滴加入2.50g 48%-wt HBr,30℃搅拌下进行反应5分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品5.17g,收率:81.3%,纯度99.90%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图5,在210±1℃、220±1℃和230±1℃处有吸热峰,为混合晶型。
对比例6
先将100ml乙酸乙酯投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到250ml反应瓶中,将滤液温度控制在55-60℃,慢慢滴加入2.50g 48%-wt HBr,滴加完毕后,冷却至20℃搅拌下进行反应10分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中60℃干燥8小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品5.41g,收率:85.2%,纯度99.93%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图6,在226.0±1℃,232.0±1℃处有吸热峰,为混合晶型。
对比例7
先将200ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到500ml反应瓶中,将滤液温度控制在70℃,慢慢滴加入1.00g 48%-wt HBr,70℃搅拌下反应5~10分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:76.2%,纯度99.91%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图7,在232±1℃有吸热峰,为β晶型。
对比例8
先将200ml丁酮投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到500ml反应瓶中,将滤液温度控制在30~38℃,慢慢滴加入2.00g 48%-wt HBr,30~38℃搅拌下反应30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品3.98g,收率:78.3%,纯度99.88%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图8,在210±1℃、224±1℃、231±1℃有吸热峰,为混合晶型。
对比例9
先将200ml丙酮投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到500ml反应瓶中,将滤液温度控制在35℃,慢慢滴加入2.00g 48%-wt HBr,35℃搅拌下反应30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品3.88g,收率:76.4%,纯度99.89%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图9,在210±1℃有吸热峰,为γ晶型。
对比例10
先将200ml丁酮投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到500ml反应瓶中,将滤液温度控制在50~55℃,慢慢滴加入2.00g 48%-wt HBr,50~55℃搅拌下反应3小时后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品3.98g,收率:78.3%,纯度99.89%,经差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图10,232±1℃有吸热峰,为β晶型。
具体实施方式
以下实施例仅是对本发明方案的说明,并不能作为对本发明保护范围的进一步限制。
实施例一
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到10L反应罐,升温到55~60℃,慢慢滴加入27.0g 48%-wt HBr,55~60℃搅拌下反应10~20分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:81.2%,纯度99.93%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图11,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体;XRPD图谱见附图12。实施例二
先将3.0L丁酮投入到10L反应罐中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到10L反应罐,将滤液升温到,45~50℃,慢慢滴加入37.8g 48%-wt HBr,45~50℃搅拌下反应30~40分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:69.1%,纯度99.94%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图13,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例三
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到10L反应罐,将滤液升温到50~55℃,慢慢滴加入50.0g 48%-wt HBr,50-55℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入干燥箱中60℃干燥8小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:82.5%,纯度99.92%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图14,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例四
先将200ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到500ml反应瓶中,将滤液升温到55~65℃,慢慢滴加入1.00g 48%-wt HBr,55-65℃搅拌下反应3~10分钟后过滤,将滤饼放入干燥箱中60℃干燥8小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:84.1%,纯度99.91%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图15,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例五
先将500ml乙酸乙酯投入到1000ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.00g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将滤液投入到1000ml反应瓶中,将滤液升温到40~50℃,慢慢滴加入5.10g 48%-wt HBr,40~50℃搅拌下反应10~20分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:82.2%,纯度99.90%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图16,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例六
先将5.0L丁酮投入到10L反应罐中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到10L反应罐,升温到40~50℃,慢慢滴加入23.0g 48%-wt HBr,40~45℃搅拌下反应50~60分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:79.3%,纯度99.92%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图17,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例七
先将100ml丙酮投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入250ml反应瓶中,升温到40~50℃,慢慢滴加入1.0g 48%-wt HBr,40~50℃下搅拌反应50~60分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:76.3%,纯度99.90%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图18,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例八
先将100ml丙酮投入到250ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入250ml反应瓶中,升温到50℃至65℃,慢慢滴加入1.0g 48%-wt HBr,50℃至65℃搅拌反应40~50分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:73.4%,纯度99.91%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图19,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例九
先将500ml丁酮投入到1000ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到1000ml反应瓶中,升温到40~45℃,慢慢滴加入4.30g 48%-wt HBr,之后升温50~60℃搅拌下反应25~35分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:77.3%,纯度99.92%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图20,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例十
先将400ml丁酮投入到1000ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到1000ml反应瓶中,升温到50~60℃,慢慢滴加入2.4g 48%-wt HBr,在50~60℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:86.3%,纯度99.91%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图21,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例十一
先将300ml丁酮投入到1000ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到1000ml反应瓶中,升温到50~60℃,慢慢滴加入1.4g 48%-wt HBr,在50~60℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中25±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:66.3%,纯度99.93%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图22,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例十二
先将350ml丁酮投入到1000ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到1000ml反应瓶中,升温到50~60℃,慢慢滴加入4.3g 48%-wt HBr,在50~60℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:78.3%,纯度99.89%,差示扫描量热法检测,DSC曲线结果见图23,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例十三
先将225ml丁酮与25ml乙酸乙酯投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到500ml反应瓶中,升温到50~60℃,慢慢滴加入2.4g 48%-wt HBr,在50~60℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:75.3%,纯度99.88%,差示扫描量热法检测,DSC及TGA曲线结果见图25,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
实施例十四
先将225ml乙酸乙酯与25ml丁酮投入到500ml反应瓶中,加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g,搅拌使其溶解,溶解完全后过滤,再将其投入到500ml反应瓶中,升温到50~60℃,慢慢滴加入2.4g 48%-wt HBr,在50~60℃搅拌下反应20~30分钟后过滤,将滤饼放入减压干燥箱中55±5℃干燥12小时以上,得到氢溴酸沃塞汀精制品,收率:76.2%,纯度99.91%,差示扫描量热法检测,DSC及TGA曲线结果见图25,在226±1℃有吸热峰,为α型晶体。
Claims (15)
1.一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐α型晶体的制备方法,其特征在于所述制备方法包括以下步骤:将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解,在40-65℃下滴加氢溴酸,滴加完毕后搅拌均匀,40-65℃下反应3-65分钟后过滤,将滤饼干燥即得;其中,所述反应溶剂为乙酸乙酯、丁酮、丙酮或乙酸乙酯/丁酮混合溶剂;所述反应溶剂和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为30:1-100:1;所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.5-1.5。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述乙酸乙酯/丁酮混合溶剂中乙酸乙酯与丁酮的体积比为10/1到1/10。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述滴加氢溴酸的温度为50-65℃。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于所述滴加氢溴酸的温度为50-60℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述反应温度为50-65℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于所述反应温度为50-60℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述反应的时间为3-30分钟。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于所述反应的时间为20-30分钟。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述反应溶剂和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为80:1-100:1。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.8-1.0。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.8-0.9。
12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述滤饼干燥时干燥温度为不超过60℃;所述滤饼的干燥时间为8小时以上。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于所述滤饼干燥时干燥温度为50-60℃;所述滤饼的干燥时间为12小时以上。
14.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反应溶剂后搅拌使其完全溶解后进行过滤,过滤后再向滤液中滴加氢溴酸。
15.根据根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于将1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于丁酮后搅拌使其完全溶解,溶解完全后过滤,滤液在50-60℃下滴加氢溴酸,滴加完毕后搅拌均匀,50-60℃下反应20-30分钟后过滤,将滤饼干燥即得;其中所述丁酮和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的体积质量比为80:1;所述氢溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩尔比为0.85。
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