CN106310395A - 复合载药支架及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种复合载药支架及其制备方法,改善糖尿病合并冠心病患者植入药物洗脱支架后再狭窄率仍然较高的问题,其中的复合载药支架包括支架本体,所述支架本体上装载有复合药物,所述复合药物包括内膜细胞增生抑制药物和PI3K抑制剂。
Description
技术领域
本发明涉及植入式医疗器械及其制备方法,尤其涉及复合载药支架及其制备方法。
背景技术
以血管粥样硬化为代表的心血管疾病在全球范围内已经成为威胁生命的首要因素。对于中度以及重度的冠心病病人,采用经皮腔内冠脉成形术(PTCA)配以冠脉支架植入术(coronary stenting)的微创介入治疗创伤小,病人恢复快,适用范围广,是当前冠心病治疗的热点和最为行之有效的治疗方法之一。早前,Cordis公司的药物洗脱支架和Boston Scientific公司的药物洗脱支架分别经美国FDA批准投入临床。这种类型的药物洗脱支架(DES)将抑制血管内膜增生的各环节或抗炎症抗血栓的药物,包括抗细胞增殖药、抗细胞迁移药物、细胞间基质调节剂、免疫抑制剂、抗炎药、抗体以及促内皮化药物,通过各种方法装载到金属或高分子支架表面,药物在支架植入血管后从支架表面直接释放到病变部位,提高药物作用的靶向性从而避免口服用药的全身毒副作用,目前为止这是预防支架内再狭窄发生的最为成功的方法。大量的临床数据表明,药物洗脱支架具有相当强的抗再狭窄性能,术后再狭窄的发生率低于10%,与裸金属支架相比,药物洗脱支架再狭窄率明显降低。但是对特定患者人群,尤其是糖尿病合并心血管疾病患者的疗效上,药物洗脱支架的疗效还有不尽人意处。对多项大样本量临床研究数据进行的多元线性回归分析表明,糖尿病是植入支架后再狭窄的独立风险因素。植入支架后,无论是裸金属支架还是药物洗脱支架,糖尿病人的再狭窄率显著高于无糖尿病症状者。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复合载药支架及其制备方法,改善糖尿病合并冠心病患者植入药物洗脱支架后再狭窄率仍然较高的问题。
本发明的一实施例提供一种复合载药支架,包括支架本体,其中,所述支架本体上装载有复合药物,所述复合药物包括内膜细胞增生抑制药物和PI3K抑制剂。
在优选的实施例中,所述PI3K抑制剂选自LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯(Idelalisib)中的一种或多种。
在优选的实施例中,所述内膜细胞增生抑制药物选自雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇、***或水杨酸中的一种或多种。
在优选的实施例中,所述复合药物通过载体装载于所述支架本体上。
在优选的实施例中,所述复合药物装载于所述支架本体的表面或者所述支架本体表面的凹槽、微孔或高分子材料涂层中。
在优选的实施例中,所述载体和所述复合药物装载于所述支架本体的表面或者所述支架本体表面的凹槽、微孔或高分子材料涂层中。
在优选的实施例中,所述载体为缓释控制材料。
在优选的实施例中,所述缓释控制材料是生物可降解聚合物或生物稳定聚合物。
在优选的实施例中,所述生物可降解聚合物选自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈或者聚多糖中的一种或者两种以上的共聚物或混合物。
在优选的实施例中,所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐或者聚乙烯醇中的一种或者两种以上的混合物。
在优选的实施例中,所述生物稳定聚合物选自聚氨基甲酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烃共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纤维素酯、多孔陶瓷或者氟聚炭中的一种或者两种以上的混合物。
本发明的一实施例提供前述复合载药支架的制备方法,其包括
步骤1,提供支架本体;
步骤2,将PI3K抑制剂、内膜细胞增生抑制药物和溶剂混合成溶液;
步骤3,将所述溶液装载在所述支架本体的凹槽内,或者将表面带有微孔的所述支架本体浸泡在所述溶液中后取出,或者将所述溶液涂覆在所述支架本体的表面;
步骤4,等待所述溶剂挥发后,即得到所述复合载药支架。
在优选的实施例中,所述步骤3中的所述装载为滴注,所述涂覆为超声雾化喷涂、化学气相沉积、物理气相沉积、离子束喷涂、浸涂或刷涂中的一种或多种。
糖尿病人体内瘦素(leptin)水平普遍增高,而瘦素已经被证明会显著影响药物洗脱支架的防止再狭窄效果,因此抑制瘦素作用有望成为解决糖尿病人血管成形术后植入药物洗脱支架疗效不佳的重要手段,本发明的实施例使用PI3K抑制剂作为与内膜细胞增生抑制药物共同作用的缓释药物,这样内膜细胞增生抑制药物在抑制血管内膜增生的同时,PI3K抑制剂则能够抑制瘦素对于抗增生药物的干扰,进而多种药物协同作用,可显著降低糖尿病人支架植入后再狭窄机率,从而改善糖尿病合并冠心病患者植入药物洗脱支架后再狭窄率仍然较高的问题。
附图说明
本发明的上述的以及其他的特征、性质和优势将通过下面结合附图和实施例的描述而变得更加明显,其中:
图1为根据本发明的实施例的支架的局部示意图;
图2为根据本发明的实施例的制备方法的流程图。
具体实施方式
在以下的描述中,参考各实施例对本发明进行描述。然而,本领域的技术人员将认识到可在没有一个或多个特定细节的情况下或者与其它替换和/或附加方法、材料或组件一起实施各实施例。在其它情形中,未示出或未详细描述公知的结构、材料或操作以免使本发明的各实施例的诸方面晦涩。类似地,为了解释的目的,阐述了特定数量、材料和配置,以便提供对本发明的实施例的全面理解。然而,本发明可在没有特定细节的情况下实施。此外,应理解附图中示出的各实施例是说明性表示且不一定按比例绘制。
根据本发明的实施例提供一种复合载药支架,其包括如图1所示的支架图1中仅示出了支架本体的一个环I,其适合于植入到血管中,一个支架本体包括一个或多个环I,各环I包括波杆1以及波杆1上的凹槽2,凹槽2的位置也可以替换为微米级别的微孔。
该复合载药支架还包括载体和混合在载体中的药物,载体和药物装载于所述支架本体上。对于图1所示的支架,其装载方法可以参照专利文献CN102125474A来执行。
根据本发明的另一个实施例的支架,还可以通过高分子材料涂层来装载载体和药物,或者在凹槽或微孔中装载载体和药物。
作为本发明的一个实施例,载体为缓释控制材料,其可以是生物可降解聚合物,选自于聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈、聚多糖等及其共聚物以及混合物,包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐、聚乙烯醇等或它们中的几种的混合物。该缓释控制材料也可以是生物稳定聚合物,选自于聚氨基甲酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烃共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纤维素酯、多孔陶瓷、氟聚炭,或它们中的几种的混合物。
所述药物为复合药物,其中之一为内膜细胞增生抑制药物,可以是雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇、***或者水杨酸等。复合药物中的另外一种药物为PI3K抑制剂,包含LY294002、渥曼青霉素(Wortmannin)、哌立福辛(Perifosine)、艾代拉里斯(Idelalisib)等及它们的衍生物。其中的LY294002作为PI3K抑制剂中的一种,具有较强的肝和皮肤毒性以及较差的药动学性质,应用于临床前的动物实验显示,该药物对循环***产生的不良反应较多且较严重。其他药物在此方面有一定的改进,在发挥药理作用的同时,不良反应较轻。PI3K本具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性,也具有磷脂酰肌醇激酶的活性,由调节亚基p85和催化亚基p110构成,根据其催化亚基的不同又可以分为p110α,β和δ三种。在体外无细胞***中针对PI3Kα/δ/β的小分子使用LY294002和Idelalisib进行测试,结果如表1所示。结果显示Idelalisib比LY294002的活性更强,同时Idelalisib表现出对p110δ的选择性是对p110α/β的100倍。这说明Idelalisib是选择性更强的PI3K抑制剂,在临床应用中有更好的安全性,而LY294002与渥曼青霉素(Wortmannin)或哌立福辛的对比测试也同样显示了后两者的更强的活性与更高的安全性。
表1
糖尿病人是心血管疾病的高危人群。对多项大样本量临床研究数据进行的多元线性回归分析表明糖尿病是植入支架后再狭窄的独立风险因素。植入支架后,无论是裸金属支架还是药物洗脱支架,糖尿病人的再狭窄率显著高于无糖尿病症状者。虽然糖尿病人支架内再狭窄的机理还未完全厘清,但是糖尿病人体内瘦素(leptin)水平普遍增高,而瘦素已经被证明会显著影响药物洗脱支架的防止再狭窄效果,因此抑制瘦素作用有望成为解决糖尿病人血管成形术后植入药物洗脱支架疗效不佳的重要手段。研究表明正常人体浓度水平的瘦素(0.6nM)即可在体外培养中使血管平滑肌细胞的增殖提高25%以上;还有研究表明关闭瘦素接收通道可以显著减少血管壁创伤后的内膜增生。而血管平滑肌细胞过度增殖引起的血管内膜增生正是引起血管再狭窄的重要因素。瘦素可以激活一系列信号分子,包括雷帕霉素标靶(mammalian Target of Rapamycin,mTOR)和三磷酸酰肌醇蛋白激酶(Phosphotidylinsitol-3-Kinase,PI3K)等。而PI3K信号通道的激活对于平滑肌细胞的迁移起着至关重要的促进作用。本发明的实施例将PI3K抑制剂与内膜细胞增生抑制药物装载在血管支架的外表面的载体中缓慢释放,避免了PI3K抑制剂的急性毒性反应而发挥其抗细胞增殖药物增敏剂的作用。即本发明的实施例使用PI3K抑制剂作为与内膜细胞增生抑制药物共同作用的缓释药物,这样内膜细胞增生抑制药物在抑制血管内膜增生的同时,PI3K抑制剂则能够抑制瘦素对于抗增生药物的干扰,进而多种药物协同作用,可降低糖尿病人支架植入后再狭窄机率。
图2示出了根据本发明实施例提供的方法,其包括步骤1,提供用于载药的支架本体,支架本体的材料可以是医用不锈钢,钴铬合金,铂铬合金,聚乳酸,镁合金,镍钛合金等,其表面可以通过已知的方法如激光雕刻等形成凹槽或微孔;
然后执行步骤2,将PI3K抑制剂、内膜细胞增生抑制药物和溶剂混合形成溶液。所述溶剂可以是醇、醚、酯、酮以及杂环类有机溶剂,比如四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷以及氯仿。
然后执行步骤3,将获得的溶液装载在所述支架的所述凹槽内;或者将表面带微孔的所述支架浸泡在溶液中;或者将溶液涂覆在支架的一个或多个表面。涂层涂覆方法可以是超声雾化喷涂、化学气相沉积、物理气相沉积、离子束喷涂、浸涂或刷涂。
然后执行步骤4,等待所述溶剂挥发后,即得到所述复合载药支架。
根据本发明的实施例1
314L不锈钢管材经激光切割得到有外表面凹槽的金属裸支架。按1:3:12的重量比分别称取适量的渥曼青霉素、雷帕霉素和聚乳酸,混合溶于有机溶液制成1%固体含量的溶液。待溶质完全溶解后,用滴注的方法将溶液装载在L605钴铬合金金属支架表面凹槽中。室温下待溶剂完全挥发后即制得含PI3K抑制剂和抗增生药物的复合药物洗脱支架。
根据本发明的实施例2
L605钴铬合金管材经激光切割\雕刻得到有外表面凹槽的金属裸支架。按1:10的重量比分别称取LY294002和聚乳酸,混合后加入乙醇定容至固体含量1%得到溶液1,然后按1:5的重量比称取雷帕霉素和聚乳酸,混合后加入丙酮定容至固体含量百分比1%制得溶液2。采用滴注的办法将溶混合后的溶液1和2装载在支架外表面凹槽中,溶剂挥发即得含PI3K抑制剂和抗增生药物的复合药物支架。
根据本发明的实施例3
在使用涂层装载药物到所述支架时,复合药物与高分子材料的比值可以在1:1-1:100之间。
根据本发明的实施例4
按1:3:12的重量比分别称取适量的哌立福辛、紫杉醇和聚乳酸,混合溶于丙酮溶液制成1%固体含量的溶液。待溶质完全溶解后,用超声雾化的方式将溶液均匀喷涂在L605钴铬合金金属支架表面。室温下待丙酮完全挥发后即制得含哌立福辛的复合药物洗脱支架。
根据本发明的实施例5
按1:2:10的重量比分别称取艾代拉里斯、雷帕霉素和SBS,混合后加入四氢呋喃定容至固体含量百分比1%。将配得的溶液通过超声雾化的方法均匀喷涂在316L不锈钢金属支架表面。室温下待四氢呋喃完全挥发后即得含艾代拉里斯的复合药物洗脱支架。
根据本发明的装置和方法的其他实施例载体可以省略。
值得注意的是,除非另有定义,否则前述描述中所使用的所有技术术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本申请案中描述了特定方法、装置,但与前述内容中所述的方法和装置类似或等价的任何方法和材料可在本技术的实践中使用。尽管已相当详细地且通过说明来描述技术的实施方式,但所述说明仅用于清楚地理解,且并非意在限制。已在描述中使用各种术语来传达对本技术的理解,应理解,所述各种术语的含义延伸到各种术语的常见语言或语法变化或形式。也应理解,当术语是指装置或设备时,所述术语或名称作为当代的实例而提供,且本技术步骤不受所述文字范围的限制。前述的术语将被理解为已由现今当代术语描述,所述前述的术语可合理地理解为当代术语或当代术语所包含的体系子集命名的衍生物。此外,在不脱离所公开技术的范围的情况下,技术的任何实施方式的任何一个或多个特征可与技术的任一实施方式的任何一个或多个其他特征组合。更进一步地,应理解,本技术不限于已为了例证而阐述的实施方式,但本技术仅由对本专利申请案所附权利要求书的公平解读来定义,包括将本技术的每一特征有权享有的整个范围的同等效力。因此,本发明虽然以较佳实施例公开如上,但其并不是用来限定本发明,任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内,都可以做出可能的变动和修改。因此,凡是未脱离本发明技术方案的内容,依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化及修饰,均落入本发明权利要求所界定的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种复合载药支架,包括支架本体,其特征在于,所述支架本体上装载有复合药物,所述复合药物包括内膜细胞增生抑制药物和PI3K抑制剂。
2.如权利要求1所述的复合载药支架,其特征在于,所述PI3K抑制剂选自LY294002、渥曼青霉素、哌立福辛、艾代拉里斯中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的复合载药支架,其特征在于,所述内膜细胞增生抑制药物选自雷帕霉素或其衍生物、紫杉醇、***或水杨酸中的一种或多种。
4.如权利要求1至3任一项所述的复合载药支架,其特征在于,所述复合药物通过载体装载于所述支架本体上。
5.如权利要求1至3任一项所述的复合载药支架,其特征在于,所述复合药物装载于所述支架本体的表面或者所述支架本体表面的凹槽、微孔或高分子材料涂层中。
6.如权利要求4所述的复合载药支架,其特征在于,所述载体和所述复合药物装载于所述支架本体的表面或者所述支架本体表面的凹槽、微孔或高分子材料涂层中。
7.如权利要求4所述的复合载药支架,其特征在于,所述载体为缓释控制材料。
8.如权利要求7所述的复合载药支架,其特征在于,所述缓释控制材料是生物可降解聚合物或生物稳定聚合物。
9.如权利要求8所述的复合载药支架,其特征在于,所述生物可降解聚合物选自聚酯、聚酸酐、聚氨基酸、聚膦腈或者聚多糖中的一种或者两种以上的共聚物或混合物。
10.如权利要求9所述的复合载药支架,其特征在于,所述生物可降解聚合物选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、聚己内酯、壳聚糖、葡聚糖、甲壳素、聚癸酸酐或者聚乙烯醇中的一种或者两种以上的混合物。
11.如权利要求8所述的复合载药支架,其特征在于,所述生物稳定聚合物选自聚氨基甲酸酯、聚烯烃、聚酯、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰亚胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯醇或乙烯醇、烯烃共聚物、聚丙烯腈、聚二甲基硅氧烷、聚(乙烯-醋酸乙烯酯)、基于丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、氟化聚合物、纤维素酯、多孔陶瓷或者氟聚炭中的一种或者两种以上的混合物。
12.如权利要求1-3任一项所述的复合载药支架的制备方法,其特征在于,包括
步骤1,提供支架本体;
步骤2,将PI3K抑制剂、内膜细胞增生抑制药物和溶剂混合成溶液;
步骤3,将所述溶液装载在所述支架本体的凹槽内,或者将表面带有微孔的所述支架本体浸泡在所述溶液中后取出,或者将所述溶液涂覆在所述支架本体的表面;
步骤4,等待所述溶剂挥发后,即得到所述复合载药支架。
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述步骤3中的所述装载为滴注,所述涂覆为超声雾化喷涂、化学气相沉积、物理气相沉积、离子束喷涂、浸涂或刷涂中的一种或多种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170111 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |