CN106310017B - 一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,可有效解决弥漫性肺间质纤维化的中后期治疗用药问题。解决的技术方案是将人参粉碎得人参极细粉A;将陈皮水蒸气蒸馏提取挥发油并制备β‑环糊精包合物B;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并用70%乙醇回流提取得第一浸膏;陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的混合药渣水煎煮得第一滤液,麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁水煎煮得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液制成第二浸膏;合并第一浸膏与第二浸膏制成浸膏细粉C;将人参极细粉A、β‑环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,混匀,制粒,干燥,即得。本发明配伍合理,方法科学,疗效确切,经济和社会效益显著。
Description
一、技术领域
本发明涉及医药,特别是一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒(又称金水缓纤方,以下同)。
二、背景技术
弥漫性肺间质纤维化是危害巨大的重大疑难疾病,具有患病率高、死亡率高、致残率高、疾病负担沉重等特点,严重危害患者的健康和生活质量。弥漫性间质性肺疾病是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构病变的一组非肿瘤、非感染性疾病群,其中最具代表性的是特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary disease,IPF)。IPF是一种原因不明的慢性进展性间质性肺疾病,以进行性呼吸困难和肺功能下降为特征,且预后不良。该病进展迅速,中位生存率仅为2.9年。IPF患病率、致残率、死亡率逐年升高,社会经济负担重。美国现约有128100患者,且每年新增病例达48000人、死于IPF的患者达40000人。60%的IPF患者死于呼吸衰竭,远高于因呼吸衰竭死亡的冠心病(8.5%)和肺癌(2.9%)。国内尚无该病准确的流行病学资料。2009年,报道称IPF的病死率男性为6.43/10万/年,女性为5.84/10万/年,并呈逐年上升的趋势。美国国家老年人医疗保险的数据显示,2011年65岁及以上的保险受益人肺纤维化的发生率为494.5/10万,远远高于2003年的93.7/10万。IPF患者较同龄非IPF病人年住院率高134%(48.7vs 20.8%),年总治疗费用高134%($20,887vs.$8,932),美国每年用于IPF的医疗费用高达近20亿美元。目前,抗纤维化仍为IPF的药物治疗目的,但临床上尚无一个治疗方案能改变或逆转IPF的纤维化性病变。西药治疗在临床上尚无大的突破,目前主要采用抗炎、免疫抑制、抗凝、抗氧化、抑酸、肺移植等手段进行治疗,疗效有限或并存明显副作用等。2015年,美国胸科学会(ATS)/欧洲呼吸学会(ERS)/日本呼吸学会(JRS)/拉丁美洲胸科协会(ALAT)修订发布的IPF治疗临床实践指南中推荐使用吡啡尼酮、尼达尼布以及抑酸剂治疗。但尼达尼布在我国尚未上市,而吡非尼酮的价格十分昂贵,目前在我国推广度较低。因此,亟需加强有效防治该病的临床基础研究,以为治疗的新药研发提供依据。
弥漫性肺间质纤维化属中医“肺痿”、“肺痹”、“咳嗽”等范畴。近10余年来,临床研究文献***评价结果显示,中医治疗弥漫性肺间质纤维化具有较好的效果,可以显著减轻患者症状临床症状和体征、延缓疾病病情进展、减少急性发作、提高患者运动能力和生活质量等。值得重视的是,目前高质量临床报道较少,存在普遍性的研究质量偏低,缺乏针对弥漫性肺间质纤维化病机特点治疗的方法/方药。近年来,我们提出“正虚络痹积损”为弥漫性肺间质纤维化主要病机观点,总结了病机规律,认为肺病及肾,正气亏虚为弥漫性肺间质纤维化病本,常兼有痰瘀。肺纤维化中后期,肺气虚日久及肾,常以肺肾气虚为主,常兼痰浊、瘀血,以肺肾气虚为本为主,治法当宜补益肺肾、止咳平喘,佐以化痰活血。据此理论而制定中药复方--金水缓纤方,治疗弥漫性肺间质纤维化中后期具有明显效果。因此,近一步加强弥漫性肺间质纤维化中后期的中药治疗与研究开发,对于提高临床防治水平和能力具有重要意义。
三、发明内容
针对上述情况,为解决现有技术之缺陷,本发明之目的就是提供一种治疗弥漫性肺间质纤维化、中医辨证为肺肾气虚证中药颗粒,将可有效解决弥漫性肺间质纤维化的中后期治疗用药问题。
本发明解决的技术方案是,该中药颗粒是由重量计的:人参6-12g、麦冬6-15g、熟地黄10-20g、瓜蒌10-20g、浙贝母6-12g、牡丹皮9-15g、淫羊藿6-15g、白果5-12g、白头翁6-15g、薏苡仁10-20g和陈皮6-15g制成;
所述的中药颗粒的制备方法为:将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的8-12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.15~1.20(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的8-15倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至相对密度为1.15~1.20(50℃)的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量20%-40%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10-15%,混匀,制粒,干燥,即得。
本发明原料丰富,制备方法科学、先进,其中药颗粒补益肺肾、止咳平喘、佐以化痰活血,有效用于治疗弥漫性肺间质纤维化中后期、中医辨证为肺肾气虚证或兼痰瘀互结,是中药上的创新。
五、具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参6g、麦冬6g、熟地黄10g、瓜蒌10g、浙贝母6g、牡丹皮9g、淫羊藿6g、白果5g、白头翁6g、薏苡仁10g和陈皮6g制成;其中,将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的8倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.15(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的8倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至相对密度为1.15(50℃)的浸膏,得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量20%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例2
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参9g、麦冬12g、熟地黄12g、瓜蒌15g、浙贝母9g、牡丹皮12g、淫羊藿9g、白果9g、白头翁9g、薏苡仁15g和陈皮12g制成;其中,将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.20(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的15倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至相对密度为1.20(50℃)的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量40%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量15%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例3
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参9g、麦冬10g、熟地黄15g、瓜蒌15g、浙贝母9g、牡丹皮12g、淫羊藿10g、白果8g、白头翁10g、薏苡仁15g和陈皮10g制成;其中,将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的10倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.17(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的12倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至相对密度为1.17(50℃)的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量30%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量12%,混匀,制粒,干燥,即得。
实施例4
本发明在具体实施中,本发明中药颗粒由人参7g、麦冬15g、熟地黄13g、瓜蒌10g、浙贝母9g、牡丹皮13g、淫羊藿14g、白果8g、白头翁10g、薏苡仁12g和陈皮8g制成;其中,将人参粉碎成极细粉(过150目筛),得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的9倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至相对密度为1.19(50℃)的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的10倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至相对密度为1.16(50℃)的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成细粉(过80目筛),得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量34%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量13%,混匀,制粒,干燥,即得。
根据中医药学理论,正虚络痹积损为肺纤维化主要病机,以肺之虚损为本,肺络痹阻、痰瘀互结为标。肺纤维化中后期,肺气虚日久及肾,常以肺肾气虚为主,常兼痰浊、瘀血,以肺肾气虚为本为主,治法当宜补益肺肾、止咳平喘、佐以化痰活血。方中人参甘平而大补元气而为君。麦冬润肺养阴,熟地黄滋肾补精,淫羊藿温补肾阳,淫羊藿与麦冬、熟地黄配伍,有助***化生肾气,既“少火生气”,三味配伍以臣辅人参补益肺气之力。肺肾气虚,气化不足而有助痰生,痰浊稽留不除而反阻肺伤气,痰浊阻塞气机、气虚行血乏力,均可致有血瘀之变,故肺肾气虚常兼有痰瘀,治宜在补益肺肾基础上化痰活血,故用瓜蒌化痰、宽胸而通肠,并取肺与大肠之表里兼顾之意;浙贝母止咳化痰散结;牡丹皮活血化瘀。三味配伍为臣,以凑化痰活血之效。白果、白头翁、薏苡仁为佐,白果敛肺气、平喘咳,是针对咳喘日久损耗肺气而设;痰瘀积久成结酿毒,复伤正气,白头翁以解毒、活血、散结,如文献记载其能治疗“徵瘕积聚……,逐血”(《本经》),消瘀,解湿毒(《本草汇言》);薏苡仁健脾渗湿,旨在调理脾胃而绝痰生之源,助脾胃运化而实现虚者补其母。陈皮为使,理气调中、化痰止咳,调理脾胃以防诸药之滋补、寒凉之偏而损害中州,正如《本草纲目》中载:“其治百病,总是取其理气燥湿之功。同补药则补,同泻药则泻,同升药则升,同降药则降。脾乃元气之母,肺乃摄气之籥,故橘皮为二经气分之药,但随所配而补泻升降也”。
本发明治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,具有补益肺肾、止咳平喘,佐以化痰活血,有效用于肺纤维化中后期治疗。本发明中药颗粒(金水缓纤方)治疗弥漫性肺间质纤维化大鼠的疗效有关研究资料如下:
1.材料与方法
1.1动物:SPF级SD大鼠40只,雌雄各半,2月龄,体重200±20g(豫XK2005-0001,河南省实验动物中心)。
1.2药物:注射用盐酸博来霉素,15mg/瓶,(日本化药株式会社,进口药品注册证号:H20090885)。醋酸***片(5mg/片)由浙江仙琚制药股份有限公司提供。金水缓纤方由河南中医药大学药学院制剂实验室提供。
1.3试剂与仪器:非束缚小动物肺功能测量仪(BUXCO,美国);Hema-screen 18型全自动血细胞分析仪(Hema-screen,意大利);PM-10AD光学显微镜及照相***(Olympus,Japan);Plus 6.0专业图像分析***(Media Cybernetics,Inc.,USA)等。
1.4模型制备:大鼠购回后适应性饲养7天。饲养条件为:室温(25±l)℃,相对湿度(50±10)%,换气量10~15次/h,氨浓度≤14mg/m3,噪声≤60db。灭菌饲料喂养,自由饮用灭菌水,定期检查净化操作***,保持环境安静。大鼠腹腔注射10%水合氯醛(3.0ml/kg)体质量麻醉后,行气管插管,注射BLM溶液(30mg/ml)100μl,假手术组注射等体积生理盐水,并继续向气管内快速推注0.3~0.5ml空气,立即将大鼠直立旋转,以使药液在双肺内分布均匀。
1.5分组与给药:大鼠40只随机分为对照组、模型组、金水缓纤组(本发明)和醋酸***组,每组10只。自第1天(d1)起,各组分别给予生理盐水(2ml/只)、生理盐水(2ml/只)、醋酸***(5mg/kg/d)和金水缓纤方(10.8g/kg/d)灌胃,至d56停药。灌胃时间为8~9时和17~18时,每周称量体重以调整用药量。给药共12周,第20周取材。
1.7取材与处理
1.7.1一般情况:观察大鼠的精神状况、活动、皮毛、分泌物、进食进水量变化、大小便,以及咳嗽、气喘、体重等症状体征的变化。
1.7.2肺功能:采用PFT测量***(FinePointeTM series PFT system,BUXCO,USA)检测FVC。
1.7.3外周血WBC计数和中性粒细胞比率:大鼠尾静脉取血,检测血常规中WBC、NEU、LYM、MON、EOS、BAS计数。
1.7.4肺系数:取材时,将肺完全剥离,称取肺组织湿重。肺系数=肺组织湿重/体重。
1.7.5羟脯氨酸含量检测:按照试剂盒说明书操作。将肺组织称重,加入碱水解液,95℃水浴20分钟,冷却后,依次加入指示剂、调PH甲液、调PH乙液,待PH调至6.0~6.8时,加入双蒸水定容至10ml,取3ml水解液加入到含有20~30mg活性炭的试管中,混匀,3500RPM,离心10min,取上清1ml,加入一号试剂,混匀,静置10min,加入二号试剂,混匀,静置5min,加入三号试剂,混匀,60℃水浴加热15min,冷却后,3500RPM,离心10min,取上清液用酶标仪或紫外分光光度计测OD值。
1.7.4肺组织病理:左肺用10%甲醛固定72h,以肺门为中心,30°、90°、120°各切取3mm厚组织,石蜡包埋,4μm切片,行HE染色。采用PM-10AD光学显微镜,观察气管、支气管、肺泡病理改变,照相,并对。
1.7.5支气管肺泡灌洗液制备及指标检测:麻醉下对大鼠进行肺泡灌洗,获取BALF,回收率达80%以上。①取0.5ml进行WBC计数;②将BALF离心10min,取少许细胞沉渣进行涂片、HE染色,对200个细胞进行细胞分类,计算中性粒细胞比率(NEU,%)。
1.8统计学方法:采用SPSS 13.0进行统计分析。组间比较采用单因素方差分析的最小显著差法,结果以均数±标准差(s)表示。显著性水准取α=0.05。
2.结果
2.1一般情况:模型组大鼠出现皮毛无光泽,形体消瘦,精神倦怠,活动减少,进食量、饮水量减退,大便溏薄,垫料潮湿等情况。金水缓纤组和醋酸***组大鼠上述情况均有不同程度的改善,其中以金水缓纤组尤为明显。
2.2肺功能:第7、14、28、42和70天,模型组FVC均较对照组明显降低(P<0.01)。第7、14、42、70天金水缓纤组FVC较模型组明显升高(P<0.05或P<0.01),醋酸***组第14、28、42天升高(P<0.01)。第28天醋酸***组较金水缓纤组明显升高(P<0.05)。其余各时间点,金水缓纤组和醋酸***组间无显著性统计学差异(P>0.05)。见表1。
表1各组大鼠FVC变化(ml)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
2.3外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数:与对照组比较,模型组第7、14和28天的外周血中白细胞和中性粒细胞显著升高(P<0.05或P<0.01),第7和14天淋巴细胞和单核细胞计数均明显升高(P<0.01),第42天淋巴细胞升高(P<0.01),第70天白细胞和淋巴细胞升高(P<0.01)。与模型组比较,金水缓纤组第7天白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞均明显降低(P<0.05或P<0.01);第14天淋巴细胞降低(P<0.05或P<0.01),单核细胞显著升高(P<0.01);第28天白细胞和单核细胞升高(P<0.01),中性粒细胞降低(P<0.05);第42天淋巴细胞降低(P<0.01)。与模型组比较,醋酸***组第28、42天白细胞、中性粒细胞显著下降(P<0.05或P<0.01),第7、14、42天淋巴细胞降低(P<0.01),第14天单核细胞升高(P<0.01)。与醋酸***组比较,金水缓纤组第7、28、42天白细胞显著升高(P<0.05或P<0.01),第28天中性粒细胞升高(P<0.01),第42天淋巴细胞升高(P<0.01),第14天单核细胞降低(P<0.01),第28天单核细胞升高(P<0.01)。见表2~5。
表2各组大鼠外周血白细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
表3各组大鼠外周血中性粒细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
表4各组大鼠外周血淋巴粒细胞变化(109/L,)
注:与空白对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
表5各组大鼠外周血单核粒细胞变化(109/L,)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
2.3肺系数:第7、14、28、42和70天,模型组肺系数均较对照组明显升高(P<0.01)。第14天金水缓纤组和醋酸***组均较模型组明显降低(P<0.01),第28天醋酸***组明显降低(P<0.05)。金水缓纤组和醋酸***组间无显著性统计学差异(P>0.05)。见表6。
表6各组大鼠肺系数变化(mg/g)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
2.4肺HYP含量:第7、14d时,模型组HYP较对照组有增高趋势(P>0.05),第28、42、70天模型组HYP明显升高(P<0.01)。第28、42天时,金水缓纤组HYP较模型组明显降低(P<0.05),第28天醋酸***组亦明显降低(P<0.01)。金水缓纤组和醋酸***组间无显著性统计学差异(P>0.05)。见表7。
表7各组大鼠HYP含量变化(μg/mg)
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01
2.4肺脏病理:对照组肺脏组织大致正常(见图1)。第7d起,模型组大鼠可见肺泡壁水肿、增厚并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润,肺泡腔内含有多量单核细胞和脱落的肺泡上皮细胞,及主要为Ⅱ型肺泡上皮细胞积聚和透明膜形成(见图2~6)。第28d起,可见肺泡腔内和肺泡间隔不同程度的纤维化(见图4~6)。随着时间的增加,养阴抗纤组、醋酸***组肺组织上述病理改变均不同程度减轻(见图7~16)。
第7、14、28、42和70d,模型组肺组织病理评分较对照组均明显增高(P<0.01)。第14、28、42天时,金水缓纤组和醋酸***组肺组织病理评分较模型组显著降低(P<0.05或P<0.01)。金水缓纤组和醋酸***组间无显著性统计学差异(P>0.05)。见表8。
表8各组大鼠肺组织病理评分
注:与对照组比较,*P﹤0.05,**P﹤0.01,与模型组比较,#P﹤0.05,##P﹤0.01,与醋酸***组比较,△P﹤0.05,△△P﹤0.01
3结论
正虚络痹积损为肺纤维化主要病机,以肺之虚损为本,肺络痹阻、痰瘀互结为标。肺纤维化中后期,肺气虚日久及肾,常以肺肾气虚为主,常兼痰浊、瘀血,以肺肾气虚为本为主,治法当宜补益肺肾、止咳平喘、佐以化痰活血。李建生教授据此制定了金水缓纤方,前期临床试验也确证了该方能够显著减轻肺纤维化患者临床症状,延缓肺功能下降,提高患者的运动能力和生活质量等,减少急性发作次数和程度。
本研究发现,肺纤维化中后期大鼠多有喘促,精神倦怠,皮毛无光泽,形体消瘦,活动减少,饮食减少,大便溏薄,小便增多等类似肺肾气虚的证候。金水缓纤方可以在一定程度上改善上述症状、体征,改善肺纤维化大鼠的营养状况,增加体重。这与大部分肺纤维化患者均存在不同程度的营养不良,伴有恶病质者的情况是一致的。
肺纤维化以肺通气和弥散功能下降的肺功能变化为主。但限于实验条件,大鼠弥散功能检测困难,本研究观察了肺通气功能。研究发现,肺纤维化大鼠肺通气功能较正常对照大鼠显著降低,金水缓纤方治疗后肺通气功能显著改善,疗效与醋酸***无明显差异。
本组资料表明,博来霉素诱导的肺纤维化大鼠外周血白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞数量均较正常健康对照大鼠明显升高,金水缓纤方和醋酸***均可在一定程度上降低上述细胞水平,反应了两药均可不同程度地降低炎症反应,且金水缓纤方具有较好的早期抗炎效应。这可能与其补益肺肾,增强机体免疫力有关。
肺系数可直接敏感地反应肺组织水肿程度,急性炎症期时肺系数会明显升高。本研究表明,肺纤维化大鼠肺系数明显升高。金水缓纤方和醋酸***均可不同程度地降低肺系数,改善肺组织水肿,且随着治疗时间的延长疗效显著,两者无明显差异。
本组资料表明,肺纤维化大鼠肺组织HYP含量第14d起有升高趋势,并在第28、42、70d不断升高。醋酸***仅在第28d显示显著性降低HYP的作用。金水缓纤方于第28~70d起均可显著降低肺组织HYP含量,作用较强而持续,疗效优于醋酸***。
本组资料显示,肺纤维化大鼠表现出明显的肺泡壁水肿、增厚并有淋巴细胞和巨噬细胞浸润,肺泡腔内含有多量单核细胞和脱落的肺泡上皮细胞,以及肺泡腔内和肺泡间隔不同程度的纤维化。金水缓纤方和醋酸***均可明显改善上述病理变化,其中金水缓纤方减轻肺组织炎症细胞渗出、改善肺组织纤维化方面优于醋酸***,可明显减轻肺部炎症损伤和肺纤维化的发生。
综上所述,金水缓纤方对肺纤维化中后期具有良好的疗效,表现为改善肺功能,减轻肺组织损伤,降低肺组织HYP含量,疗效优于醋酸***,有效用于制备治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的药物,是治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证药物上的创新,具有较高的实际应用价值。
五、附图说明
图1为本发明对照组大鼠肺组织病理照片(100×)。
图2为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图3为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图4为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图5为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图6为本发明模型组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
图7为本发明金水缓纤组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图8为本发明金水缓纤组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图9为本发明金水缓纤组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图10为本发明金水缓纤组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图11为本发明金水缓纤组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
图12为本发明醋酸***组大鼠肺组织病理照片(第7天)(40×)。
图13为本发明醋酸***组大鼠肺组织病理照片(第14天)(40×)。
图14为本发明醋酸***组大鼠肺组织病理照片(第28天)(40×)。
图15为本发明醋酸***组大鼠肺组织病理照片(第42天)(40×)。
图16为本发明醋酸***组大鼠肺组织病理照片(第70天)(40×)。
Claims (6)
1.一种治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参6-12g、麦冬6-15g、熟地黄10-20g、瓜蒌10-20g、浙贝母6-12g、牡丹皮9-15g、淫羊藿6-15g、白果5-12g、白头翁6-15g、薏苡仁10-20g和陈皮6-15g制成;其中,将人参粉碎成过150目筛的极细粉,得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的8-12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至50℃下相对密度为1.15~1.20的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的8-15倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至50℃下相对密度为1.15~1.20的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量20%-40%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10-15%,混匀,制粒,干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参6g、麦冬6g、熟地黄10g、瓜蒌10g、浙贝母6g、牡丹皮9g、淫羊藿6g、白果5g、白头翁6g、薏苡仁10g和陈皮6g制成;其中,将人参粉碎成过150目筛的极细粉,得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的8倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至50℃下相对密度为1.15的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的8倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至50℃下相对密度为1.15的浸膏,得第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量20%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量10%,混匀,制粒,干燥,即得。
3.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参9g、麦冬12g、熟地黄12g、瓜蒌15g、浙贝母9g、牡丹皮12g、淫羊藿9g、白果9g、白头翁9g、薏苡仁15g和陈皮12g制成;其中,将人参粉碎成过150目筛的极细粉,得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的12倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至50℃下相对密度为1.20的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的15倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至50℃下相对密度为1.20的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量40%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量15%,混匀,制粒,干燥,即得。
4.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参9g、麦冬10g、熟地黄15g、瓜蒌15g、浙贝母9g、牡丹皮12g、淫羊藿10g、白果8g、白头翁10g、薏苡仁15g和陈皮10g制成;其中,将人参粉碎成过150目筛的极细粉,得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的10倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至50℃下相对密度为1.17的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的12倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至50℃下相对密度为1.17的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量30%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量12%,混匀,制粒,干燥,即得。
5.根据权利要求1所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒,其特征在于,由人参7g、麦冬15g、熟地黄13g、瓜蒌10g、浙贝母9g、牡丹皮13g、淫羊藿14g、白果8g、白头翁10g、薏苡仁12g和陈皮8g制成;其中,将人参粉碎成过150目筛的极细粉,得人参极细粉A,备用;将陈皮加入6倍陈皮重量的水蒸馏5小时,收集挥发油,陈皮药渣备用,将挥发油与8倍挥发油重量的β-环糊精研磨包合,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得β-环糊精包合物B,备用;将陈皮药渣与浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果合并,加质量浓度为70%的乙醇,每次加入乙醇量为陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的9倍,回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,减压回收乙醇,浓缩至50℃下相对密度为1.19的第一浸膏,备用;乙醇回流后的陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果的药渣加入6倍陈皮、浙贝母、牡丹皮、淫羊藿、白果总重量的水,煎煮1小时,滤过,得第一滤液,备用;将麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁混合,加水煎煮提取3次,每次1小时,每次加水量为麦冬、熟地黄、瓜蒌、白头翁、薏苡仁总重量的10倍量,滤过,合并滤液,得第二滤液,合并第一滤液和第二滤液,减压浓缩至50℃下相对密度为1.16的第二浸膏;将第一浸膏与第二浸膏合并,混匀,减压干燥,粉碎成过80目筛的细粉,得浸膏细粉C,备用;将上述人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C合并,加入重量为人参极细粉A、β-环糊精包合物B与浸膏细粉C总重量34%的糊精混合均匀,加入质量浓度为80%的乙醇,加入乙醇量为药粉重量13%,混匀,制粒,干燥,即得。
6.权利要求1或2-5任一项所述的治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证的中药颗粒在制备治疗弥漫性肺间质纤维化肺肾气虚证药物中的应用。
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张念志教授论治特发性肺间质纤维化经验撷萃;陈晶晶;《中医药导报》;20131130;第19卷(第11期);22-23 * |
辨证治疗特发性肺间质纤维化;岳会杰;《河南中医》;20050430;第25卷(第4期);34-35 * |
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