CN106279163A - 一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，提供阿维巴坦中间体7A的光学异构体AVB‑7AX或AVB‑7AY，用溶剂A溶解；经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7A光学异构体杂质AVB‑7X或AVB‑7Y的白色固体。现有技术中一般是用生物酶或较难得的试剂合成，其中有些试剂如CDI会导致发生手性翻转。而本发明合成方法中用到的均为常规试剂，而且手性构型能够得以保持。本发明的合成方法反应条件稳定可控，选择性好，所得产品光学纯度高，反应后处理简单，不需要经过柱层析等复杂方法。

Description

一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法
技术领域
本发明属于阿维巴坦及其中间体光学异构体式1 ,式2 系列化合物的制备方法，具体的说是涉及一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法。
背景技术
β内酰胺类抗生素是临床最为常用的抗菌药物。近10 年世界范围内分离的肠杆菌科细菌、非发酵革兰阴性菌由于产生超广谱β内酰胺酶( ESBLs) 、AmpC 酶和碳青霉烯酶(KPC) 对青霉素类、头孢菌素类、β内酰胺酶抑制剂复方制剂乃至碳青霉烯类抗生素耐药现象严重。产KPC 酶是目前肠杆菌科细菌对碳青霉烯类耐药的最主要原因。产β内酰胺酶的细菌对如喹诺酮类、氨基糖苷类、多粘菌素、替加环素等其他类别抗菌药物亦可耐药，给治疗带来重大挑战；目前临床迫切需要新抗菌药物来应对困局。
阿维巴坦( Avibactam，NXL104，AVE1330A) 属于二氮杂双环辛酮化合物，是目前最被看好的新型 β-内酰胺酶抑制剂，针对丝氨酸为活性位点的β内酰胺酶而设计，可广泛抑制Ambler A、C 类和某些D类的β内酰胺酶，显示出在克服细菌产β 内酰胺酶耐药难题的潜能。
据专利CN201510875697.1报道阿维巴坦的合成路线为：
该路线中,经过了8个中间体,最终得到阿维巴坦(AVB-10).从结构式可见,其有2个手性中心,有4个手性异构体.现有技术合成阿维巴坦中间体7,EP2657234A1和CN103328476A报道了采用的是氨水法合成.其中EP2657234A1报道了其中一个光学异构体(2R,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的合成。
CN103649051A 中也报道了阿维巴坦中间体7的另一种合成方法，其采用的方法是先用氨的醇溶液将羧酸酯制备成酰胺，上保护基后再以CDI等方法制备,此过程中CDI会导致构型翻转。
而另外2个光学异构体 (2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物和 (2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物，极少见到报道,结构式如下:
式1 式2
为此,有必要提供一种工艺简单,反应条件温和,易操作,且产品光学纯度高的合成(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物和 (2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸衍生物的方法。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其是一种鎓盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其是一种鎓盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法.
其路线如下:
具体包括以下步骤：
第一步：提供阿维巴坦及其中间体光学异构体AVB-7AX或AVB-7AY，用溶剂A溶解；所述AVB-7AX 是(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；所述AVB-7AY是(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；
第二步：经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7的光学异构体AVB-7X或AVB-7Y的白色固体，反应式如下:
在第一步中，溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物。
在第二步中,碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；萃取溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或***；氨源试剂为氯化铵或氨水；鎓盐B为HATU、HBTU或Py-BOP。
鎓盐B与AVB-7AX或AVB-7AY摩尔比为1:2～4:1；氨源试剂与鎓盐B的摩尔比为1:1～100:1；碱与鎓盐B的摩尔比为1:2～1:20；所得阿维巴坦中间体7及其光学杂质的白色固体的ee%达到99%以上。
作为本发明的优选实施方式，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、鎓盐B 为HATU、萃取溶剂为乙酸乙酯、氨源试剂为氯化铵。
本发明的有益效果是：本发明中的手性杂质系列AVB-7X和AVB-7Y很少报道，虽然文献中有AVB-7及其中一个光学异构体的合成方法报道，但一般是用生物酶或较难得的试剂合成，其中有些试剂如CDI会导致发生手性翻转。而本发明合成方法中用到的均为常规试剂，而且手性构型能够得以保持。本发明合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法反应条件稳定可控，选择性好，所得产品光学纯度高，反应后处理简单，不需要经过柱层析等复杂纯化方法。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案以及优点更加清晰明白，以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例，仅用于解释本发明，并不用于限制本发明。
阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7X的化学名称为(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AX的化学名称为(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸；阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7Y的化学名称为(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AY的化学名称为(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸。
合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法包括以下步骤：
第一步：提供阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AX，用溶剂A溶解AVB-7AX。
第二步：加入鎓盐B,鎓盐B与AVB-7AX的摩尔比为1:2～4:1，加入氨源试剂，氨源试剂与鎓盐B的摩尔比为1:1～100:1，加入碱，碱与鎓盐B的比例为1:2～1:20，在0～100℃搅拌反应约0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤后得到阿维巴坦中间体光学异构体杂质AVB-7X的白色固体。制备该系列光学异构体反应式如下：
溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物；优选的，溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺。
在第一步中，鎓盐B为HATU、HBTU或By-BOP；优选的，鎓盐B 为HATU。
在第二步中，所述氨源试剂为氯化铵或氨水；优选的，氨源为氯化铵。碱为有机碱或无机碱，有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；优选的，碱为N,N-二异丙基乙胺。所得阿维巴坦中间体AVB-7的光学异构体AVB-7X的白色固体的ee%达到99%以上。萃取溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或***；优选的，溶剂为乙酸乙酯。
同样的，由阿维巴坦中间体光学异构体AVB-7AY可以制备 AVB-7Y等系列衍生物,反应式如下：
现结合具体实施例来说明本发明合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法。
实施例1：溶剂A 选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），鎓盐B 为HATU,用量与AVB-7AX的摩尔比为1.5:1，氨源为氯化铵，用量与鎓盐B的摩尔比为5:1,所述碱为N,N-二异丙基乙胺，用量与鎓盐B的摩尔比为2：1，温度为45度，如下所述制备(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（AVB-7X）。
将AVB-7AX（490mg,1.77mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中,加入HATU（1.01g，2.66mmol）。搅拌该混合物视为反应完成，加入氯化铵（715.5mg，13.3mmol）和N,N-二异丙基乙胺（687.6mg，5.32mmol），加热至45度搅拌反应直至反应完成。降至室温，倾入水（10mL）中,以稀盐酸调pH至6，以乙酸乙酯萃取（20mL*3）,合并有机层，先后以稀盐酸和5%碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩掉大部分乙酸乙酯至出现较多固体，静置10min后过滤，得白色固体（308mg ，63.0% ）。
实施例2：制备AVB-9X.
将(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(100mg，0.36mmol)与三氧化硫三甲胺络合物（61mg，0.43mmol），三乙胺（18.2mg，0.18mmol），钯碳（8mg，10%， 50%水），异丙醇（1mL）和水（1mL）混合，氢气氛围下直至反应完成。过滤，滤饼以0.5mL 水洗涤，滤液以n-BuOAc(2mL)洗涤，加入四丁基硫酸氢铵（0.54mmol）的水（0.5mL）溶液，以DCM萃取（5mL*2），浓缩至干，以4-甲基-2-戊酮打浆，过滤，洗涤，干燥，得白色结晶固体（169mg，92%）。
实施例3：AVB-10X.
将事先配好的乙基己酸钠（328mg，1.97mmol）的乙醇（3.5mL）溶液,加入AVB-9X（500mg,0.99mmol）在乙醇（3mL,含2%体积的水）中，室温搅拌至反应完成，过滤，洗涤，干燥得白色固体（266mg，94%）。
实施例4：AVB-7Y
溶剂A 选为N,N-二甲基甲酰胺（DMF），鎓盐B 为HATU,用量与AVB-7AY的摩尔比为1.5:1，氨源为氯化铵，用量与鎓盐B的摩尔比为5:1,所述碱为N,N-二异丙基乙胺，用量与鎓盐B的摩尔比为2：1，温度为45度，如下所述制备(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺（AVB-7Y）。
将AVB-7AY（490mg,1.77mmol）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（10mL）中,加入HATU（1.01g，2.66mmol）。搅拌该混合物视为反应完成，加入氯化铵（715.5mg，13.3mmol）和N,N-二异丙基乙胺（687.6mg，5.32mmol），加热至45度搅拌直至反应完成。降至室温，倾入水（10mL）中,以稀盐酸调pH至6，以乙酸乙酯萃取（20mL*3）,合并有机层，先后以稀盐酸和5%碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩掉大部分乙酸乙酯至出现较多固体，静置10min后过滤，得白色固体（291.5mg ，60.4% ）。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (9)

1.一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：所述合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法是一种盐缩合高选择性合成该系列光学杂质的方法，具体包括以下步骤：
第一步：提供阿维巴坦中间体7A的光学异构体AVB-7AX或AVB-7AY，用溶剂A溶解；所述AVB-7AX 是(2R,5R)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；所述AVB-7AY是(2S,5S)-6-（苄基氧基）-7-氧代-1，6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酸的简称；
第二步：经第一步溶解后在溶液中依次加入鎓盐B、氨源试剂和碱，并在0～100℃的温度下搅拌反应0.5～16h，经萃取、浓缩和过滤步骤得到阿维巴坦中间体7光学异构体杂质AVB-7X或AVB-7Y的白色固体，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第一步中，所述溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中,所述碱为有机碱或无机碱，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
4.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，萃取溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或***。
5.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，所述氨源试剂为氯化铵或氨水。
6.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，所述鎓盐B为HATU、HBTU或Py-BOP。
7.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，所述鎓盐B与AVB-7X或AVB-7Y摩尔比为1:2～4:1。
8.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，所述氨源试剂与鎓盐B的摩尔比为1:1～100:1。
9.根据权利要求1所述的一种合成阿维巴坦及其中间体光学异构体的方法，其特征在于：在第二步中，所述碱与鎓盐B的摩尔比为1:2～1:20。
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