CN106267320B - 一种血管吻合剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及注射剂无菌生产领域，特别涉及一种血管吻合剂的制备方法。该制备方法包括：将高分子材料溶解于水，过滤除菌，得到稀溶液；将稀溶液采用切向流超滤的方法进行除水，获得血管吻合剂。本发明制备工艺成熟度高，在不增加特殊设备的条件下，使用膜包切向流超滤浓缩，通过严格控制超滤温度、进液端压力、回流端压力和出水量将稀配的血管吻合剂中的水分挤出，实现8‑10倍的浓缩，从而大生产制备出无菌的血管吻合剂。
Description
技术领域
本发明涉及注射剂无菌生产领域，特别涉及一种血管吻合剂的制备方法。
背景技术
随着社会的飞速发展，因各种外伤造成四肢血管损伤在临床上十分常见，为挽救患肢，多行血管吻合术。血管吻合剂作为临床上医生开展血管吻合使用的脉管内注射液，其在血管吻合术中被广泛应用。血管吻合剂由高分子材料经过过滤除菌等工艺制备而成。目前，注射剂为保障无菌和内毒素合格，会采用吸附法除热源和过滤除菌相结合的工艺，对于粘度大、固含量高(16-30％(w/w)的血管吻合剂，由于材料自身分子量大，溶胀后甚至会形成胶团，以及滤膜孔径的限制，导致无法采用现有的过滤脱碳和除菌工艺，这是目前急需解决的一个工艺瓶颈问题。
超滤(Ultrafiltration，UF)技术是对溶液中的极小颗粒及可溶性分子进行分离的方法。这种分离主要基于分子的大小，但滤膜介质的通透性会受样品的化学、分子量、电荷特性及粘度的影响。有文献报道，生物制药采用切向流超滤技术分离蛋白或杂质，截流分子量范围在1-1000kD；也有文献报道，使用超滤技术浓缩稀溶液，通过控制截留分子量，实现溶剂和溶质的分离，达到去除溶剂浓缩的目的。但是，对于血管吻合剂采用超滤浓缩是否可行，目前没有研究报道。
普通的生物药或小分子药物溶液状态下(粘度小，固含量少)，无论粘度的高低，溶液中的溶剂(例如：水)在比例组成上是占大比例，药物溶解或高度分散在其中，水是连续相，采用超滤除去连续相，从可行性和工艺方面都是能够实现的。但对于血管吻合剂，其每支中含16％-30％的高分子材料，固含量高；溶解或分散的高分子材料分子量为8000-50000KD，粘度大。这会使溶液在从低浓度向高浓度浓缩过程出现连续相的转变，导致超滤无法去除大量溶剂。例如某血管吻合剂：当其低浓度时，水作为连续相，材料分散或溶胀在其中，表观上溶液粘度很低(10-20cP)；随着超滤除水，浓度逐渐增加，其中的高分子材料转变为连续相，水分散在其网状空间结构中，表观上粘度显著增加(10-20k cP)，这时超滤就无法进一步挤压出分散在材料中的水，导致产品超滤浓缩失败。可见，由于血管吻合剂粘度大，固含量高，又存在相转变温度，生产上暂无适宜的浓缩方法，导致无上市产品。因此，生产上急需一种能解决该问题的可行工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种血管吻合剂的制备方法。该制备方法可实现8-10倍的浓缩，从而生产制备出无菌的血管吻合剂。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种血管吻合剂的制备方法，包括：
将高分子材料溶解于水，过滤除菌，得到稀溶液；
将稀溶液采用切向流超滤的方法进行除水，获得血管吻合剂。
本发明经过研究调查，在现有研究基础上，从降低成本和不增加特殊设备的角度出发，使用“稀配-过滤-超滤浓缩-成品”的工艺路线，经过大量实验和生产中试，探索发明出适宜血管吻合剂的生产工艺，解决了现有生产问题。
作为优选，高分子材料包括第一高分子材料或第二高分子材料，第一高分子材料为泊洛萨姆、壳聚糖、卡波姆、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠或羟乙基淀粉，第二高分子材料为乙基纤维素。
在本发明中，第一高分子材料包括低温溶解的高分子材料和常温溶解的高分子材料，低温溶解的高分子材料的溶解温度为0～10℃，常温溶解的高分子材料的溶解温度为0～30℃。
在本发明中，第二高分子材料为加热溶解的高分子材料，第二高分子材料的溶解温度为50～80℃。
作为优选，泊洛萨姆为泊洛萨姆188或泊洛萨姆407。
作为优选，高分子材料为泊洛萨姆188、泊洛萨姆407或卡波姆。
作为优选，超滤采用的设备为超滤柱或膜包。
优选地，超滤采用的设备为膜包。
作为优选，高分子材料为第一高分子材料，切向流超滤采用截留分子量为3000～20000KD的膜包，温度为0～30℃，进液压力为2～4bar，回流压力为1～3bar，出水量为5～25mL/min。
在本发明提供的实施例中，高分子材料为第一高分子材料时，进液压力为2～3.5bar，回流压力为2.4～3bar。
作为优选，高分子材料为第二高分子材料，切向流超滤采用截留分子量为3000～20000KD的膜包，温度高于第二高分子材料的溶解温度，进液压力为2～5bar，回流压力为2～3bar，出水量为4～25mL/min。
在本发明提供的实施例中，高分子材料为第二高分子材料时，进液压力为2.3～4.7bar，回流压力为2.2～2.7bar。
采用不同的高分子材料，采用的超滤方法略有不同，原因在于：在超滤过程中，溶液会升温，会改变溶液的粘稠度，具体如下：对于低温溶解的材料，温度升高，会导致粘度增加，这就必须控制进液端压力，减少进液量，同时提高出水量，减少溶液在膜包和夹具中的滞留量和滞留时间；而对于加热溶解的材料，温度升高，其粘度降低，更有利于超滤，为了提高浓缩效率，可以增加进液量，较少出水量。
在本发明提供的实施例中，溶解的方法为室温搅拌溶解、室温静置溶解、加热搅拌溶解、加热静置溶解、低温搅拌溶解、低温静置溶解或乳化分散。
在本发明提供的实施例中，乙基纤维素采用加热搅拌溶解的方法。
在本发明提供的实施例中，泊洛萨姆、壳聚糖、卡波姆采用低温搅拌溶解的方法。
在本发明提供的实施例中，过滤除菌采用的滤器为钛棒、过滤棒、平板过滤器或微孔滤膜。
在本发明提供的实施例中，滤器的滤孔尺寸为0.8微米、0.45微米或0.22微米。
在本发明提供的实施例中，稀溶液中高分子材料的质量百分比为0.4％～0.75％，血管吻合剂中高分子材料的质量百分比为1.6％～7.5％。
作为优选，除水后还包括湿热灭菌的步骤。
作为优选，湿热灭菌的方法为：121℃灭菌30min。
本发明提供了一种血管吻合剂的制备方法，包括：将高分子材料溶解于水，过滤除菌，得到稀溶液；将稀溶液采用切向流超滤的方法进行除水，获得血管吻合剂。本发明的有益效果为：
该新制备工艺成熟度高，在不增加特殊设备的条件下，使用膜包切向流超滤浓缩，通过严格控制超滤温度、进液端压力、回流端压力和出水量将稀配的血管吻合剂中的水分挤出，实现8-10倍的浓缩，从而大生产制备出无菌的血管吻合剂。试验结果显示经过120分钟累计出水量可达2554～3048mL，经过短时间超滤可成功将0.4％～0.75％高分子材料水溶液超滤浓缩至1.6％～7.5％的浓溶液。
具体实施方式
本发明公开了一种血管吻合剂的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的血管吻合剂的制备方法中所用试剂或仪器均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
配液：取注射用水9.96L，搅拌下加入乙基纤维素(Natrosol，Ashland_Aqualon)40g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数2500rpm，乳化分散1h，得0.4％(w/w)乙基纤维素水溶液。
过滤除菌：将0.4％乙基纤维素水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的0.4％乙基纤维素水溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超滤过程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解温度)，将出水量控制在4-25mL/min，调节进液端压力为2-5bar，回流端压力为2-3bar，出水量随时间变化如下表：
表1切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 7 | 2.3 | 2.4 |
| 20 | 20.7 | 3 | 2.3 |
| 30 | 25.0 | 4.5 | 2.2 |
| 45 | 23.8 | 4.5 | 2.5 |
| 60 | 24.9 | 4.6 | 2.6 |
| 90 | 4.8 | 4.7 | 2.6 |
| 95 | 4.2 | 4.7 | 2.7 |
| 120 | 24.9 | 4.7 | 2.7 |
结果表明：经过120分钟超滤累计出水量为2940mL，达到预期的120分钟浓缩除去3000mL水。经过6小时超滤将0.4％乙基纤维素水溶液浓缩为4％的高粘度溶液，为实现血管吻合剂的无菌和浓缩生产工艺提供一种试验依据。
对比例1
配液、过滤除菌操作同实施例1。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解温度)，进液端压力为2.5bar，回流端压力在5bar，出水量随时间变化如下表：
表2切向流超滤除水过程中出水量情况
试验结果表明，超滤浓缩失败，试验开始阶段时，出水量达到2.5-4mL/min，但随着超滤时间延长，出水越来越慢。推测原因是回流端压力太大，经过长时间切向流的冲洗，在膜包表面形成凝胶层，堵塞膜包，最终95分钟以后几乎不出水，浓缩失败。
对比例2
配液、过滤除菌操作同实施例1。
超滤浓缩：将经过滤除菌的0.4％乙基纤维素水溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超滤过程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解温度)，进液端压力为2.5bar，回流端压力在0.7bar，出水量随时间变化如下表：
表3切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 0.7 | 2.5 | 0.7 |
| 20 | 0.5 | 2.5 | 0.6 |
| 30 | 0.6 | 2.5 | 0.7 |
| 45 | 0.7 | 2.4 | 0.7 |
| 60 | 0.4 | 2.4 | 0.7 |
| 90 | 0.4 | 2.5 | 0.7 |
| 95 | 0.4 | 2.5 | 0.7 |
| 120 | 0.5 | 2.4 | 0.7 |
试验结果表明，降低回流端压力不会堵塞膜包，有利于长时间超滤。但经过120分钟的超滤浓缩，累计出水量80-100mL，工艺预期出水量为3000mL，该方案浓缩太慢，无法满足大生产需要。在次基础上考虑增加进液端压力，同时控制出水量不小于4mL/min。
对比例3
配液、过滤除菌操作同实施例1。
超滤浓缩：将经过滤除菌的0.4％乙基纤维素水溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量5000KD，密理博提供，超滤过程中稀溶液保持在30-40℃(略高于溶解温度)，将出水量控制在4-5mL/min，调节进液端压力为4.3～4.8bar，回流端压力为4.0～4.2bar，出水量随时间变化如下表：
表4切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 4 | 4.3 | 4.0 |
| 20 | 4.2 | 4.3 | 4.1 |
| 30 | 4.5 | 4.5 | 4.0 |
| 45 | 5 | 4.7 | 4.0 |
| 60 | 5.1 | 4.7 | 4.0 |
| 90 | 4.8 | 4.5 | 4.2 |
| 95 | 5.2 | 4.8 | 4.2 |
| 120 | 4.9 | 4.8 | 4.0 |
试验结果表明，经过120分钟超滤累计出水量为600mL，与对比例1相比显著提高了超滤浓缩效率。但依然没有达到预期的120分钟浓缩除去3000mL水。
实施例2
配液：取注射用水9.94L，搅拌下加入壳聚糖(4000KD，金科药业)60g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，加入1mol/l盐酸溶液调节pH至3-4，搅拌1.5h，得0.6％(w/w)壳聚糖水溶液。
过滤除菌：将0.6％壳聚糖水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的0.6％壳聚糖水溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-26mL/min，调节进液端压力为3bar，回流端压力为2.5～3.0bar，出水量随时间变化如下表：
表5切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 5.9 | 3.0 | 2.5 |
| 20 | 25.9 | 3.0 | 2.5 |
| 30 | 23.3 | 3.0 | 2.9 |
| 45 | 25.0 | 3.0 | 3.0 |
| 60 | 24.5 | 3.0 | 2.6 |
| 90 | 22.6 | 3.0 | 2.6 |
| 100 | 24.5 | 3.0 | 2.5 |
| 120 | 24.8 | 3.0 | 2.5 |
结果表明，保持进液端压力在2-4bar，回流端压力在1-3bar，出水量不小于5mL/min的工艺可满足生产需求。
对比例4
配液、过滤除菌操作同实施例2。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在4-25mL/min，调节进液端压力为2.4-5.5bar，回流端压力为3bar，出水量随时间变化如下表：
表6切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 7.9 | 2.4 | 3.0 |
| 20 | 11.9 | 4.5 | 3.1 |
| 30 | 15.3 | 4.5 | 3.0 |
| 45 | 15.9 | 4.5 | 3.0 |
| 60 | 4.8 | 5.0 | 3.0 |
| 90 | 2.6 | 5.5 | 3.0 |
| 100 | 0.7 | 5.1 | 3.0 |
| 120 | 0.2 | 2.5 | 3.0 |
结果表明，随时间变化出水量越来越少，120分钟时只有0.3-0.2mL/min的出水量，推测是由于0.6％壳聚糖水溶液粘度高于乙基纤维素，当进液端压力过高时会堵塞膜包，需要重新调整工艺参数。
对比例5
配液、过滤除菌操作同实施例2。
超滤浓缩：将经过滤除菌的0.6％壳聚糖水溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量10000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在4-25mL/min，调节进液端压力为3.8bar，回流端压力为3.0bar，出水量随时间变化如下表：
表7切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 3.9 | 3.8 | 3.0 |
| 20 | 4.9 | 3.8 | 3.0 |
| 30 | 4.3 | 3.8 | 3.0 |
| 45 | 5.9 | 3.8 | 3.0 |
| 60 | 8.8 | 3.8 | 3.0 |
| 90 | 12.6 | 3.8 | 3.0 |
| 100 | 11.7 | 3.8 | 3.0 |
| 120 | 11.2 | 3.8 | 3.0 |
试验结果表明，降低进液端压力有利于超滤浓缩，120分钟内没有出现堵塞膜包的现象。但是由于出水量过低，导致浓缩效率降低，尝试在保持进液端压力2-4bar的基础上，增加出水量。
结论：
由上述实施例1、2、对比例1～5试验结果可以发现：
对于低温溶解的材料：采用截留分子量3000-20000KD的膜包，0-10摄氏度条件下，切向流方式超滤稀溶液；保持进液端压力在2-4bar，回流端压力在1-3bar，出水量5-26mL/min；
对于加热溶解的材料：采用截留分子量3000-20000KD的膜包，高于溶解温度条件下，切向流方式超滤稀溶液；保持进液端压力在2-5bar，回流端压力在1-3bar，水量4-26mL/min。
实施例3
配液：取注射用水9.94L，搅拌下加入壳聚糖(10000KD，金科药业)60g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，加入1mol/l盐酸溶液调节pH至3-4，搅拌1.5h，得0.6％(w/w)壳聚糖水溶液。
过滤除菌：将0.6％壳聚糖水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量15000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为3.0～3.2bar，回流端压力为3.0～3.1bar，出水量随时间变化如下表：
表8切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 7.9 | 3.1 | 3.1 |
| 20 | 24.3 | 3.2 | 3.0 |
| 30 | 24.7 | 3.1 | 3.0 |
| 45 | 24.7 | 3.0 | 3.0 |
| 60 | 24.8 | 3.1 | 3.0 |
| 90 | 25.0 | 3.1 | 3.0 |
| 100 | 24.5 | 3.1 | 3.0 |
| 120 | 24.8 | 3.2 | 3.0 |
结果表明，经过120分钟累计出水量：2976mL，与实施例2相比，实施例3采用更高分子量的壳聚糖配置溶液，但通过控制进液端压力在2-4bar，回流端压力在1-3bar，出水量5-26mL/min，经过6.2小时超滤成功将0.6％壳聚糖水溶液超滤浓缩至6％的浓溶液。
实施例4
配液：取注射用水9.94L，搅拌下加入壳聚糖(50000KD，金科药业)60g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，加入1mol/l盐酸溶液调节pH至3-4，搅拌1.5h，得0.6％(w/w)壳聚糖水溶液。
过滤除菌：将0.6％壳聚糖水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量30000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为3.0～3.2bar，回流端压力为3.0bar，出水量随时间变化如下表：
表9切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 6.3 | 3.0 | 3.0 |
| 20 | 9.3 | 3.2 | 3.0 |
| 30 | 14.7 | 3.2 | 3.0 |
| 45 | 17.5 | 3.2 | 3.0 |
| 60 | 21.8 | 3.2 | 3.0 |
| 90 | 25.6 | 3.2 | 3.0 |
| 100 | 25.2 | 3.2 | 3.0 |
| 120 | 24.8 | 3.2 | 3.0 |
结果表明，经过120分钟累计出水量：2554mL，经过7小时超滤实现预期目标，成功将0.6％壳聚糖水溶液超滤浓缩至4.8％的浓溶液。实施例2至4表明，针对不同粘度的壳聚糖溶液，只需要更换不同截留分子量的膜包，按照本发明的工艺参数均可实现8-10倍的超滤浓缩工艺。
实施例5
配液：取注射用水9.96L，搅拌下加入泊洛沙姆(P188，BASF)40g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，搅拌1.5h，得0.4％(w/w)P188水溶液。
过滤除菌：将0.4％P188水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为3.4～3.5bar，回流端压力为2.6～2.9bar，出水量随时间变化如下表：
表10切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 20.7 | 3.5 | 2.8 |
| 20 | 24.6 | 3.5 | 2.6 |
| 30 | 24.5 | 3.5 | 2.7 |
| 45 | 24.3 | 3.5 | 2.8 |
| 60 | 24.5 | 3.5 | 2.8 |
| 90 | 24.2 | 3.4 | 2.8 |
| 100 | 24.3 | 3.5 | 2.8 |
| 120 | 24.6 | 3.4 | 2.9 |
结果表明，经过120分钟累计出水量：3048mL，经过5小时超滤实现预期目标，成功将0.4％P188水溶液超滤浓缩至1.6％的浓溶液。
实施例6
配液：取注射用水9.925L，搅拌下加入泊洛沙姆(P188，BASF)75g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，搅拌1.5h，得0.75％(w/w)P188水溶液。
过滤除菌：将0.75％P188水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为2.4～2.6bar，回流端压力为2.4～2.5bar，出水量随时间变化如下表：
表11切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 23.5 | 2.5 | 2.5 |
| 20 | 24.9 | 2.5 | 2.4 |
| 30 | 24.8 | 2.4 | 2.5 |
| 45 | 24.7 | 2.5 | 2.5 |
| 60 | 24.8 | 2.4 | 2.5 |
| 90 | 24.6 | 2.6 | 2.4 |
| 100 | 24.6 | 2.5 | 2.5 |
| 120 | 24.7 | 2.5 | 2.5 |
结果表明，经过120分钟累计出水量：3036mL，经过5.5小时超滤实现预期目标，成功将0.75％P188水溶液超滤浓缩至4.5％的浓溶液。
实施例7
配液：取注射用水9.925L，搅拌下加入泊洛沙姆(P407，BASF)75g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数0rpm，搅拌1.5h，得0.75％(w/w)P407水溶液。
过滤除菌：将0.75％P407水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为2.4～2.6bar，回流端压力为2.4～2.5bar，出水量随时间变化如下表：
表12切向流超滤除水过程中出水量情况
结果表明，经过120分钟累计出水量：3000mL，经过5.4小时超滤实现预期目标，成功将0.75％P407水溶液超滤浓缩至3.75％的浓溶液。
实施例8
配液：取注射用水9.95L，搅拌下加入卡波姆(974P，Lubrizol)50g，主搅拌桨转数70-100rpm，乳化飞刀转数1500rpm，搅拌分散1h，得0.5％(w/w)974P水溶液。
过滤除菌：将0.5％974P水溶液依次过0.45微米、0.22微米滤膜除菌。
超滤浓缩：将经过滤除菌的稀溶液采用切向流超滤除水，膜包截留分子量3000KD，密理博提供，为降低溶液粘度，超滤过程中稀溶液保持在5-10℃，将出水量控制在5-25mL/min，调节进液端压力为2.0～2.2bar，回流端压力为2.4～2.5bar，出水量随时间变化如下表：
表13切向流超滤除水过程中出水量情况
| 时间(min) | 出水量(mL/min) | 进液端压力(bar) | 回流端压力(bar) |
| 10 | 22.3 | 2.0 | 2.5 |
| 20 | 22.4 | 2.1 | 2.4 |
| 30 | 23.0 | 2.2 | 2.5 |
| 45 | 22.6 | 2.0 | 2.5 |
| 60 | 23.2 | 2.0 | 2.5 |
| 90 | 23.0 | 2.0 | 2.4 |
| 100 | 23.2 | 2.0 | 2.5 |
| 120 | 22.5 | 2.0 | 2.5 |
结果表明，经过120分钟累计出水量：2736mL，经过6.6小时超滤实现预期目标，成功将0.5％P407水溶液超滤浓缩至5％的浓溶液。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种血管吻合剂的制备方法，其特征在于，包括：
将高分子材料溶解于水，过滤除菌，得到稀溶液；
将所述稀溶液采用切向流超滤的方法进行除水，获得血管吻合剂；
所述高分子材料包括第一高分子材料或第二高分子材料，所述第一高分子材料为泊洛萨姆、壳聚糖、卡波姆、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠或羟乙基淀粉，所述第二高分子材料为乙基纤维素；
所述超滤采用的设备为超滤柱或膜包；
所述高分子材料为第一高分子材料，所述切向流超滤采用截留分子量为3000～20000KD的膜包，温度为0～30℃，进液压力为2～4bar，回流压力为1～3bar，出水量为5～25mL/min；
所述高分子材料为第二高分子材料，所述切向流超滤采用截留分子量为3000～20000KD的膜包，温度高于第二高分子材料的溶解温度，进液压力为2～5bar，回流压力为2～3bar，出水量为4～25mL/min。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶解的方法为室温搅拌溶解、室温静置溶解、加热搅拌溶解、加热静置溶解、低温搅拌溶解、低温静置溶解或乳化分散。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌采用的滤器为钛棒、过滤棒、平板过滤器或微孔滤膜。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述滤器的滤孔尺寸为0.8微米、0.45微米或0.22微米。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述稀溶液中高分子材料的质量百分比为0.4％～0.75％，所述血管吻合剂中高分子材料的质量百分比为1.6％～7.5％。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述除水后还包括湿热灭菌的步骤。
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