CN106265676B - 一种河豚毒素复方制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种河豚毒素复方制剂，所述复方制剂包括以下组分：河豚毒素、利多卡因、葛根素和赋形剂。本发明还公开了所述河豚毒素复方制剂在制备治疗神经疼痛药物中的用途。所述神经疼痛为糖尿病周围神经疼痛或神经损伤性疼痛。本发明提供的治疗糖尿病周围神经痛和神经性损伤疼痛的新型河豚毒素复方制剂，具有毒副作用小，镇痛效果好等优点。

Description

一种河豚毒素复方制剂及其用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种河豚毒素的复方制剂及其用途。

背景技术

疼痛是一种患者自觉受到伤害的感觉，疼痛与炎症，缺血，机械或其它刺激所致的实际或潜在的损伤以及组织受损相关连。它可以是急性的或者是慢性的，而且除了病人自己，第三者是无法给于准确的描述或界定的。

糖尿病周围神经疼痛是糖尿病在神经***发生的多种病变之一，是糖尿病患者最常见、最复杂和最严重的并发症之一，是因糖尿病慢性高血糖状态及其所致各种病理生理改变而导致的神经***损伤，可累及全身周围神经***任何部分，包括感觉神经、运动神经和自主神经。临床上以肢体疼痛、感觉减退、麻木、灼热、冰凉等，也可表现为自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏、严重影响患者生活质量。糖尿病周围神经痛是以疼痛为主要表现的一类神经病变，属于神经病理性疼痛的一种。大约有80％以上的糖尿病周围神经病变的患者患有神经痛。

糖尿病周围神经痛对于目前临床常用的非甾体类抗炎镇痛药物(NSAID)效果不佳，应选择合适的专门治疗神经病理性疼痛的药物，以缓解此类疼痛带来的痛苦。目前国内对糖尿病周围神经痛尚无明确特效药物，常规止痛药物如非甾体类抗炎药、阿片类药、三环类抗抑郁药、抗惊厥药以及吩噻嗪类药等，疗效都不能令人十分满意。在美国及欧洲多个国家，加巴喷丁和普瑞巴林等药物被批准用于治疗糖尿病周围神经痛。但是加巴喷丁和普瑞巴林均存在很强的副作用。

加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用，另外，在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性侧索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性，它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障。现在广泛用于治疗神经病理性疼痛(包括带状疱疹后遗神经病，糖尿病神经病变，卒中后中枢性疼痛等)，用药早期常见于嗜睡，眩晕，行走不稳，疲劳感等副作用。

而普瑞巴林，是在加巴喷丁基础上研制出的新一代一线镇痛药物。但是普瑞巴林常见：腹痛、过敏反应、发热；少见：脓肿、蜂窝织炎、寒战、不适、颈强直、药物过量、骨盆痛、光敏反应、***企图；罕见：过敏样反应、腹水、肉芽肿、宿醉效应、故意伤害、腹膜后纤维变性、休克、***等不良反应。

有报道用钠通道阻断剂例如利多卡因、卡马西平，在低于阻断神经传导的浓度时即可消除外周神经损伤的异常电活性，并在临床上成功地消除神经源性痛和三叉神经痛(Charel等，1989；Denos等，1992；Sotsin等，1992、1994)。然而之后的报道(竺心影，1996)，卡马西平对肝功能有严重损害，妊娠初期及哺乳期妇女禁用；青光眼、严重心血管病症和老年人要谨慎使用。利多卡因对中枢神经***有兴奋作用，易出现震颤、寒战、阵发性惊厥。单独使用河豚毒素也具有一定镇痛作用，能够抑制甲醛引起的炎症性疼痛和水肿；河豚毒素与茚虫威联合应用有协同镇痛抗炎作用，小剂量河豚毒素和阿司匹林联合使用能明显提高镇痛疗效，但是河豚毒素毒性强大，限制其应用范围。本领域尚未发现有关河豚毒素与利多卡因配伍使用的相关报道。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗糖尿病周围神经痛和神经性损伤疼痛的新型制剂，具有毒副作用小，镇痛效果好等优势。

为实现上述目的，本发明提供了一种河豚毒素复方制剂，所述复方制剂包括以下组分：河豚毒素、利多卡因、葛根素和赋形剂。

优选地，所述组分按质量计分别为：河豚毒素1-600pg；利多卡因10-60mg；葛根素1-500mg；赋形剂10-500g。

优选地，所述赋形剂包括硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、羊毛脂、白油、十六醇、十八醇、三乙醇胺、甘油、吐温-80、氢氧化钾和蒸馏水。

优选地，所述赋形剂各组分按质量分数计分别为：硬脂酸5～15％、单硬脂酸甘油脂1～3％、羊毛脂1～5％、白油1～5％、十六醇1～5％、十八醇1～10％、三乙醇胺1～3％、甘油5～15％、吐温-80 1～3％、氢氧化钾1～3％和蒸馏水40～85％。该赋形剂制备的产品，质量稳定，组分分布均匀，并可有效促进组分的分散和改善活性附着性质。

本发明还提供了上述河豚毒素复方制剂在制备治疗糖尿病周围神经疼痛药物中的用途。

优选地，所述神经疼痛为糖尿病周围神经疼痛或神经损伤性疼痛

本发明具有以下有益效果：

本发明涉及利用河豚毒素类高电压门钠离子通道阻断剂与利多卡因配制成复方制剂经过皮肤给药***给药方式的镇痛方法，适应于糖尿病周围神经疼痛，包括但不限于糖尿病周围神经疼痛，可以应用于机械、化学、或缺血的刺激或者发炎而导致的疼痛，以及神经损伤性疼痛，既可以充分发挥其疗效又能够明显降低其毒性。加入葛根素，可以起到扩张周围血管，减少因为局部缺血导致的神经病变，减轻疼痛，并且辅助药物快速到达病变部位，起到引药入经，进一步减轻河豚毒素的毒性，并增强镇痛效果的作用

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

实施例1(赋形剂的配方及制备)

赋形剂由硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、羊毛脂、白油、十六醇、十八醇、三乙醇胺、甘油、吐温-80、氢氧化钾和蒸馏水制备，赋形剂各组分按质量分数计分别为：硬脂酸5～15％、单硬脂酸甘油脂1～3％、羊毛脂1～5％、白油1～5％、十六醇1～5％、十八醇1～10％、三乙醇胺1～3％、甘油5～15％、吐温-80 1～3％、氢氧化钾1～3％和蒸馏水40～85％。按表1和表2所示配方制备赋形剂。

表1赋形剂的配方

表2赋形剂的配方

赋形剂的制备方法：

1、将油相中的单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、白油、十六醇、及十八醇按配方加入到500ml烧杯中，加热到90摄氏度，融化并搅拌均匀。

2、将蒸馏水、三乙醇胺、甘油、吐温-80加入到另一个500ml的烧杯中，加热到90摄氏度并搅拌均匀。

3、保温20分钟灭菌，在搅拌下将水相加入到油相中，继续搅拌，

4、当温度降至50摄氏度时，加入防腐剂和香精，搅拌均匀。

5、静置，冷却到室温，调整PH到3-5，备用。

实施例2(产品的制备)

河豚毒素复方制剂组分为：河豚毒素、利多卡因、葛根素和赋形剂，其中每单位产品含：河豚毒素1-600pg；利多卡因10-60mg；葛根素1-500mg；赋形剂10-500g。按表3和表4所示配方制备产品。

表3产品的配方1

表4产品的配方2

产品制备方法：

将纯度为99％以上的河豚毒素和利多卡因按比例溶解在pH到3-5的溶液中，并加入到备用的赋形剂膏剂内振荡器震荡使其均匀，分装备用。

实施例3(临床实验)

临床上试用河豚毒素复方制剂(顽痛停)和其安慰剂观察治疗55例糖尿病周边神经痛患者

1、临床资料

采取随机，双盲,安慰剂的观察方法，选择55例糖尿病周边神经痛患者。顽痛停组：男13名，女34名，年龄35～77岁，平均年龄59.87岁，体重43～69kg。安慰剂组体：男4名，女4名，年龄45～71岁，平均年龄58.5岁，体重40～62kg，疼痛史3---5年。中度疼痛(疼痛分5—6)12人，重度疼痛(疼痛分7--10)43人。接受治疗前后，检测病人的血液生学分析，所有病人在用药前均教会使用疼痛视觉摹拟评分表(VAS)(0-10cm，0＝无痛，10＝极痛)以记录疼痛的强度。

2、使用方法

将病人随机分成两组，顽痛停治疗组和安慰剂组。顽痛停(为含河豚毒素(TTX)外用涂抹剂型)，选取配方3产品。用法用量：一次0.3ml局部涂 抹,用贴膜覆盖，一日1～2次，连续使用一个疗程(3～5天)。安慰剂，为顽痛停外用涂抹剂的赋形剂，不含TTX药物成分，由悦康药业集团有限公司提供，用法用量同顽痛停组。

3、观察方法与指标

采用VAS直线目测观察法，给药前，记录病人描述的给药前24小时最高疼痛强度，给药后，每24小时记录一次在此期间的疼痛最高疼痛强度。治疗效果：显效：VAS下降率>80％，有效：VAS下降率>20％--80％，无效：VAS下降率<20％或者上升。治疗效果：显效：级别下降>2个；有效：级别下降>1个；无效：级别无下降或上升。每个病人用药前后都由同一个医生检查。

4、统计分析以表示，以P<0.05表示差异有显著性。

表5两组VAS值总分情况

注：0为治疗前的时间；1；2；3为给药治疗的时间。

表6两组给药后每一天的VAS值和给药前比较

注：0天为治疗前的疼痛总分

表7两组给药后每一天的VAS值比较

表8两组治疗后疼痛改善情况比较

表9两组病人病变临床分类

表10顽痛停对两种临床种类的糖尿病神经病理性疼痛治疗结果比较

表11安慰剂对两种临床种类的糖尿病神经病理性疼痛治疗结果比较

表12血液生化指标比较

注：治疗前后配对比较P﹥0.05。

观察结果：

顽痛停组47人，给药前疼痛总分216，疼痛最高分10，疼痛最低分3，平均分7.0。给药后第一天的疼痛总分214，第二天的疼痛总分158，第三天的疼痛总分98，疼痛最高分9，疼痛最低分0，平均分2.09分。顽痛停组每天的止痛效果与用治疗前及安慰剂组比较，其VAS值变化均非常显著(p﹤0.01)，(详见表5～11)。血液生化学变化与治疗前及安慰剂组均无显著性差异(p﹥0.01)，(详见表12)。

安慰剂组8人，给药前疼痛总分53，疼痛最高分9，疼痛最低分4，平均分6.625。给药后第一天的疼痛总分50，第二天的疼痛总分48，第三天的疼痛总分51，疼痛最高分9，疼痛最低分4，平均分6.375分。安慰剂组每天的止痛效果与用治疗前比较，其VAS值均无显著变化(p﹥0.05)。

从顽痛停外用涂抹剂治疗糖尿病周边神经痛临床疗效分析结果，可以初步认为TTX涂抹剂对治疗神经源性疼痛的疾病具有积极作用，可能会为临床治疗这类疼痛增加一个新的选择。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (3)

1.一种河豚毒素复方制剂，其特征在于，所述复方制剂包括以下组分：河豚毒素、利多卡因、葛根素和赋形剂；

所述组分按质量计分别为：河豚毒素1-600pg；利多卡因10-60mg；葛根素1-500mg；赋形剂10-500g；

所述赋形剂包括硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、白油、十六醇、十八醇、三乙醇胺、甘油、吐温-80、氢氧化钾和蒸馏水；所述赋形剂各组分按质量分数计分别为：硬脂酸5～15％、单硬脂酸甘油酯1～3％、羊毛脂1～5％、

白油1～5％、十六醇1～5％、十八醇1～10％、三乙醇胺1～3％、甘油5～15％、吐温-801～3％、氢氧化钾1～3％和蒸馏水40～60％。

2.如权利要求1所述河豚毒素复方制剂在制备治疗神经疼痛药物中的用途。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述神经疼痛为糖尿病周围神经疼痛或神经损伤性疼痛。