CN106232588B - 环己烯基化合物、包含其的组合物及其用途 - Google Patents

环己烯基化合物、包含其的组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106232588B
CN106232588B CN201580020978.7A CN201580020978A CN106232588B CN 106232588 B CN106232588 B CN 106232588B CN 201580020978 A CN201580020978 A CN 201580020978A CN 106232588 B CN106232588 B CN 106232588B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pain
straight
branched
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580020978.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106232588A (zh
Inventor
鲁思·加利利
拉斐尔·梅舒朗
阿维娃·布罗伊尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Original Assignee
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem filed Critical Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Publication of CN106232588A publication Critical patent/CN106232588A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106232588B publication Critical patent/CN106232588B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的苯基取代的环己烯基化合物、包含它们的组合物及其用于制备药物的用途，所述药物用于治疗肥胖症和与其相关的任何疾病或障碍，用于减少摄食量，并用于治疗炎症和与其相关的障碍。

Description

环己烯基化合物、包含其的组合物及其用途
技术领域
本发明涉及苯基取代的环己烯基化合物、包含它们的组合物及其用于制备药物的用途。
背景技术
***二酚(CBD)，作为***(Cannabis sativa)的组成成分，是主要的不影响精神的***酚类化合物。在体外测定以及体内测定中，已显示CBD产生大量药理效应，其中一些具有高的潜在治疗价值。例如，CBD的效应与神经疾病焦虑症和精神失常的治疗相关。还已发现，CBD是神经保护性抗氧化剂。还已显示了CBD对免疫细胞的体外效应，例如抑制小鼠腹腔巨噬细胞的一氧化氮(NO)生产和抑制人类外周血单核细胞生产TNF-α、IL-1a和IFNγ。这些体外研究为关于CBD在动物中的镇痛和抗炎效果的较早报告提供了支持。
还已显示，CBD具有非常有限的抗肥胖症效果。Ignatowska-Jankowska等(Neurosci Lett.2011,490,82-4)显示，CBD在大鼠中通过CB2受体的参与减少体重增加。然而，Scopinho等(Pharmacol Biochem Behav.2011,98,268-272)报告了在喂食或禁食大鼠中CBD中不改变食物摄取。
发明内容
在第一方面中，本发明提供了一种通式(I)的化合物，包括其任何盐、对映异构体、非对映异构体或混合物：
Figure BDA0001135588690000021
其中
R1、R2和R3各自独立地选自直链或支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；其各自独立地任选被选自羟基和卤素的至少一个取代基取代；
R4是直链或支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其被通式(II)的至少一个取代基取代：
Figure BDA0001135588690000022
其中
X选自N、N+H、N+(C1-C10烷基)、O+、S+、P、P+H；
R5和R6各自独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；或者R5和R6两者与X一起可以形成C3–C8杂环；
其中R5和R6可以各自独立地任选被选自-O-、-NH-、-S-、N+(C1-C10烷基)的至少一个杂原子中断。
术语“C1-C10烷基”应该被理解为涵盖了具有1至10个碳原子的饱和、支链或直链烃基。典型的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
当在本文中使用时，术语“C1-C6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的饱和二价支链或直链烃基。典型的C1-C6亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、1,2-亚丙基、1,3-亚丙基、亚丁基、亚异丁基、亚戊基、亚己基等。
术语“C2-C10烯基”应该被理解为涵盖了具有2至10个碳原子和至少一个双键的支链或直链烃基。这些基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基等。
当在本文中使用时，术语“C2-C6亚烯基”表示具有2至6个碳原子和至少一个双键的二价支链或直链烃基。典型的C2-C6亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚正丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基、亚己烯基等。
术语“C2-C10炔基”应该被理解为涵盖了具有2至10个碳原子和至少一个叁键的支链或直链烃基。这些基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基等。
当在本文中使用时，术语“C2-C6亚炔基”代表具有2至6个碳原子和至少一个叁键的二价支链或直链烃基。典型的C2-C6亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚正丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
术语“任选被至少一个取代基取代”应该被理解为涵盖选自羟基(-OH)、卤素(选自-F、-Cl、-Br、-I)的取代基。
在某些实施方式中，X选自N和N+H。在其他实施方式中，X是N+H。
在某些实施方式中，R5和R6各自独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。在某些其他实施方式中，R5和R6各自独立地选自C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其各自进一步任选地被选自-O-、-NH-、-S-的至少一个杂原子基团中断。当指称烷基、烯基或炔基“被至少一个杂原子中断”时，应该理解涵盖了在所述烃链的任两个碳原子之间被所述杂原子或基团取代的所述烃链。
在某些其他实施方式中，R5和R6两者与X一起形成C3–C8杂环。所述由R5和R6两者与X一起形成的杂环包含至少一个杂原子(即形成所述杂环的取代基X)。在某些其他实施方式中，所述由R5和R6两者与X一起形成的杂环包含至少两个杂原子(即形成所述杂环的取代基X和源自于取代基R5和/或R6的至少一个其他杂原子，正如上文中所定义的)。
本发明还包括式(I)的化合物的任何盐，包括任何可药用盐，其中本发明的化合物具有净电荷(为正或负)，并向其添加至少一个平衡离子(具有相反的负或正电荷)以形成所述盐。当在本文中使用时，术语“可药用盐”意味着本发明的化合物的对于在哺乳动物中的制药使用来说安全有效并具有所需生物活性的盐。可药用盐包括存在于本发明的化合物中的酸性或碱性基团的盐。可药用酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明的某些化合物可以与各种不同的氨基酸形成可药用盐。适合的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于可药用盐的综述，参见BERGE等，66J.PHARM.SCI.1-19(1977)，通过参考并入本文。
式(I)的化合物包含至少两个立体中心，即环己烯基环的3位和4位处。在式(I)的化合物包含至少两个立体中心的实施方式中，本发明还包括式(I)的化合物的任何对映异构体或其任何混合物(包括式(I)的化合物的两种对映异构体的消旋混合物和任何非消旋混合物)。在式(I)的化合物包含至少两个立体中心的实施方式中，本发明还包括式(I)的化合物的任何非对映异构体或其任何混合物(包括式(I)的化合物的任何非对映异构混合物)。
在又一些其他实施方式中，R4是被通式(III)的取代基取代的直链或支链C1-C5烷基：
Figure BDA0001135588690000051
其中
m和n各自独立地是选自0–5的整数；其中m或n中的至少一个不是0(即整数m和n中的至少一个应该不是0)；
X选自N、N+H、N+(C1-C10烷基)、O+、S+、P或P+H；
Y选自-O-、-NH-、-N(C1-C10烷基)-、-S-、直链或支链C1–C6亚烷基、直链或支链C2–C6亚烯基、直链或支链C2–C6亚炔基。
在某些实施方式中，m等于n。在其他实施方式中，m和n两者都是2，因此式(III)是六元环。
在通式(III)的某些实施方式中，X选自N和N+H。在通式(III)的某些其他实施方式中，Y是-O-。
在本发明的化合物的某些实施方式中，R1和R2各自独立地是直链或支链C1–C5烷基。
在本发明的化合物的其他实施方式中，R3是直链或支链C4–C10烷基。
式(I)的化合物包含环己烯环，其在典型条件下将采取椅式构象(或处于两种可能的椅式构象的稳态平衡中)。
在本发明的化合物的其他实施方式中，通式(I)的化合物的3位和4位上的取代基具有顺式构型，即在3位和4位上的两个取代基从所述环的中间平面均指向“上”或“下”。在其他实施方式中，通式(I)的化合物的3位和4位上的取代基的构象是平伏:直立或直立:平伏(直立＝取代基定位成几乎垂直于所述中间平面；平伏＝取代基定位成几乎平行于所述中间平面)。
在本发明的化合物的其他实施方式中，通式(I)的化合物的3位和4位上的取代基具有反式构型，即在3位和4位上的两个取代基各自从所述环的中间平面指向两个相反方向(3位上的取代基从所述环的中间平面指向“上”并且4位上的取代基指向“下”，或者3位上的取代基从所述环的中间平面指向“下”并且4位上的取代基指向“上”)。在本发明的化合物的又一些其他实施方式中，通式(I)的化合物的3位和4位上的取代基的构象是平伏:平伏或直立:直立。
在某些实施方式中，本发明提供了通式(IV)的化合物，包括其任何盐、对映异构体、非对映异构体或混合物：
Figure BDA0001135588690000061
其中p和q各自独立地是选自0–9的整数。在某些实施方式中，p是2并且q是4。
在某些实施方式中，本发明提供了式(IV)的化合物的盐，例如通式(V)的化合物：
其中p和q各自独立地是选自0–9的整数，并且R'是H或直链或支链C1–C10烷基；并且其中所述平衡离子是任何可药用平衡离子，例如马来酸根。在某些实施方式中，R'是H。
在某些实施方式中，本发明的化合物对CB受体基本上没有亲和性。
术语“对CB受体基本上没有亲和性”是指本发明的化合物对***酚类化合物(CB)受体(即在G蛋白偶联受体家族下的细胞膜受体类型，包括CB1和CB2亚型)的亲和性小于2μM(通过化合物对CB受体的Ki参数度量，因此本发明的化合物的Ki小于约2μM)的能力。相比较而言，作为***的影响精神的组分的THC已知对CB1受体具有亲和性，其具有66nM的结合Ki。
在某些实施方式中，本发明的化合物对CB1受体或CB2受体基本上没有亲和性。在其他实施方式中，本发明的化合物对CB1受体和CB2受体基本上没有亲和性。不受理论限制，坚持把对CB受体显著缺乏亲和性作为提供本发明的化合物或包含本发明的化合物的组合物的条件。
在另一方面中，本发明提供了本发明的化合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供了本发明的至少一种化合物用于制备药物的用途。
在某些实施方式中，所述药物被用于治疗肥胖症和与其相关的任何疾病或障碍。在其他实施方式中，所述药物被用于减少摄食量。在又一些其他实施方式中，所述药物被用于减轻体重。在其他实施方式中，所述药物被用于治疗炎症和与其相关的障碍。
当在本文中使用时，术语“治疗”意味着目的在于与疾病、障碍或病症抗争的对象管理和护理。所述术语打算包括延迟疾病、障碍或病症的进程、减轻或缓解症状和并发症和/或治愈或消除疾病、障碍或病症。待治疗的对象优选为哺乳动物，特别是人类。
术语“肥胖症和与其相关的任何疾病或障碍”应该被理解为涵盖对象中表现为身体脂肪过量到可能对所述对象的总体健康具有不利影响的程度的医学病症，其可能引起与所述病症相关的几种疾病和障碍。
通过本发明的化合物或组合物治疗的肥胖症可以由下述非限制性条件引起：摄食过度，缺少体育活动，遗传易感性，内分泌病症或障碍，某些药物的使用或精神疾患。
肥胖症和身体脂肪过量可以以本领域中已知的形式来测量，包括直接测量(包括血液测试、MRI或CT测量)或间接测量(包括例如体重指数(BMI)，如果人们的BMI在25kg/m2至30kg/m2之间，将他们定义为超重(肥胖前期)，并且当体重指数超过30kg/m2时定义为肥胖)。
应该指出，本发明的化合物或组合物可以与其他已知药物或方法联合使用，例如其他膳食增补剂(来自于天然或合成来源)、节食和体育锻炼。所述其他治疗可以在使用本发明的化合物或组合物治疗所述对象之前、期间或之后进行。
术语“摄食量减少”应该被理解为涵盖了在用本发明的化合物或组合物治疗的对象中的食物摄入量，与在使用本发明的所述化合物或组合物之前所述对象中的相应食物摄入量相比减少约20–35％(在优选实施方式中约22至约35％)。所述摄食量的减少可以在用本发明的化合物或组合物治疗所述对象期间和/或在用本发明的化合物或组合物治疗所述对象之后，在所述对象中实现。
术语“体重减轻”应该被理解为涵盖了用本发明的化合物或组合物治疗的对象的体重，与在使用本发明的所述化合物或组合物之前所述对象的体重相比减少约10–60％(在优选实施方式中约40至约60％)。所述体重减轻可以在用本发明的化合物或组合物治疗所述对象期间和/或在用本发明的化合物或组合物治疗所述对象之后，在所述对象中实现。
术语“摄食量异常”应该被理解为涵盖了考虑到对象的年龄和健康(包括诸如血压、血糖水平、激素平衡等)，所述对象摄入比由健康护理提供者(例如医生、营养学家、卫生监管部门等)通常推荐的建议营养饮食多10％至100％之间的食物。
应该理解，当使用本发明的化合物或组合物治疗对象的肥胖症、摄食量异常、减少其摄食量、减轻其体重时，所述治疗的特征在于在本发明的所述化合物或组合物的短期和长期使用后，具有明显更低的精神病副作用，例如抑郁症和焦虑症发作。
术语“炎症和与其相关的障碍”应该被理解为涵盖对象身体的任何部位中的任何炎性疾病(急性或慢性)，并且也涵盖与其相关的病症和障碍。
在另一方面中，本发明提供了包含本发明的至少一种化合物的组合物。
在某些实施方式中，本发明的组合物被用于治疗肥胖症和与其相关的任何疾病或障碍。在某些其他实施方式中，本发明的组合物被用于降低摄食量。在其他实施方式中，本发明的组合物被用于降低体重。在其他实施方式中，本发明的组合物被用于治疗炎症和与其相关的障碍。
因此，本发明还涉及包含药物组合物，其包含式(I)的至少一种化合物并与可药用辅助剂和任选的其他治疗药剂混合。所述辅助剂必须在与所述组合物的其他成分相容并且对其接受者无害的意义上是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口、直肠、鼻、表面(包括透皮、颊和舌下)、***或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药或经植入物给药的药物组合物。所述组合物可以通过药物学领域中公知的任何方法来制备。这些方法包括使本发明中使用的化合物或其组合与任何辅助药剂结合的步骤。所述辅助药剂，也被称为辅助成分，包括本领域中常规的辅助成分，例如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和润湿剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为分立的剂量单元例如丸剂、片剂、糖衣片剂或胶囊，或作为粉剂或颗粒剂或作为溶液或悬液存在。活性成分也可以作为大丸剂或糊剂存在。所述组合物可以被进一步加工成用于直肠给药的栓剂或灌肠剂。
本发明还包括上文中所描述的药物组合物，其与包装材料、包括将所述组合物用于上文中所描述的用途的说明书组合。
对于肠胃外给药来说，适合的组合物包括水性和非水性无菌注射液。所述组合物可以存在于单元药剂或多药剂容器例如密封小管和安瓿中，并且可以储存在冷冻干燥(冻干)状态下，只需在使用前添加无菌液体载体例如水。对于透皮给药来说，可以考虑例如凝胶、贴片或喷剂。适合于肺给药例如通过鼻吸入给药的组合物或配方包括细粉或雾，其可以利用计量给药的加压气溶胶、喷雾器或吹入器来产生。
所述组合物给药的精确剂量和方式必然依赖于待实现的治疗或营养效果，并且可以随着具体配方、给药途径和将要给药所述组合物的个体对象的年龄和状况而变。在本发明的某些实施方式中，包含本发明的化合物的组合物可以包括2–100mg/Kg范围内的剂量(范围包括2、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100mg/Kg的剂量)。
另一方面，本发明提供了一种在需要的对象中治疗肥胖症和与其相关的任何疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的至少一种本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种减少需要的对象的摄食量的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的至少一种本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种减轻需要的对象的体重的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的至少一种本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了一种在需要的对象中治疗炎症和与其相关的障碍的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的至少一种本发明的化合物。
当在本文中使用时，术语“有效量”意味着给药的本发明的药物、组合物或化合物的量将引发例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、***、动物或人类的生物学或医学响应。此外，术语“治疗有效量”意味着与未接受所述量的相应对象相比，引起疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善或疾病或障碍的发展速率降低的量。所述术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
根据另一方面，本发明提供了一种本发明的化合物，其用于治疗选自肥胖症、摄食量异常和体重异常的至少一种疾病、障碍或病症，包括其任何组合和与其相关的病症和症状。
另一方面，本发明提供了一种本发明的化合物，其用于治疗选自炎症和疼痛的至少一种疾病、障碍或病症，包括其任何组合和与其相关的病症和症状。
在另一方面中，本发明提供了如上文中所描述的本发明的化合物，其用于治疗疼痛，包括与其相关的任何病症和症状。
术语“疼痛”应该被理解为包括与真实的或潜在的组织损伤相关的或根据这些损伤描述的任何令人不快的感官和情绪体验。该术语包括“急性疼痛”，即在某些情况下短暂，仅仅持续到有害刺激物被移除或隐伏的损伤或病理已被治愈为止的疼痛。该术语还包括“慢性疼痛”，即持续的时间长度延伸到最初引起所述疼痛的有害刺激物的移除之外的疼痛。这些状况包括患有疾病例如类风湿性关节炎、周围神经病变、癌症和特发性疼痛的对象。传统上，急性和慢性疼痛之间的区分取决于从发作起的任意时段；两个最常用的标志物是从疼痛发作起3个月和6个月，尽管某些理论学家和研究人员将急性向慢性疼痛的转变设定在12个月。其他人将急性应用于持续少于30天的疼痛，将慢性应用于超过6个月持续时间的疼痛，并将亚急性应用于持续1至6个月的疼痛。疼痛类型的实例包括：伤害性疼痛，神经病理性疼痛，幻痛，心因性疼痛，爆发性疼痛和意外疼痛。
当指称疼痛的治疗时，应该理解涵盖了对象疼痛状况的任何定性或定量的减轻，包括疼痛感觉、包括与其相关的任何症状的改善、减轻(暂时或永久的)。
在某些实施方式中，所述疼痛是慢性疼痛。
本发明还提供了一种在需要的对象中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要的对象给药有效量的至少一种本发明的化合物。
附图说明
为了理解本发明并明了如何可以在实践中执行它，现在将参考附图并利用仅仅是非限制性的实例对实施方式进行描述，在所述附图中：
图1示出了用剂量为1-60μg/ml的HU-436处理的RAW 264.7巨噬细胞的NO抑制。
图2示出了用剂量为5-40μg/ml的HU-436处理的TG巨噬细胞的TNF-α抑制。
图3示出了在用HU-436(10mg/Kg、20mg/Kg和30mg/Kg)处理的C57BL小鼠中，血清中的TNF-α抑制。
图4示出了在从注射起18-34天中用介质、MTX(0.5mg/Kg)和HU-436(2、5、10和20mg/Kg)处理的DBA/1雄性小鼠的体重变化(gr)(与对照相比)。
图5示出了用介质、MTX(0.5mg/Kg)和HU-436(2、5、10和20mg/Kg)处理的DBA/1雄性小鼠的体重(gr)的总体变化(34天)(与对照相比)。
图6示出了在15天时间段内用HU-436(5mg/Kg)处理的Sabra小鼠的体重变化(％)(与对照相比)。
图7示出了在24天时间段内用HU-436(5mg/Kg和10mg/Kg)处理的Sabra小鼠的体重变化(％)(与对照相比)。
图8示出了在3周时间段内用HU-436(5mg/Kg和10mg/Kg)处理的SC57BL小鼠的体重变化(％)(与对照相比)。
图9示出了在3周时间段内用HU-436(5mg/Kg和10mg/Kg)处理的SC57BL小鼠的摄食量变化(gr)(与对照相比)。
图10A-10B示出了给药20mg/kg的HU436、CBD和对照的第一肿胀-炎症(图10A)和疼痛(图10B)的比较性结果。
图11A-11B示出了给药20mg/kg的HU436、CBD和对照的第二肿胀-炎症(图11A)和疼痛(图11B)的比较性结果。
图12A-12B示出了给药50mg/kg和100mg/kg的HU436、CBD和对照的第二肿胀-炎症(图12A)和疼痛(图12B)的比较性结果。
图13A-13B示出了给药30mg/kg的HU436、CBD、阿司匹林100、阿司匹林50和对照的肿胀-炎症(图13A)和疼痛(图13B)的比较性结果。
图14A-14B示出了给药HU436 30mg/kg和50mg/kg、CBD 50mg/kg、阿司匹林50mg/kg、曲马多5mg/kg和对照的肿胀-炎症(图14A)和疼痛(图14B)的比较性结果。
图15A-15B示出了给药HU436 30mg/kg、CBD 30mg/kg、阿司匹林50和100mg/kg和对照的肿胀-炎症(图15A)和疼痛(图15B)的比较性结果。
图16A-16B示出了在Sabra小鼠的血清中，与CBD相比HU-436的TNFα水平。
实施方式的详细描述
3-甲氧基-2-((6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-戊基苯基3-吗啉丙酸酯(HU-435)的制备：
Figure BDA0001135588690000151
3-甲氧基-2-((6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-戊基苯基3-吗啉丙酸酯(HU-435)从植物来源的***二酚制备，将所述***二酚转变成单甲氧基CBD。向无水CH2Cl2(20ml)中的4-吗啉丙酸(3.2毫摩尔)、单甲氧基CBD(1.6毫摩尔)和吡咯烷基吡啶(0.32毫摩尔)添加二环己基碳二亚胺(DCC，3.2毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌过夜(在10分钟内观察到二环己基脲DCU的沉淀)。过滤出DCU，将溶液浓缩并在硅胶柱上使用石油醚中的50％***作为洗脱剂进行纯化。以28％的得率得到HU-435。NMR(500MHz，在CDCl3中)：δppm：6.52(1H,s),6.41(1H,s),5.20(1H,s),4.47(1H,s).4.39,(1H,s),3.72-3.67(7H,m),2.85-2.40(9H,m),2.20-1.95,(2H,m),1.65,(3H,s),1.59,(3H,s),1.30-1.22,(6H,m),0.86,(3H,t)。
3-甲氧基-2-((6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯基)-5-戊基苯基3-吗啉丙酸酯的马来酸盐(HU-436)的制备：
Figure BDA0001135588690000152
HU-435的马来酸盐(HU-436)通过将马来酸(0.247毫摩尔)和HU-435(0.247毫摩尔)在20ml 2-丙醇中的溶液在室温搅拌2.5小时来制备。在减压下蒸发掉溶剂，并将获得的油从乙酸乙酯和***结晶，以80％的得率得到盐HU-436(熔点为110-112℃)。NMR(500MHz，在CDCl3中)：δppm：6.53,(1H,s),6.35,(1H,s),6.31,(2H,s),5.16(1H,s),4.44,(1H,s),4.36,(1H,s),3.97(4H,m),3.74,(3H,s),3.35-2.6(6H,m),2.50-2.55(2H,t),1.63,(3H,s),1.59(3H,s),1.30-1.22(6H,m),0.86,(3H,t)。
体外研究
巨噬细胞
在腹膜内注射1.5mL 3％巯基乙酸盐培养基(Difco)后4天，从C57BL/6雌性小鼠收获腹膜细胞。将所述细胞(TG巨噬细胞)用磷酸盐缓冲盐水洗涤，重悬浮在增补有5％胎牛血清(FCS)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中，并在96孔平底微孔板(Nunc,Roskide,Denmark)中铺板(1.2×105)。在37℃温育2-3h后，通过强力漂洗除去非贴壁细胞。约95％的贴壁细胞是巨噬细胞。将这些细胞用于研究体外TNF生产。
Raw 264.7巨噬细胞系
Raw 264.7细胞这种源自于BALB/c小鼠的单核细胞-巨噬细胞细胞系，从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture collection)(Rockville,MD)获得。将细胞培养在增补有5％胎牛血清(FCS)和丙酮酸钠、谷氨酰胺和抗生素的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中。为了活化，将所述细胞与LPS温育(来自于大肠杆菌，1μg/mL，24h,Sigma,Israel)。将这些细胞应用于体外ROI和一氧化氮(NO)生成。
Raw 264.7巨噬细胞的反应性氧中间体(ROI)生产
使用刮刀取出Raw 264.7细胞，清洗，并重悬浮在Hanks平衡盐溶液(不含酚红)中。为了测量化学发光，将两个照度计管各自装入：0.5mL细胞悬液(5×105个细胞)，HU-436(每个管中两种独立的剂量40μg/ml和60μg/ml)，10μL鲁米诺(Sigma)和30μL酵母聚糖(Sigma)。随后立即通过照度计(Biolumate LB 95,Berhold,Wilbad,Germany)测量每个管中的化学发光。
两个管的化学发光测量的结果证实，在与40μg/ml和60μg/ml HU-436温育后，ROI生成的抑制分别为20％和28％。
RAW 264.7巨噬细胞的一氧化氮(NO)生产
将RAW 264.7巨噬细胞用各种不同剂量(1-60μg/ml)的HU-436处理，然后添加1μg/mL脂多糖(LPS，大肠杆菌，Sigma)进行活化。然后将所述巨噬细胞在含有5％CO2的加湿气氛中培养24h。通过如下测量HU-436处理的巨噬细胞的上清液(100μL)中积累的亚硝酸盐，来确定NO生成：向每种上清液添加等体积(100μL)的Griess试剂(1％对氨基苯磺酰胺，0.1％萘二胺HCl，2％H3PO4)。在室温温育10min后，使用ELISA读板器在550nm处测量颜色产生。根据标准曲线计算亚硝酸盐的浓度。结果呈现在图1中，其中在将细胞与60μg/ml HU-436温育后发现超过50％的抑制。
TNF-α测定
使用来自于Biosource(Camarillo,CA)的抗体对，通过ELISA(R&D)测定用HU-436(剂量为5-40μL/ml)和LPS处理的TG巨噬细胞的上清液中的TNF-α。程序按照制造商的说明书来进行。正如可以在图2中看到的，在将巨噬细胞与40μg/ml HU-436温育后，观察到TNF生产的超过60％的抑制。
体内研究
将三种剂量的HU-436(10mg/Kg、20mg/Kg和30mg/Kg)与LPS一起，各自注射到3只C57BL小鼠。在注射后90min，将小鼠取血，并测定血清中的TNF水平。正如可以在图3中看到的，在用剂量为30mg/Kg的HU-436处理后，观察到TNF水平的46％的抑制。应该指出，在C57BL中的初步毒理学研究中，发现剂量为50mg/Kg和100mg/Kg的HU-436是无毒的。
体重减轻研究
研究1
对DBA/1雄性小鼠(6周龄，20克，15只小鼠/组)注射II型胶原蛋白以获得CIA。在第18天，用下列药剂注射(腹膜内)小鼠共16天：
-介质：乙醇：chremophor：盐水(1:1:18)
-氨甲喋呤(MTX)：0.5mg/Kg.
-HU-436：2mg/Kg
-HU-436：5mg/Kg
-HU-436：10mg/Kg
-HU-436：20mg/Kg
此外，监测对照组(其中没有给药药剂)用于比较。在从注射起的34天时间段内，每天测量体重(单位为克)的变化。图4(18–34天)和图5(从第1至34天的总体变化)显示了在从注射起的34天时间段内小鼠的体重变化。对于剂量为5mg/Kg的HU-436来说，观察到高达61％的体重减轻(其中对照组的体重增加被测量为100％增加)。
研究2
用两种剂量的HU-436(5mg/Kg和10mg/Kg)注射(腹膜内)正常Sabra小鼠(9-10周龄，约32克，7只小鼠/组)。在从注射起15天(图6)和24天(图7)内，每天测量小鼠体重的变化。此外，监测对照组(其中没有给药药剂)用于比较。正如可以在图6和图7中看到的，给药5mg/Kg的HU-436显著减少了小鼠体重增加的变化。
研究3
用两种剂量的HU-436(5mg/Kg和10mg/Kg)注射(腹膜内)C57BL/6小鼠(8-9周龄，16克，5只小鼠/组)。在从注射起3周(图8和9)内每周测量小鼠的体重变化。此外，监测对照组(其中没有给药药剂)用于比较。与对照组相比，两种剂量的HU-436均显示出体重增加的显著减少(约50％)(参见图8)。在1-3周后，使用两种剂量的HU-436均观察到摄食量减少(图9)。
HU436的抑郁效应的确定-强制游泳试验
为了发现HU436是否对小鼠行为具有抑郁效应，采取了强制游泳试验(FST)。
实验：
使用6-8周龄的雌性sabra小鼠。对小鼠运动中的自主活动测量进行6分钟计数。
强制游泳试验(FST)：所使用的强制游泳试验基本上类似于在文献中所描述的(Pettit–Demoulier等，(2005)Psychopharmacology 177:245-255)。
使小鼠单个落入含有10cm水的玻璃鱼缸(高度2.5cm，直径10cm)中，并对它们的活动进行6分钟的监测。在总共6分钟中，只记录最后4分钟——前2分钟被认为是适应时间。
将小鼠用5mg/kg或10mg/kg的HU436处理(ip)。在给药后10分钟、90分钟或180分钟时，对小鼠进行评分。除了用介质处理的作为对照的小鼠之外，将1只小鼠用5mg/kg CBD进行ip注射，并在10分钟后评分。对小鼠的运动/踢腿进行计数，数据呈现在表1中。
结果清楚地显示出与对照组相比，用HU436处理的对象之间具有相似的自主运动模式，正如通过运动和踢腿所测量的。此外，显示出HU436不在处理过的小鼠中引起抑郁活性。
Figure BDA0001135588690000201
HU-436对疼痛和炎症的影响
在Sabra小鼠中测定口服给药的HU-436的活性。将酵母聚糖注射到小鼠左后爪，诱导炎症、血清中的TNF(肿瘤坏死因子)以及疼痛。在24h期间，通过卡尺测定发炎爪的肿胀反应，而后爪中的疼痛通过Von Frey monofiber仪器来测定。
方法
使用6-7周龄的Sabra雌性小鼠。将40微升中的0.6mgr酵母聚糖注射到左后爪中。随后立即口服给药溶解在20μl橄榄油中的20、30、50或100mg/kg HU436。在2、6和24小时后，检查小鼠的注射过的左后爪(总共5-8只小鼠/处理)的肿胀(炎症)和疼痛(Von Frey)两者。在施用HU-436后24hrs，通过Elisa测定Sabra小鼠的血清中的TNFα水平。
结果
炎症
在向Sabra雌性小鼠ip注射20mg/kg HU-436后，观察到与对照相比炎性反应(肿胀)的降低(参见图10A、11A、12A)。当HU-436口服给药时，在30和50mg/kg的剂量下，它与对照相比减轻炎症(图13A、14A和15A)。在所有实验中，***二酚(CBD)与HU-436相比在减轻炎症方面效力明显更强。
TNF
在施用HU-436后Sabra小鼠的血清中TNFα水平的降低，反映出炎症扩展。HU-436处理的小鼠的血清中TNF滴度的抑制较小，最多为20％，与此相比在CBD处理的小鼠的血清中发现降低48-58％(图16A-16B)。
疼痛
疼痛通过使用Von-Frey monofiber仪器来测定。测量到的对数值越高，为引起疼痛所必须施加的力(g)越大＝表现出的镇痛越高＝疼痛越轻。
图10-15中示出的数据证实了在所有3种口服给药的HU-436剂量中显著的疼痛减轻：20，30，50和100mg/kg。在处理后24hr检测到较高的疼痛减轻，显示出所述药物的长期持续的效果。将HU-436(30或50mg/kg)的效果与阿司匹林(50和)的效果进行比较，证实了对于24hr来说，HU-436在减轻疼痛方面效力最强。与腹膜内给药曲马多(5mg/kg)相比，在24hr后50mg/kg HU436更加强效。在Sabra小鼠中，口服给药的HU-436在长时间段内显著降低疼痛感觉。
结论
HU-436是强效、长期持续的抗疼痛新疗法。在减轻长期持续的疼痛方面，HU-436比***二酚、阿司匹林更加有效。HU-436具有中度抗炎性能，并且没有观察到本领域中其他疗法典型具有的钟形剂量响应效果(其中较高剂量与较低剂量相比有效性更低)。

Claims (8)

1.一种通式(I)的化合物或其盐或混合物在制备用于治疗长期持续疼痛的药物中的应用：
Figure FDA0002209080000000011
其中
R1和R2各自独立地是直链或支链C1-C10烷基，其任选被各自独立地选自羟基或卤素的至少一个取代基取代；
R3是直链或支链C1-C10烷基，其任选被各自独立地选自羟基或卤素的至少一个取代基取代；
R4是直链或支链
2.根据权利要求1的应用，其中R1和R2各自独立地是直链或支链C1–C5烷基。
3.根据权利要求1的应用，其中R3是直链或支链C4–C10烷基。
4.根据权利要求1的应用，其中R4是直链或支链
5.根据权利要求1的应用，其中R1和R2各自是甲基；R3是戊基；以及R4是
6.根据权利要求1的应用，其中所述盐是所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐。
7.根据权利要求1的应用，其中所述化合物的3位和4位上的取代基具有反式构型。
8.根据权利要求7的应用，其中所述化合物的3位和4位上的取代基的构象是平伏:平伏或直立:直立。
CN201580020978.7A 2014-04-21 2015-04-21 环己烯基化合物、包含其的组合物及其用途 Active CN106232588B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461981997P 2014-04-21 2014-04-21
US61/981,997 2014-04-21
PCT/IL2015/050420 WO2015162610A1 (en) 2014-04-21 2015-04-21 Cyclohexenyl compounds, compositions comprising them and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106232588A CN106232588A (zh) 2016-12-14
CN106232588B true CN106232588B (zh) 2020-01-14

Family

ID=53276955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580020978.7A Active CN106232588B (zh) 2014-04-21 2015-04-21 环己烯基化合物、包含其的组合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (3) US20170029391A1 (zh)
EP (2) EP3786158A1 (zh)
CN (1) CN106232588B (zh)
BR (1) BR112016024488A2 (zh)
CA (1) CA2944837C (zh)
ES (1) ES2856204T3 (zh)
IL (1) IL248256B (zh)
WO (1) WO2015162610A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3091088A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Beetlebung Pharma Ltd. Cannabinoid derivatives and conjugates and uses thereof
CN112279786B (zh) * 2020-11-23 2023-05-09 汤文建 一种***二酚氨基甲酸酯类化合物、药物制剂及制备方法与应用
CN116253642A (zh) * 2021-04-06 2023-06-13 山东绿叶制药有限公司 ***二酚前药及其药物组合物和应用
AU2022317048A1 (en) * 2021-07-29 2024-02-01 Emory University Phosphate prodrugs of cannabinoids
WO2024009324A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Council Of Scientific & Industrial Research Prodrugs of cannbidiol [cbd]-type phytocannabinoids and a process for preparation thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138322A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Gw Pharma Limited New use for cannabinoid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2439393B (en) * 2006-06-23 2011-05-11 Gw Pharma Ltd Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain
WO2008107879A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Novel cannabidiol derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US8293786B2 (en) * 2007-07-30 2012-10-23 Alltranz Inc. Prodrugs of cannabidiol, compositions comprising prodrugs of cannabidiol and methods of using the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007138322A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Gw Pharma Limited New use for cannabinoid

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015162610A1 (en) 2015-10-29
US11149014B2 (en) 2021-10-19
ES2856204T3 (es) 2021-09-27
BR112016024488A2 (pt) 2017-08-15
US10239848B2 (en) 2019-03-26
US20190169148A1 (en) 2019-06-06
EP3134393B1 (en) 2020-12-09
US20180093959A1 (en) 2018-04-05
IL248256B (en) 2018-07-31
CN106232588A (zh) 2016-12-14
CA2944837A1 (en) 2015-10-29
CA2944837C (en) 2021-10-26
US20170029391A1 (en) 2017-02-02
EP3786158A1 (en) 2021-03-03
EP3134393A1 (en) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11149014B2 (en) Method for treating pain or associated condition or symptom
US10080735B2 (en) 3-methanesulfonylpropionitrile for treating inflammation and/or pain
RU2624446C9 (ru) Трициклические соединения, композиции, содержащие указанные соединения, и их применения
WO2020035040A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
AU2009251848A1 (en) Compositions and methods for immunotherapy
DK3075739T3 (en) PENTACYCLIC TRITERPENOID RELATIONSHIP WITH MODIFIED STRUCTURE AND PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
WO2020228789A1 (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其晶型和用途
CA3140231A1 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof
JP2021525269A (ja) 疼痛処置のための化合物、それを含む組成物及びそれを使用する方法
US10226442B2 (en) Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof
WO2022184685A1 (en) Nicotinamide mononucleotide derivatives and use thereof for the treatment and/or prevention of long covid-19
JP2013503908A5 (zh)
US20160113955A1 (en) Compositions And Methods For Immunotherapy
WO2010098298A1 (ja) 栄養素の消化吸収抑制作用を有する化合物とシクロヘキサンカルボキサミド誘導体を組み合わせてなる医薬組成物
CN115768430A (zh) 伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂
JP2022532186A (ja) 非晶質のｐｉ３ｋ阻害剤及びこれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant