CN106220562B - 两种喹啉环类药物的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了喹啉环类药物的新用途。具体地，本发明提供了式A所示的化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病，式中，各基团定义如说明书中所述。

Description

两种喹啉环类药物的新用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体地涉及喹啉环类药物和其在抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1方面的应用。
背景技术
瞬时受体电位通道(Transient receptor potential，TRP)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族，首次由Minke等在研究果蝇视觉传导***的时候发现。随后的研究又发现了一系列TRP家族通道成员。依据约30种在哺乳类中发现的TRP通道的序列同源性，一共划分为6个亚家族，即TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPA和TRPP。TRP通道的C端和N端均位于细胞膜内，并且含有S1-S6的6次跨膜结构域。其中结构域S1-S4上配体结合的反应位点可能是通过门控小孔，但在S4结构域缺少正电荷氨基酸残基作为电压门控通道，大多数的TRP具有很弱的电压敏感性，缺乏选择作用(PCa/PNa比值小于10)。S5-S6跨膜结构域亲水区形成孔道，并且在细胞质内的S6末端单环构成了一个低限阀，它可以通过开关调控阳离子进入通道。
TRPA1中的字母“A”指的是锚蛋白(Ankyrin)，它在TRP家族中得以被区分出来是由于TRPA1的N端至少存在的锚蛋白重复序列为14个，高于其他亚家族的3～4次重复。2个螺旋的钙结合基序结构域存在于TRPA1的N端，但结构域的作用尚不清楚。除了N端的重要功能，人们发现TRPA1的C端单个氨基酸的突变会大幅降低TRPA1的电流。最新的研究表明，一个位于TRPA1的S4跨膜结构的获得性功能突变会导致家族性发作的疼痛综合征，这个发现提供了第一例疼痛相关的TRP离子通道疾病。
激活TRPA1通道有多种途径，TPR通道一般均可被磷脂酶C激活，G蛋白偶联受体在TRPA1的激活中发生了作用；在配体激活途径中，一系列的化学刺激均可激活TRPA1，已被报道的激动剂包括:桂皮醛(肉桂)、大蒜素和蒜臭素(大蒜)、异硫氰酸盐类(芥子油、绿芥末、山葵)、丙烯醛(香烟)、9-四氢***酚(***)、二烯丙基二硫化物、芥末油(芥末)、icilin、水杨酸甲酯(冬青油)等。有文献近来报道，薄荷作为TRPM8的激动剂，对TRPA1具有双峰效应：在高浓度时抑制TRPA1，低浓度时激活TRPA1。除外源性激动剂外，最近的研究表明TRPA1可以被在组织损伤、炎症、氧化应激过程中释放的内源性化合物4-羟基壬烯酸和15-脱氧-12，14***素J2激活。最新的研究发现，在TRPA1的激活过程中激动剂通过与TPRA1的N端半胱氨酸残基共价相互作用激活TRPA1。除以上两种生物化学激活途径外，TRPA1通道也可被伤害性低温和机械刺激激活。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的化合物及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式A所示的化合物，或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于(a)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；(b)治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病；
式中，
X1表示无，或1或2个选自下组的取代基：卤素、-OH、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
X2表示无，或1、2、或3个选自下组的取代基：取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷氧基、或卤素，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R1为-L-Z基团，
其中L选自下组：-C(O)-NRc-Ym-(C1-C4亚烷基)-、-NRc-Ym-(C1-C4亚烷基)-，其中Y为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C4-C10杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自N、O、S的杂原子；m为0或1，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、C1－C3烷基、C1-C3卤代烷基、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
Rc选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C3-C6环烷基；
Z为Ra和Rb各自独立地选自：H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基、或C3-C6环烷基。
在另一优选例中，Ra和Rb各自独立地选自：C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，所述的式A化合物具有结构式A1：
式中，
R1如上定义；
R2为取代或未取代的C1-C8烷氧基、或取代或未取代的C3-C8环烷氧基；其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2；
R3为H、取代或未取代的C1-C8烷氧基、或卤素，其中所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、-OH、-NH2、-CN、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2。
在另一优选例中，Ra和Rb各自独立地选自：C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在另一优选例中，m＝0。
在另一优选例中，m＝1，且Y＝取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，Ra＝Rb＝C2烷基。
在另一优选例中，Rc＝H。
在另一优选例中，R2＝-O-(C4烷基)。
在另一优选例中，R3＝H或Cl。
在另一优选例中，所述的R1选自：
在另一优选例中，所述的A式化合物包括以下化合物或其药学上可接受的盐：
在另一优选例中，所述式A化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1为人瞬时受体电位通道蛋白TRPA1。
在另一优选例中，所述的与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病选自下组：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。
在另一优选例中，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在另一优选例中，所述的药物组合物所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第二方面，其特征在于，含有(a)式1化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；(b)式2化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体，
在另一优选例中，当所述活性成分含有两种组分时，两种组分的重量比为1:20至20:1，较佳地1:10至10:1，更佳地1:5至5:1。
在另一优选例中，在所述的药物组合物中，组分(a)的总量为0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还可含有其他药物活性成分或药学上可接受的载体。
在本发明的第三方面，提供了一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物组合物，所述的第一药物组合物含有式1化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第二药物组合物，所述的第二药物组合物含有式2化合物或其药学上可接受的盐，及其光学异构体或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体；
以及(3)任选的使用说明书。
在本发明的第四方面，提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白与式A化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，其特征在于，包括步骤：给需要的对象施用式A化合物，其中所述的式A化合物如本发明第一方面中所述。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为阿莫地喹盐酸盐(1)抑制TRPA1活性的量效关系曲线图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现了一类结构如式A所示化合物可以显著地抑制TRPA1的活性。实验表明，所述的式A化合物对TRPA1有较好的抑制效果，本发明的式A化合物可用于治疗与TRPA1靶点相关的疼痛、炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病等。在此基础上，完成了本发明。
术语
术语“C1～C8烷氧基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“C1～C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C3～C8环烷基”指具有3～8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“C2～C6烯基”指具有1～6个碳原子的烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、或类似基团。
术语“5-7元杂环”指具有一个或多个，优选1-3个杂原子的环状结构，所述的环可以是饱和或不饱和的环。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“C6-C10芳基”指具有芳香结构的环状基团，例如苯基、萘基。
术语“C4-C10杂芳基”指芳基中一个或多个碳原子被杂原子取代后所形成的环状基团，其中杂原子选自N、O或S。杂芳基的例子包括(但并不限于)：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明的喹啉环类药物及其衍生物”、或“式A化合物”可互换使用，指式A所示的化合物、或其消旋体、对应异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
本发明化合物不仅对TRPA1具有抑制作用，对TRP家族中其它成员也有一定的抑制作用。
式中，各基团的定义如上所述。
在本发明中，还包括式A化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
本发明的式A化合物可采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法进行制备，对各个步骤的反应参数没有特别限制。此外，本发明的典型化合物也可通过市售方式获得。
如本文所用，在式A化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物。
盐酸阿莫地喹为氨基喹啉类抗疟药，抗疟作用与氯喹相似，作用于红细胞内期疟原虫，能迅速控制临床症状。除此之外，还对抗氯喹的疟原虫也有效。不良反应较少，有头晕、呕吐及腹泻等。可用于孕妇、儿童及肝功不良者。
盐酸地步卡因是麻醉类药品，在临床应用的局麻药中，地步卡因是作用最强、毒性最大、维持时间最长的一种。注射给药的麻醉强度是普鲁卡因的15倍，毒性也大15倍。起效较慢，约15min，但持续作用时间为普鲁卡因的3倍。局部刺激性小，穿透力较强。用于表面麻醉、浸润麻醉或硬脊膜外麻醉。
瞬时受体电位通道蛋白(TRPA1)
瞬时受体电位通道蛋白(Transient receptor potential,TRPA1)是一类存在于细胞膜上的重要阳离子通道构成的蛋白超家族。研究发现，TRPA1通道与疼痛、神经病变等疾病相关。此外，已经被证实，TRPA1还是治疗炎症、呼吸障碍、与氧化应激有关的瘙痒、***和炎症性肠病的靶标。
通常，TRPA1基因可用常规方法(如PCR或全合成)获得，然后连入常规的表达载体(如pcDNA5、pcDNA3)等。接着，将所述表达载体转入合适的宿主细胞(如酵母细胞、CHO细胞、293细胞、大肠杆菌等)，从而获得表达TRPA1的细胞株。所述表达TRPA1的细胞株可以直接用于测试，也可将分离出的TRPA1用于测试。
在本发明中，TRPA1包括人和非人哺乳动物(如啮齿动物如小鼠和大鼠)来源的TRPA1。
用途
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，以及治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的方法。
本发明的上述式A化合物可用于抑制TRPA1，进而预防或治疗与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病。
在本发明中，与瞬时受体电位通道蛋白相关的疾病的例子包括(但并不限于)：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。较佳地，所述的呼吸障碍选自下组：哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病。
在一实施例中，本发明提供了一种体外非治疗性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，包括：例如在体外培养体系中，将瞬时受体电位通道蛋白或表达所述蛋白的细胞与式A化合物(或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐)进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性。
本发明还提供了一种抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的方法，该方法可以是治疗性的或非治疗性的。通常，该方法包括步骤：给需要的对象施用本发明的式A化合物。
优选地，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
组合物和施用方法
本发明提供了一种用于抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
在本发明中，所述的药物组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于呼吸障碍的治疗。
本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。
以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。
活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的瞬时受体电位通道蛋白TRPA1抑制剂还可与其他治疗剂一起使用。
对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。
使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的式A化合物对TRPA1具有较好的抑制效果。
(b)本发明的典型式A化合物具有优良的安全性，毒副作用很小或几乎无毒副作用。
(c)本发明的式A化合物对于TRPA1介导的疼痛、炎症具有更好的治疗潜能。
(d)本发明的式A化合物已经被监管部门批准用于人类疾病的治疗，所以该新用途的发现可以快速进入临床II期实验，有利于缩短研发时间和降低研发费用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
材料
化合物1、2为市售的以下化合物：
通用方法
本发明的化合物(1-2)对瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的抑制活性的测试实验
通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法：稳定表达mTRPA1的HEK293细胞，用含有15g/mL Blasticidin S HCl、200g/mL Hygromycin B和10％FBS血清的DMEM培养基，置于T175的培养瓶中，放入37℃，5％CO2的培养箱中培养，待细胞密度生长到～80％时，移走培养液，用无钙镁的磷酸缓冲液(PBS)冲洗一遍，加入3mL的Trypsin消化2分钟，加入7mL培养液终止消化。将细胞收集到15mL的离心管中以800转/每分钟离心3分钟，去除上清液后将细胞加入适当体积的细胞外液重悬，使细胞密度控制在2-3×106/mL并用于IWB实验。细胞外液配方(in mM)：140NaCl,5KCl,1MgCl2,10HEPES,0.5EGTA,10Glucose(pH 7.4)；细胞内液配方(in mM)：140CsCl,10HEPES,5EGTA,0.1CaCl2,1MgCl2(pH 7.2)。两性霉素B与实验当天用DMSO新鲜配制成28mg/mL，再用细胞内液配制成0.1mg/mL的终浓度。
IWB实验使用population patch clamp(PPC)板，全部检测过程由仪器自动完成，即在PPC板的384孔中加入细胞外液，并在PPC板下即plenum内加入细胞内液后，加入6μL的细胞液进行封接测试，最后将plenum中的细胞内液换成含两性霉素B的细胞内液，使封接的细胞穿孔后形成全细胞记录模式。记录TPRA1电流的采样频率为10kHz，细胞钳制在0mV，电压刺激命令(channel protocol)为一个300ms从-100mV到+100mV的斜坡(ramp)电压，每10s给予此电压刺激，mTRPA电流由300M AITC诱发。
数据记录和电流幅度测量导出由IWB软件完成(version 2.5.3，MolecularDevices Corporation，Union City，CA)。封接阻抗低于20MΩ的孔将不记录数据统计。原始电流数据由软件进行漏减矫正，TRPA1电流幅度在+100mV时测得。实验的每块PPC板都将有一个HC030031的剂量效应数据作为阳性对照，如HC030031的IC50值超过以往每块板上得到的IC50平均值的3倍时，将进行复测。化合物剂量效应曲线和IC50由GraphPad Prism 5.02(GraphPad Software,San Diego,CA)进行拟合计算。
实施例1
本发明的化合物(1-2)抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的IC50测定实验结果
对本发明的两种上市药物通过IonWorks Barracuda(IWB)自动化膜片钳检测的测试方法，进行IC50抑制活性测试，活性数据如表1所示，该两种上市药物对抑制TRPA1有较强活性，半数有效抑制浓度IC50为11.67μM和32.56μM。
表1.化合物(1-2)对TRPA1的抑制活性数据(IC50,μM)
实施例2
药盒
制备以下一种药盒，所述的药盒包括：
(1)第一容器，以及位于所述容器内的第一药物制剂(如片剂)，该制剂含有以下活性成分；
(2)第二容器，以及位于所述容器内的第二药物制剂(如片剂)，该制剂含有以下活性成分；
以及(3)使用说明书。
本发明的化合物1，化合物2为两种典型的已上市药物，在体外可强效抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1的活性，因此有望开发成新型治疗疼痛、炎症、呼吸障碍(哮喘、咳嗽、慢性堵塞性肺病)、与氧化应激有关的瘙痒、降低尿路障碍、炎症性肠病的药物。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种式1所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物，所述药物组合物用于抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1；
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述式1化合物的药学上可接受的盐为：
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述药物组合物通过抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1来治疗选自下组的疾病：疼痛、炎症、呼吸障碍、瘙痒、尿路障碍、炎症性肠病。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有0.001-99wt％的式1化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有0.1-90wt％的式1化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物中含有1-80wt％的式1化合物或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
7.一种体外非治疗性非诊断性的抑制瞬时受体电位通道蛋白TRPA1活性的方法，其特征在于，将瞬时受体电位通道蛋白与式1化合物或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制瞬时受体电位通道蛋白的活性，其中所述的式1化合物如权利要求1中所述。
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