CN106188095A - 一种新的头孢曲松钠化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新的头孢曲松钠化合物，属于医药技术领域。该新的头孢曲松钠化合物，使用Cu‑Ka射线测量得到的X‑射线粉末衍射图谱中在2θ为9.13±0.1°、10.25±0.1°、11.87±0.1°、16.01±0.1°、21.52±0.1°处显示特征峰。本发明所述新的头孢曲松钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。由本发明所述的新的头孢曲松钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。

Description

一种新的头孢曲松钠化合物
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其制备方法，尤其涉及一种新的头孢曲松钠化合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
头孢曲松钠(Ceftriaxone Sodium)，又名头孢三嗪，其化学名称为(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子式为C18H16N8Na2O7S3·3.5H2O，分子量为661.59。头孢曲松钠的性状为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭。易溶于水，稍难溶于甲醇，极难溶于乙醇，几乎不溶于***。其化学结构式为：
头孢曲松钠为第三代头孢菌素类抗生素，对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对该药的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。临床上用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、胆道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、败血症、脑膜炎等及手术期感染预防。单剂可治疗单纯性淋病。
头孢类粉针特别是注射用头孢曲松钠配置成水溶液后杂质、聚合物迅速增加的问题，一直是困扰国内生产企业的一大难题，同时也是影响其产品质量和稳定性的重要问题之一，这也是导致临床应用中出现较多过敏现象的主要诱因。注射用头孢曲松钠新鲜配制的水溶液放于5℃以下，可维持24小时有效，而在室温只能保存6小时，这给临床使用带来诸多不便。头孢曲松钠虽然是头孢菌素药物中应用较为广泛的品种，但其晶型研究并不完善，有待进一步探索。中国专利CN 102875574A公开了头孢曲松钠的新晶型，含量在94％以上，稳定性良好，符合药用标准，但该晶型产品配置成水溶液后的稳定性也不理想。
因此，临床上急需开发出一种更稳定、使用更安全的头孢曲松钠原料及注射用头孢曲松钠产品。
发明内容
本发明目的在于，针对现有技术的缺陷，提供了一种新的头孢曲松钠化合物，该新的头孢曲松钠化合物不同于现有技术中已有的头孢曲松钠晶型。通过实验证实，该新的头孢曲松钠化合物的稳定性优于已有晶型，流动性好，临床使用更方便，从而保证了用药的安全性。
为实现本发明目的，采用以下技术方案。
本发明提供一种如式(I)所示的新的头孢曲松钠化合物：
所述新的头孢曲松钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为9.13±0.1°、10.25±0.1°、11.87±0.1°、16.01±0.1°、21.52±0.1°处显示特征峰。
所述一种新的头孢曲松钠化合物，该新的头孢曲松钠化合物的差示扫描量热图谱在50℃-60℃有一个特征吸热峰，在235℃-245℃有一个特征熔融分解峰。
进一步的，所述一种新的头孢曲松钠化合物，该新的头孢曲松钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为13.40±0.1°、13.85±0.1°、15.03±0.1°、16.97±0.1°、17.48±0.1°、18.29±0.1°、19.24±0.1°、20.75±0.1°、22.07±0.1°、23.82±0.1°处显示特征峰。
所述一种新的头孢曲松钠化合物，该新的头孢曲松钠化合物的差示扫描量热图谱在56.73±3℃处有特征吸热峰，在240.96±3℃处有特征熔融分解峰。
根据上述新的头孢曲松钠化合物，其中，该新的头孢曲松钠化合物的制备方法包括以下步骤：
将头孢曲松钠粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙酸叔丁酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢曲松钠化合物晶型。
进一步的，所述新的头孢曲松钠化合物的制备方法，所述的头孢曲松钠粗品与水和叔丁醇的重量g：体积mL：体积mL之比为1：5～6：1～2。
所述新的头孢曲松钠化合物的制备方法，所述混合溶剂体系中水、叔丁醇和乙酸叔丁酯的体积mL比为25～30：5～10：2～4。
所述新的头孢曲松钠化合物的制备方法，所述的降温冷却析晶，其温度降为5～15℃。
所述新的头孢曲松钠化合物的制备方法，所述的洗涤，其使用的溶剂为乙酸乙酯。
所述新的头孢曲松钠化合物的制备方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
本发明还提供了一种注射用头孢曲松钠，是由上述新的头孢曲松钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。
所述注射用头孢曲松钠，其制备方法包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净***组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将所述新的头孢曲松钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明视图通过改变原料晶型力求寻找出一个很好的解决目前现有技术头孢曲松钠问题的办法。本发明通过大量实验，通过对结晶工艺参数的严格控制，意外的获得了与现有技术均不同的新的头孢曲松钠化合物，该新的头孢曲松钠化合物不同于现有技术中已有的头孢曲松钠晶型。通过本发明实施例1-3可以看出，本发明所制备得到的新的头孢曲松钠化合物流动性好，更能满足药物制剂学的要求，更适合制备各种药物制剂。通过本发明实施例4-6可以看出，由本发明所述的新的头孢曲松钠化合物制备得到的粉针剂稳定性好，且配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，从而提高了用药安全性和有效性，避免不良反应的发生率。
附图说明
图1本发明实施例1所述新的头孢曲松钠化合物的X-射线粉末衍射图谱
图2本发明实施例1所述新的头孢曲松钠化合物的DSC谱图
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1 制备本发明所述的新的头孢曲松钠化合物
将头孢曲松钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5500mL和叔丁醇1500mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入600mL乙酸叔丁酯，然后缓慢降温冷却至10℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，50℃真空干燥，得到新的头孢曲松钠化合物958g，收率95.8％。
新的头孢曲松钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为(精度为±0.1°)：9.13°、10.25°、11.87°、13.40°、13.85°、15.03°、16.01°、16.97°、17.48°、18.29°、19.24°、20.75°、21.52°、22.07°、23.82°处有特征吸收峰，如图1所示。
其DSC图谱在56.73℃附近有吸热峰(精度为±3℃)，在240.96℃附近有熔融分解峰(精度为±3℃)，如图2所示。
实施例2 制备本发明所述的新的头孢曲松钠化合物
将头孢曲松钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水5000mL和叔丁醇2000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入400mL乙酸叔丁酯，然后缓慢降温冷却至5℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥，得到新的头孢曲松钠化合物932g，收率93.2％。
实施例3 制备本发明所述的新的头孢曲松钠化合物
将头孢曲松钠粗品1000g加入10L三口瓶内，加水6000mL和叔丁醇1000mL，搅拌、加热至回流溶解，再向溶液中加入800mL乙酸叔丁酯，然后缓慢降温冷却至15℃，搅拌析晶，过滤，乙酸乙酯洗涤，60℃真空干燥，得到新的头孢曲松钠化合物919g，收率91.9％。
实施例4 制备本发明所述的注射用头孢曲松钠，规格：0.5g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净***组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例1中制备的新的头孢曲松钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例5 制备本发明所述的注射用头孢曲松钠，规格：1.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净***组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例2中制备的新的头孢曲松钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
实施例6 制备本发明所述的注射用头孢曲松钠，规格：2.0g
处方：
制备方法：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净***组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将实施例3中制备的新的头孢曲松钠化合物无菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
本发明所制备的产品，其流动性、稳定性较市售品均有显著提高。
试验例1 流动性比较
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1、实施例2和实施例3所制备的新的头孢曲松钠化合物原料样品与头孢曲松钠原料市售品1、市售品2和市售品3的休止角。将待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表1。结果显示本发明所制备产品流动性更好，优于市售品。
表1 休止角测定结果
样品 实施例1 实施例2 实施例3 市售品1 市售品2 市售品3
休止角 24.5 27.6 26.6 61.9 65.1 63.7
试验例2 稳定性考察
本发明对比例1、对比例2为以专利CN201210316750.0实施例1、实施例6中的方法制备的原料进而按本发明实施例4的方法制备成注射用头孢曲松钠样品。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢曲松钠样品与对比例1、对比例2、注射用头孢曲松钠市售品A进行加速试验，加速试验条件为在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下，放置3个月。溶液澄清度、含量、有关物和头孢曲松聚合物(简称聚合物)的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表2。
中国药典2015年版二部中明确记载了注射用头孢曲松钠的质量标准，要求含量为90.0％-110.0％，聚合物不得大于0.8％，有关物单杂不得大于1.0％，有关物总杂不得大于4.0％。
表2 加速试验
由表2可见：与市售品A、对比例1、对比例2相比，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢曲松钠样品含量更高，有关物更低。通过3个月加速试验后，实施例4-6所制备的注射用头孢曲松钠样品含量降低得更慢，含量均在101％以上，有关物增加得更慢，有关物单杂均在0.6％以下，有关物总杂均在3.5％以下，聚合物均在0.6％以下，“溶液澄清度”项检查均合格；而对比例1、对比例2也符合质量标准，但含量下降和有关物增加得都很快，含量仅为98.8％、99.2％，有关物单杂为0.77％、0.75％，有关物总杂为3.89％、3.93％，聚合物为0.76％、0.78％，“溶液澄清度”项检查均合格；而市售品A在加速2个月时，就已出现质量不合格的情况，含量为89.5％，有关物单杂为1.07％，有关物总杂为4.06％，聚合物为0.87％，“溶液澄清度”项检查不合格。以上结果显示，本发明实施例4-6所制备的注射用头孢曲松钠样品的稳定性更好。
本发明实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢曲松钠样品与对比例1、对比例2、注射用头孢曲松钠市售品A分别溶于灭菌注射用水中，配成1％溶液，置于避光处，测定室温下24小时内的稳定性数据。溶液澄清度、含量、有关物和聚合物的检测方法均为药典方法(中国药典2015年版二部)，结果见表3。
表3 实施例4-6、对比例1、对比例2和市售品A所配置溶液的稳定性考察
由以上数据可见，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢曲松钠样品较对比例1、对比例2与市售品A在配置成输液后，在避光阴凉处室温下放置的稳定性大大提高，放置24小时后，实施例4、实施例5和实施例6所制备的注射用头孢曲松钠样品配成的输液仍然符合质量标准的要求，有关物单杂均在0.85％以下，有关物总杂均在3.7％以下，聚合物均在0.65％以下，含量高于101％，“溶液澄清度”项检查合格；而对比例1、对比例2所配成的输液在避光阴凉处放置到12小时时还符合质量标准的要求，放置到24小时时就不符合要求了，含量为83.80％、79.60％，有关物单杂为1.46％、1.50％，有关物总杂为4.32％、4.36％，聚合物为1.00％、1.03％，“溶液澄清度”项检查也均不合格；而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到6小时时，就已经略微出现不符合质量标准的要求了，含量为89.3％，有关物单杂为1.10％，有关物总杂为4.07％，聚合物为0.87％，“溶液澄清度”项检查也不合格。
由此可见，本发明提供的注射用头孢曲松钠产品，有关物含量更低，有效成分含量更高，且制剂稳定性大大提高，同时将其配成注射液后能稳定24小时以上，大大延长了放置时间，解决了该药物溶液在避光阴凉处室温下放置时所出现的不稳定性问题，具有显而易见的效果，为临床应用提供了更好的选择。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种新的头孢曲松钠化合物，其具有如式(I)所示的结构：
所述新的头孢曲松钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为9.13±0.1°、10.25±0.1°、11.87±0.1°、16.01±0.1°、21.52±0.1°处显示特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种新的头孢曲松钠化合物，其特征在于，该新的头孢曲松钠化合物的差示扫描量热图谱在50℃-60℃有一个特征吸热峰，在235℃-245℃有一个特征熔融分解峰。
3.根据权利要求1所述的一种新的头孢曲松钠化合物，其特征在于，该新的头孢曲松钠化合物，使用Cu-Ka射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱中在2θ为13.40±0.1°、13.85±0.1°、15.03±0.1°、16.97±0.1°、17.48±0.1°、18.29±0.1°、19.24±0.1°、20.75±0.1°、22.07±0.1°、23.82±0.1°处显示特征峰。
4.根据权利要求3所述的一种新的头孢曲松钠化合物，其特征在于，该新的头孢曲松钠化合物的差示扫描量热图谱在56.73±3℃处有特征吸热峰，在240.96±3℃处有特征熔融分解峰。
5.一种如权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢曲松钠化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将头孢曲松钠粗品加入一定配比的水与叔丁醇的混合溶剂中，加热至回流溶解，再向溶液中加入乙酸叔丁酯进而形成混合溶剂体系，然后降温冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得到新的头孢曲松钠化合物晶型。
6.根据权利要求5所述的新的头孢曲松钠化合物的制备方法，其特征在于，所述的头孢曲松钠粗品与水和叔丁醇的重量g：体积mL：体积mL之比为1：5～6：1～2；所述混合溶剂体系中水、叔丁醇和乙酸叔丁酯的体积mL比为25～30：5～10：2～4；所述的降温冷却析晶，其温度降为5～15℃；所述的洗涤，其使用的溶剂为乙酸乙酯；所述的真空干燥，其干燥所使用的温度40～60℃。
7.一种注射用头孢曲松钠，其由如权利要求1至4任一权利要求所述的新的头孢曲松钠化合物制备而成。
8.一种如权利要求7所述的注射用头孢曲松钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在无菌条件下，洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡→超声波洗涤→纯化水冲淋→超滤水冲淋→注射用水冲淋之后，自动进入隧道烘箱中，隧道烘箱有保温良好的箱体、输送带、加热管和层流洁净***组成，小瓶在输送带上，经预热后320℃高温5分钟以上灭菌、冷却至40℃以下，由输送带自动送入分装洁净区，供分装使用；胶塞经超声波循环和纯化水粗洗→纯化水和超声波精洗→注射用水精洗→纯蒸汽灭菌→抽真空热风循环干燥→冷却至40℃以下用于分装扣塞；分装机采用螺杆分装，电脑控制脉冲系数，定量将所述新的头孢曲松钠化合物无菌原料药灌入小瓶，使用分析天平抽查装量，自动扣塞；扣好塞的西林瓶，送至轧盖工序，轧盖机由震荡器将铝盖筛选，逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上，轧头将铝盖轧紧，送至灯检台，灯检合格后送入包装工序，在包装工序贴签后，经验货装盒入箱，封箱即为成品。
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