CN106188031A - 噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中的应用 - Google Patents

噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于新药物化合物领域，公开了一种噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中的应用，该噻唑橙苯乙烯衍生物具有如式(I)所示的结构，式中R如说明书所定义。其制备方法是通过噻唑橙类似物与不同的芳香醛缩合反应即得，方法简单，原料易得。本发明噻唑橙苯乙烯衍生物与细菌***蛋白FtsZ具有很强的相互作用，能抑制多种耐药菌，如耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等的繁殖，且毒副作用低，具有发展成为新型抗生素药物的前景。

Description

噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中 的应用
技术领域
本发明属于新药物化合物领域，特别涉及一种噻唑橙苯乙烯衍生物及其制备方法和在制备抗耐药菌药物中的应用。
背景技术
抗生素的广泛使用(尤其是滥用)已导致细菌对抗生素的耐药性不断增强，例如新型耐药菌(俗称“超级细菌”)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、多重耐药金黄色葡萄球菌(MDRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)等相继出现，并有流行趋势。目前临床上常用的抗菌药物对耐药性细菌几乎无效，导致病人的死亡率逐年增加，因此迫切需要发展新型抗耐药菌药物。目前，一些新型药物，如恶唑烷酮类、达托霉素和链阳性菌素等药物正在研制和开发之中。
FtsZ--细丝温度敏感蛋白Z(filamentous temperature-sensitive protein Z)是介导耐药性致病菌(MRSA和VRE)、肺结核菌(TB)和一般敏感菌等细菌***的关键蛋白。它几乎存在于所有的细菌当中，在形态上高度保守、不易变异；当活性受到抑制时，细菌无法完成增殖***形成狭长丝状结构，导致细菌死亡，是十分理想的抗菌药物新靶点。近年来，深入的结构与功能研究揭示，由于FtsZ与人类细胞***蛋白(微管蛋白Tubulin)蛋白序列差异明显，因此有可能设计出选择性作用于细菌FtsZ而不干扰宿主细胞的抑制剂。
噻唑橙苯乙烯类衍生物，可与核酸(DNA或RNA)、蛋白质或其他大分子结构非共价相互作用而使一种或几种荧光性质发生改变，可作为荧光探针用于生物检测。但是，基于噻唑橙苯乙烯类衍生物开发抗耐药菌药物仍未见文献报道。
发明内容
为了解决上述现有技术中存在的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种噻唑橙苯乙烯衍生物。
本发明的另一目的在于提供上述噻唑橙苯乙烯衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述噻唑橙苯乙烯衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案来实现：
一种噻唑橙苯乙烯衍生物，该噻唑橙苯乙烯衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R为R1为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R2为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R1和R2分别是苯环的邻位、间位或对位；X为Cl、Br、I或苯磺酸基；Y为C或N。
上述噻唑橙苯乙烯类衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：将具有如式(a)所示结构的甲基噻唑橙与反应溶剂正丁醇混合，加入芳香醛类似物R-CHO和4–甲基哌啶，在130～135℃下反应3个小时，冷却后抽滤，用正丁醇重结晶，即得具有如式(Ⅰ)所示结构的噻唑橙苯乙烯衍生物；
其中X为Cl、Br、I或苯磺酸基；
R为R1为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R2为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R1和R2分别是苯环的邻位、间位或对位；Y为C或N。
上述制备方法的反应通式为：
上述噻唑橙苯乙烯类衍生物可应用于制备抗耐药菌药物。
所述抗耐药菌药物是抗耐万古霉素肠球菌的药物。
所述抗耐药菌药物是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
所述抗耐药菌药物是抗耐药性大肠杆菌的药物。
所述抗耐药菌药物包含噻唑橙苯乙烯类衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
本发明相对现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明的噻唑橙苯乙烯衍生物对多种耐药菌具有显著的抑制作用，特别对耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有很强的抑制作用；
(2)本发明的噻唑橙苯乙烯衍生物对正常动物细胞毒性较小，在制备抗生素药物的应用中安全性高；
(3)本发明的噻唑橙苯乙烯衍生物，其制备方法简单，原料价廉，制备为抗耐药菌生素，具有很大的市场空间。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
称取0.15mmol的于25ml的圆底烧瓶中，加入0.30mmol对羟基苯甲醛、1.5ml正丁醇和5滴4–甲基哌啶，130～135℃下反应3小时，冷却至室温，抽滤收集粗品，粗品用正丁醇重结晶，得到紫黑色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅱ)所示：
产率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(t,J＝17.8Hz,1H),8.04–7.82(m,3H),7.79–7.60(m,3H),7.49(d,J＝22.2Hz,3H),7.36(t,J＝18.0Hz,3H),6.87(d,J＝7.9Hz,2H),6.68(s,1H),3.98(d,J＝22.1Hz,3H),3.83(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ160.39(s),159.11(s),152.57(s),147.55(s),141.65(s),140.78(s),139.26(s),133.45(s),131.04(s),128.37(s),126.71(s),125.49(s),124.38(s),124.09(s),123.73(s),123.32(s),118.79(s),117.93(s),116.25(s),112.79(s),107.92(s),87.81(s),38.36(s),33.99(s).ESI-MS:[M–I]+(C27H23N2OS+)：理论值m/z 423.1，实际值：m/z 423.0；HPLC保留时间：2.18min。
实施例2：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得***固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅲ)所示：
产率83％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.68Hz,1H),8.08(d,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,3H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(m,J＝9.5Hz,3H),7.65(s,1H),7.56(s,3H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),6.95(s,1H),4.27(s,3H),4.02(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ159.57(s),154.63(s),148.40(s),140.95(s),139.64(s),139.49(s),133.58(s),130.62(s),129.43(s),128.50(s),126.83(s),125.82(s),124.67(s),124.14(s),123.91(s),123.48(s),123.17(s),118.73(s),113.10(s),111.03(s),87.33(s),37.56(s),34.09(s).ESI-MS:[M–I]+(C27H22ClN2S+)：理论值m/z 441.1，实际值：m/z 441.0；HPLC保留时间：1.94min。
实施例3：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红棕色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅳ)所示：
产率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝29.3,10.1Hz,4H),7.94–7.89(m,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝19.6,11.2Hz,3H),7.54(d,J＝14.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.34(dd,J＝19.2,8.3Hz,3H),6.79(s,1H),4.07(s,3H),3.92(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.83(s),152.07(s),148.00(s),140.82(s),139.79(s),139.32(s),133.66(s),132.22(s),131.24(s),131.16(s),128.49(s),126.90(s),125.61(s),124.66(s),124.27(s),123.85(s),123.42(s),121.96(s),118.89(s),116.47(s),116.25(s),113.09(s),108.23(s),88.29(s),38.53(s),34.13(s).ESI-MS:[MI]+(C27H22FN2S+)：理论值m/z 425.1，实际值：m/z 425.0；HPLC保留时间：3.62min。
实施例4：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得褐色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅴ)所示：
产率84％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(dd,J＝14.8,8.3Hz,2H),7.99–7.89(m,3H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.63–7.56(m,3H),7.51(s,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(s,1H),4.11(s,3H),3.96(s,3H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.41(s),158.29(s),151.39(s),146.68(s),140.01(s),139.75(s),138.21(s),132.41(s),129.64(s),127.29(s),127.12(s),125.65(s),124.43(s),123.36(s),123.04(s),122.70(s),122.25(s),118.06(s),117.75(s),113.67(s),111.81(s),106.95(s),86.87(s),54.80(s),37.30(s),32.91(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2OS+)：理论值m/z 437.2，实际值：m/z 437.0；HPLC保留时间：2.95min。
实施例5：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红棕色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅵ)所示：
产率81％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.73(m,3H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dd,J＝15.5,11.8Hz,2H),7.39(dd,J＝16.2,9.3Hz,3H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(s,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(s,1H),3.81(d,J＝12.7Hz,3H),3.74(s,3H),3.65(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.57(s),157.74(s),152.11(s),147.18(s),140.32(s),138.85(s),135.87(s),133.43(s),132.33(s),128.64(s),128.40(s),126.69(s),125.29(s),124.49(s),123.62(s),123.54(s),123.47(s),122.65(s),121.28(s),121.09(s),118.61(s),112.79(s),111.99(s),107.86(s),87.84(s),56.28(s),38.22(s),34.02(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2OS+)：理论值m/z 437.2，实际值：m/z 437.0；HPLC保留时间：3.14min。
实施例6：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅶ)所示：
产率82％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(dd,J＝9.7,5.6Hz,3H),7.63(dt,J＝15.6,9.9Hz,3H),7.43–7.34(m,3H),6.92(s,1H),4.17(s,3H),4.00(d,J＝8.1Hz,3H),2.41(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.88(s),152.60(s),148.26(s),141.32(s),141.05(s),140.79(s),139.52(s),133.74(s),132.99(s),130.03(s),128.95(s),128.55(s),126.97(s),125.69(s),124.69(s),124.27(s),124.01(s),123.48(s),121.10(s),119.03(s),113.14(s),108.44(s),88.27(s),38.53(s),34.12(s),21.57(s).ESI-MS:[M–I]+(C28H25N2S+)：理论值m/z 421.2，实际值：m/z 421.2；HPLC保留时间：3.38min。
实施例7：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得褐色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅷ)所示：
产率79％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(t,J＝10.7Hz,1H),8.10(dd,J＝18.2,9.6Hz,2H),7.97–7.92(m,1H),7.74–7.68(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.60–7.51(m,3H),7.45(dd,J＝13.6,5.9Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),7.31(d,J＝15.2Hz,2H),6.83(d,J＝9.2Hz,1H),4.06(d,J＝14.2Hz,3H),3.97(d,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.64(s),151.84(s),147.88(s),141.95(s),141.06(s),140.24(s),139.50(s),136.52(s),133.65(s),129.66(s),129.53(s),128.60(s),128.54(s),127.64(s),126.90(s),125.64(s),125.09(s),124.64(s),124.24(s),123.96(s),123.48(s),118.98(s),113.11(s),108.00(s),88.23(s),38.24(s),34.12(s).[M–I]+(C29H25N2S+)：理论值m/z 433.2，实际值：m/z 433.2；HPLC保留时间：1.70min。
实施例8：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红棕色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅸ)所示：
产率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.62(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(dd,J＝15.5,5.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.51(q,J＝8.4Hz,4H),7.33–7.23(m,4H),6.70(d,J＝8.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.83(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.38(s),153.65(s),147.23(s),140.96(s),139.40(s),136.84(s),133.30(s),128.29(s),126.47(s),125.49(s),125.13(s),124.14(s),123.92(s),123.80(s),123.38(s),123.26(s),121.71(s),120.70(s),118.78(s),114.21(s),113.98(s),113.05(s),112.54(s),107.63(s),87.39(s),38.20(s),33.84(s).[M–I]+(C29H24N3S+)：理论值m/z 446.2，实际值：m/z 446.1；HPLC保留时间：3.61min。
实施例9：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得***固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(Ⅹ)所示：
产率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.97–7.92(m,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.64(m,2H),7.63(s,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝15.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),6.79(d,J＝9.1Hz,3H),4.13(s,3H),3.94(s,3H),3.05(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.77(s),153.24(s),152.30(s),147.53(s),142.83(s),141.10(s),139.57(s),133.52–133.36(m),130.97(s),128.48–128.31(m),126.74–126.53(m),125.64–125.47(m),124.30(s),124.05(s),123.92(s),123.38(s),123.11(s),118.93(s),115.10(s),112.74(s),112.16(s),108.14–107.97(m),87.58(s),38.28(s),33.91(s).[M–I]+(C29H28N3S+)：理论值m/z 450.2，实际值：m/z 450.1；HPLC保留时间：5.44min。
实施例10：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红褐色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XI)所示：
产率90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),8.00–7.95(m,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.76–7.68(m,3H),7.64(s,1H),7.61–7.55(m,2H),7.42–7.35(m,3H),6.87(s,1H),4.13(s,3H),3.97(d,J＝3.7Hz,3H),2.56(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.81(s),152.50(s),148.16(s),142.08(s),141.04(s),140.86(s),139.51(s),133.71(s),132.08(s),129.41(s),128.54(s),126.94(s),126.07(s),125.67(s),124.68(s),124.26(s),123.98(s),123.44(s),120.95(s),119.01(s),113.11(s),108.42(s),38.53(s),34.11(s),14.77(s).[M–I]+(C28H25N2S2 +)：理论值m/z 453.1，实际值：m/z 453.0；HPLC保留时间：3.45min。
实施例11：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得墨绿色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XII)所示：
产率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(t,J＝7.8Hz,1H),7.73–7.68(m,2H),7.59(dd,J＝13.5,7.0Hz,3H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝24.7,13.8Hz,3H),6.83–6.76(m,3H),4.09(d,J＝8.5Hz,3H),3.96(s,3H),3.00(d,J＝11.7Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ158.75(s),152.13(s),151.49(s),147.13(s),143.68(s),142.22(s),140.98(s),139.42(s),133.35(s),129.38(s),128.39(s),126.59(s),125.49(s),124.30(s),124.08(s),124.00(s),123.81(s),123.62(s),123.41(s),120.93(s),118.77(s),112.78(s),112.53(s),107.66(s),87.68(s),37.99(s),33.94(s).[M–I]+(C31H30N2S+)：理论值m/z 476.2，实际值：m/z 476.1；HPLC保留时间：4.89min。
实施例12：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红棕色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XIII)所示：
产率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(s,1H),8.77(s,1H),8.66(d,J＝3.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.91(d,J＝15.9Hz,1H),7.74(s,2H),7.67(d,J＝18.3Hz,1H),7.65–7.52(m,3H),7.41(s,1H),6.91(s,1H),4.16(s,3H),4.00(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ160.23(s),151.88(s),151.12(s),150.40(s),148.29(s),140.98(s),139.45(s),137.63(s),135.15(s),133.81(s),131.47(s),128.59(s),127.05(s),125.70(s),124.83(s),124.41(s),124.37(s),124.29(s),123.98(s),123.45(s),119.01(s),113.27(s),108.47(s),88.58(s),38.62(s),34.22(s).[M–I]+(C26H22N3S+)：理论值m/z 408.1，实际值：m/z 408.0；HPLC保留时间：1.97min。
实施例13：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得紫色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XIV)所示：
产率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝7.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝7.0Hz,2H),7.85(d,J＝15.8Hz,1H),7.73(t,J＝17.6Hz,4H),7.59(t,J＝10.7Hz,2H),7.52(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),6.91(s,1H),4.11(s,3H),3.98(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.90(s),151.68(s),148.25(s),140.85(s),139.37(s),135.67(s),134.83(s),134.75(s),133.87(s),132.23(s),130.11(s),129.89(s),128.67(s),128.48(s),127.11(s),125.98(s),125.67(s),124.94(s),123.97(s),123.19(s),118.98(s),113.33(s),108.68(s),88.78(s),38.68(s),34.31(s).[M–I]+(C27H21Cl2N2S+)：理论值m/z 475.1，实际值：m/z 475.0；HPLC保留时间：4.29min。
实施例14：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红褐色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XV)所示：
产率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝8.2Hz,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,2H),7.86–7.70(m,5H),7.63(d,J＝19.0Hz,3H),7.44–7.37(m,1H),6.92(s,1H),4.12(d,J＝30.4Hz,3H),4.01(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.57(s),154.63(s),148.40(s),140.95(s),139.64(s),139.49(s),133.58(s),130.62(s),129.43(s),128.50(s),126.83(s),125.82(s),124.67(s),124.14(s),123.91(s),123.48(s),123.17(s),118.73(s),113.10(s),111.03(s),87.33(s),37.56(s),34.09(s).[M–I]+(C27H22BrN2S+)：理论值m/z 487.1，实际值：m/z486.9；HPLC保留时间：3.52min。
实施例15：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得黑色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XVI)所示：
产率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(s,1H),8.18(t,J＝8.1Hz,2H),8.11–8.04(m,2H),8.01(d,J＝4.9Hz,3H),7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.75(t,J＝8.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.65–7.56(m,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝9.8Hz,1H),4.20(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ159.99(s),152.42(s),148.28(s),141.24(s),141.06(s),139.55(s),134.15(s),133.77–133.75(m),133.39(s),133.34(s),130.41(s),129.05(s),128.89(s),128.56(s),128.30(s),127.90(s),127.44(s),126.99(s),125.73(s),124.72(s),124.58(s),124.32(s),124.05(s),123.52(s),122.55(s),119.06(s),113.19(s),108.54–108.49(m),88.44(s),38.63(s),34.18(s).[M–I]+(C31H25N2S+)：理论值m/z 457.2，实际值：m/z 457.0；HPLC保留时间：6.90min。
实施例16：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得红褐色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XVII)所示：
产率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝8.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.95(m,1H),7.91(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J＝6.7Hz,2H),7.58(s,3H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(s,1H),6.65(s,1H),4.16(s,3H),3.97(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.57(s),157.74(s),152.11(s),147.13(s),140.32(s),138.85(s),135.87(s),133.43(s),132.33(s),128.64(s),128.40(s),126.69(s),125.29(s),124.49(s),123.62(s),123.54(s),123.47(s),122.65(s),122.41(s),87.70(s),56.28(s),37.96(s),33.94(s).[M–I]+(C29H27N2O2S+)：理论值m/z 467.2，实际值：m/z 467.0；HPLC保留时间：5.72min。
实施例17：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得砖红色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XVIII)所示：
产率85％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝8.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(t,J＝7.5Hz,1H),7.94(d,J＝6.7Hz,2H),7.76(dd,J＝23.3,12.3Hz,3H),7.67(s,1H),7.63–7.57(m,2H),7.56–7.47(m,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),6.90(s,1H),4.15(s,3H),3.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ160.06(s),152.47(s),148.36(s),141.20(s),141.05(s),139.54(s),135.70(s),133.77(s),130.71(s),129.43(s),128.90(s),128.56(s),126.99(s),125.73(s),124.74(s),124.33(s),124.04(s),123.48(s),122.35(s),119.03(s),113.20(s),108.58(s),88.43(s),38.58(s),34.19(s).[M–I]+(C28H25N2S+)：理论值m/z 407.2，实际值：m/z 407.0；HPLC保留时间：3.21min。
实施例18：噻唑橙苯乙烯衍生物的合成
本实施例的制备方法除了用代替对羟基苯甲醛外，其余同实施例1，最后得墨绿色固体粉末化合物为噻唑橙苯乙烯衍生物，其化学结构式如式(XIX)所示：
产率87％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(t,J＝9.5Hz,2H),7.98–7.93(m,1H),7.70(dd,J＝15.8,7.2Hz,4H),7.61–7.56(m,1H),7.55–7.49(m,2H),7.42–7.37(m,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,4H),7.27(s,1H),6.85(s,1H),4.08(s,3H),3.97(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ164.19(s),161.73(s),159.63(s),151.82(s),147.89(s),141.86(s),141.05(s),139.49(s),138.96(s),133.64(s),133.20(s),133.17(s),129.74(s),129.66(s),128.53(s),128.44(s),126.89(s),125.63(s),124.99(s),124.62(s),124.23(s),123.96(s),123.47(s),118.93(s),116.60(s),116.38(s),113.09,108.01,88.24(s),38.23(s),34.14(s).[M–I]+(C29H24FN2S+)：理论值m/z 451.2，实际值：m/z451.0；HPLC保留时间：1.71min。
实施例19：应用微量肉汤稀释法测定噻唑橙苯乙烯类衍生物的MIC(μg/mL)值。
1、抗菌药物和培养基制备：将待测化合物溶于DMSO配制成浓度为38.4mg/mL的储备液，过滤除菌备用。配好的MH肉汤培养基高压蒸汽灭菌30min，冷却后待用。
2、种板：菌悬液酶标仪600nm测菌浓度，MH肉汤稀释至浓度相当于0.5麦氏比浊管(含菌量0.5×108个/mL)，向96孔板中每孔加150μL菌液，待用。
3、加药：96孔板中1列与12列不加药，为空白对照。向2列孔中加入3μL药液，再补充147μL菌液，充分混匀后吸取150μL混合液至3列，再次充分混匀后吸取150μL混合液至4列，重复至11列时吸取150μL混合液弃掉，使2孔至11孔药物浓度分别为384、192、96、48、24、12、6、3、1.5、0.75μg/mL。DMSO为溶剂对照，甲氧西林为阳性对照。
4、孵育：将96孔板置37℃恒温培养箱孵育24h。
5、结果判断：以小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当空白对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长试验才有意义。
微量肉汤稀释法中使用的细菌包括金黄色葡萄球菌ATCC 29247、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌ATCC 33591、表皮葡萄球菌ATCC 12228、肠球菌ATCC 29212、耐万古霉素肠球菌ATCC 700221、大肠杆菌ATCC 25922和耐药性大肠杆菌ATCC BAA-2469。选择部分具有代表性的化合物(实施例1-18所得噻唑橙苯乙烯衍生物)，采取以上方法进行抗菌测试，化合物最小抑菌浓度以MIC表示，结果如表3所示。结果表明，本发明的噻唑橙苯乙烯类衍生物在体外能抑制多种耐药菌的繁殖，可用于制备抗耐药菌的抗生素药物。
表2噻唑橙苯乙烯衍生物对3种耐药菌的体外抑菌活性
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种噻唑橙苯乙烯衍生物，其特征在于：该噻唑橙苯乙烯衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构：
其中，R为R1为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R2为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R1和R2分别是苯环的邻位、间位或对位；X为Cl、Br、I或苯磺酸基；Y为C或N。
2.根据权利要求1所述的一种噻唑橙苯乙烯类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：将具有如式(a)所示结构的甲基噻唑橙与反应溶剂正丁醇混合，加入芳香醛类似物R-CHO和4–甲基哌啶，在130～135℃下反应3个小时，冷却后抽滤，用正丁醇重结晶，即得具有如式(Ⅰ)所示结构的噻唑橙苯乙烯衍生物；
其中X为Cl、Br、I或苯磺酸基；
R为R1为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R2为H、F、Cl、Br、OH、OCH3、OC2H5、CF3、SCH3、N(CH3)2、N(C2H5)2、C原子数为1～6的烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R1和R2分别是苯环的邻位、间位或对位；Y为C或N。
3.根据权利要求1所述的一种噻唑橙苯乙烯类衍生物在制备抗耐药菌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物是抗耐万古霉素肠球菌的药物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物是抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
6.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物是抗耐药性大肠杆菌的药物。
7.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物包含噻唑橙苯乙烯类衍生物以及药学上可接受的辅助剂。
8.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：所述抗耐药菌药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
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