CN106178124B - 一种可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一种可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医用材料技术领域，公开了一种可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料及其制备方法与应用。本发明制备方法通过利用3D打印技术打印得到高分子网络结构体，再将CPC浆体注入到所述高分子网络结构体中，得到修复材料。本发明利用3D打印出具有可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络，优化了原位成孔的特征、尺寸和孔隙率，使材料具有较好的力学性能；其中高分子网络在CPC中降解原位形成有利于骨组织和血管长入的三维连通大孔，使新骨组织和新生血管能够长入到CPC的内部；同时增大了CPC的比表面积，促进CPC的降解，从而有效提高CPC的可降解性和成骨、成血管能力。

Description

一种可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料及其 制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用材料技术领域，特别涉及一种可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料及其制备方法与应用。
背景技术
磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)是一种新型的骨缺损修复材料，它具有优良的生物相容性、生物活性和骨传导性，而且可任意塑形，能够在体温下自固化和可降解吸收。CPC通过水化反应最终形成与人体骨组织无机成分相同的羟基磷灰石(hydroxyapatite，HA)，具备优良的生物相容性。1991年CPC获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准同意用于临床。作为磷酸钙类骨修复材料，与烧结的羟基磷灰石或磷酸钙生物陶瓷相比，磷酸钙骨水泥具有以下优点：
(1)可临时任意塑形，能与植入部位的几何形状紧密配合；
(2)可在体温下自固化，无需高温烧结，这种低温水化形成的弱结晶羟基磷灰石(HA)比高温烧结的HA陶瓷具有更好的生物活性；
(3)植入形式多样化，能根据需要以膏体、预固化块体或微球等不同形式植入体内；
(4)具有微孔多孔结构，有利于体液浸润和材料降解，可作为药物和生物活性因子的载体。
尽管CPC所具有的这些独特的优点在很大程度上符合临床骨缺损修复的要求，但是，由于CPC固化体中的孔隙多为亚微米级和纳米级孔，缺乏100μm以上的连通大孔，新生骨组织只是在CPC表面爬行替代，不利于新生骨组织长入材料内部，也不利于血管的早期形成，而且会使材料降解较慢，降解时间通常在一年以上，有些甚至超过两年，造成骨缺损修复过程较长。从而影响了骨修复的效果，使其临床应用受到限制。因此，如何制备具有连通大孔结构的CPC受到了研究人员的关注。
一般认为骨组织长入的最小孔径是100μm，200～400μm的孔径分布比较适合骨组织长入，能够为骨细胞的粘附和组织的长入提供适宜的空间和力学环境，但300μm以上的孔径则更有利于新骨的生长和血管的生成。Druecke等(Druecke D,Langer S,Lamme E,etal.Neovascularization of poly(ether ester)block-copolymer scaffolds in vivo:long-term investigations using intravital fluorescent microscopy.J BiomedMater Res,2004,68:10–18.)对比了三种不同孔径范围(20～75μm，75～212μm，250～300μm)的聚乙烯支架材料在体内的血管化过程，结果显示，孔径最大的材料术后8天和12天，在材料的边缘和中心具有更大的机能血管密度。Kuboki等(Kuboki Y,Jin Q,TakitaH.Geometry of carriers controlling phenotypic expression in BMP-inducedosteogenesis and chondrogenesis.J Bone Joint Surg Am,2001,83A:S105–S115.)认为，大孔径的多孔羟基磷灰石材料能够促进再血管化，临界孔径为300～400μm。孔的连通性对骨组织和血管的生成、营养物质和新陈代谢产物的输运起着重要的作用，对新骨生长的深度具有决定性意义，影响到新生骨组织最终贯穿于整个多孔材料中。
大多数研究者是在骨水泥中复合各种形式的可降解高分子(PLGA微球、明胶微球、PLGA纤维、非整体的PLGA二维纤维网等)，高分子的加入会提高CPC的初期强度，高分子降解后会原位留下大孔。Qi等(Qi X,Ye J,Wang Y.Improved injectability and in vitrodegradation of a calcium phosphate cement containing poly(lactide-co-glycolide)microspheres.Acta biomaterialia,2008,4(6):1837–1845.)在CPC中加入粒径为100～300μm的PLGA微球，当加入量在30wt.％以下时材料的强度没有降低，保持较高的早期强度，材料降解后原位留下大孔，同时促进了骨水泥的降解。Xu等(Xu H H K,Quinn JB.Calcium phosphate cement containing resorbable fibers for short-termreinforcement and macroporosity.Biomaterials,2002,23(1):193–202.)等将直径为322μm和长度为200mm的不同降解速率的可降解Vicryl TM和Vicryl Rapide TM粗纤维杂混嵌入CPC中，发现随着浸泡时间的延长，两种纤维的降解在CPC中原位生成了大孔并促进骨水泥的降解。Xu等(Xu H H K,Simon C G.Self‐hardening calcium phosphate cement–mesh composite:Reinforcement,macropores,and cell response.Journal ofBiomedical Materials Research Part A,2004,69(2):267–278.)还将可吸收的Polyglactin二维网络叠放多层与骨水泥复合，结果表明，高分子网络降解后在CPC中原位形成局部二维连通的大孔。然而，这些方法都不能在CPC中形成三维连通的大孔。可见，制备具有三维连通大孔且保持较高强度的CPC始终是难以解决的问题。
相比复合一维可降解高分子纤维或片状二维可降解高分子网络，如果能够制备三维可降解高分子网络，将三维可降解高分子网络整体嵌入到CPC中，通过三维网络的降解可在CPC中原位形成三维连通的大孔，从而很好地解决CPC无连通大孔的问题。而3D打印是制备可设计的三维高分子网络比较理想的方法，利用3D打印技术能够简单方便地制备高分子支架，且能精确控制高分子支架孔的形状和大小、纤维尺寸、孔隙连通度和孔隙率等。Coutu等人(CoutuD L,Cuerquis J,Ayoubi R E,et al.Hierarchical scaffold design formesenchymal stem cell-based gene therapy of hemophilia B.Biomaterials,2011,32:295–305.)利用3D打印技术溶解PLGA低温制备出PLGA支架，可以通过改变纤维直径(150～300μm)、纤维间距(150～300μm)来调整支架的孔隙率。
通过嵌入三维可降解高分子网络与磷酸钙骨水泥复合，三维网络不仅能够在前期对CPC起到增强增韧的作用，而且三维网络的降解能够在CPC中原位生成利于骨组织和血管长入的三维连通大孔，同时大孔的生成增大了CPC的表面积从而促进骨水泥的降解。而且，这种复合方式在临床应用时能够保持良好的可操作性。这种方法目前尚未发现有相关的研究报道。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。
本发明修复材料具有可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络，其通过3D打印制备得到，优化了原位成孔的特征、尺寸和孔隙率，具有较好的力学性能和生物学性能，有效提高磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)的可降解性和成骨、成血管能力。
本发明另一目的在于提供一种上述可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法。
本发明制备方法利用3D打印制备得到可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络，再注入CPC浆体，制备得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。3D打印技术具有很好的可设计性，可以通过设计高分子网络的结构类型，改变纤维的直径和间距，优化原位成孔的特征、尺寸和孔隙率，从而使材料具有较好的力学性能和生物学性能，有效提高磷酸钙骨水泥的可降解性和成骨、成血管能力。
本发明的再一目的在于提供上述可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料在生物医用材料领域中的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法，通过利用3D打印技术打印得到高分子网络结构体，再将CPC浆体注入到所述高分子网络结构体中，得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。
上述制备方法优选包括以下具体操作：
设计三维网络模型，利用3D打印***将熔融的或***解的高分子材料进行三维打印，得到高分子网络结构体，加压，将CPC浆体注入到所述高分子网络结构体中，得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。
所述的高分子材料为具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，优选为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和聚己内酯(PCL)中的至少一种，更优选为PLGA与其他3种之一的混合物。
所述CPC浆体通过将CPC与水或离子溶液混合均匀得到；所用水或离子溶液的量为0.40～0.60mL/gCPC。
所述的离子溶液指生理盐水、磷酸盐溶液、柠檬酸溶液或柠檬酸盐溶液。所述的磷酸盐溶液优选为磷酸氢钠溶液；所述的柠檬酸盐溶液优选为柠檬酸钠溶液。
当所述的高分子材料为熔融的高分子材料时，所述三维打印的条件为针头直径0.2～0.6mm、打印温度140～180℃、挤出压力0.1～2.0bar和打印速度2～8mm/s。
当所述的高分子材料为***解的高分子材料时，所述三维打印的条件为针头直径0.2～0.6mm、打印温度为室温、挤出压力0.5～1bar和打印速度5～10mm/s。
所述的***解指在室温下利用溶剂对高分子材料进行溶解。优选采用氯仿进行溶解。为了获得更好的打印效果，更优选利用氯仿溶解后加入少量水混合。
所述CPC(磷酸钙骨水泥)指的是本领域中通常使用的磷酸钙骨水泥，优选为“磷酸四钙-磷酸氢钙”***骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”***骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”***骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”***骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”***骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”***骨水泥和“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”***骨水泥中的至少一种。
所述将CPC浆体注入到所述高分子网络结构体中优选将高分子网络结构体置于模具中，再加压注入CPC浆体。优选地，将注入CPC浆体后的模具加热使高分子软化、脱模，得到可塑形的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。
所述加热优选在37～50℃加热2～5min。
所述设计三维网络模型可采用3D打印***软件进行设计，也可采用其他软件设计后再导入3D打印***中进行打印。
所述的其他软件可为建模软件、分层软件或其他控制软件等。
所述的建模软件可为常规使用的任意建模软件，如Magics、AutoCAD等，并无特别限制。
所述的三维网络模型的内部结构包括网络纤维间距、排列方式和孔隙连通度等。
在本发明其中一个实施例中，所述网络纤维间距为1～2mm。
在本发明其中一个实施例中，所述网络纤维间距为2mm。
在本发明其中一个实施例中，所述排列方式为0°、0°、90°、90°正交堆叠双纤维排列。
在本发明其中一个实施例中，所述排列方式为0°、90°正交堆叠单纤维排列。
在本发明其中一个实施例中，所述孔隙连通度为三维完全贯通。
本发明提供上述方法制备得到的可原位形成三维连通多孔结构的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料。
本发明通过构建和嵌入可降解高分子网络提高磷酸钙骨水泥可降解性和成骨、成血管能力。将3D打印制备的可降解高分子三维网络骨架与磷酸钙骨水泥复合，通过高分子网络的降解原位形成三维连通多孔结构，使新骨组织和新生血管能够长入到CPC的内部，同时促进磷酸钙骨水泥的降解。本发明将开辟在CPC中构建三维连通大孔的新途径，对提高CPC的骨修复效果，推动其更广泛的临床应用，具有重要的社会经济价值，所得的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料可应用于生物医用材料领域中，其中，将修复材料加热到37～50℃条件下热处理，使高分子网络软化，能够恢复磷酸钙骨水泥任意塑形的特性，在应用过程塑形中更方便。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
1、本发明方法利用3D打印出纤维间距为1～2mm的三维可降解高分网络，3D打印具有很好的可设计性，可以设计网络的结构类型和改变纤维直径及间距，从而优化原位成孔的特征、尺寸和孔隙率，使材料具有较好的力学性能和生物学性能。
2、本发明首次通过3D打印制备的三维可降解高分子网络在25℃以下的室温下具有良好的刚性，置于合适的模具中通过加压可将磷酸钙骨水泥浆体注入到高分子网络中，形成可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合体；通过将可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合体加热到37～50℃条件下热处理，使高分子网络软化，能够恢复磷酸钙骨水泥任意塑形的特性，在应用过程中更方便。
3、本发明制备的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料植入体内后，高分子网络不仅能够先于CPC降解在CPC中原位形成有利于骨组织和血管长入的三维连通大孔，而且植入前期还能够提高植入体的强度和韧性，同时高分子网络降解后增大了CPC的比表面积，能够促进磷酸钙骨水泥的降解。
4、本发明的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料中的磷酸钙骨水泥没有改变原磷酸钙骨水泥的自行固化特性和凝结时间，亦没有改变固化后水化产物的组成(其水化产物仍为羟基磷灰石)。
附图说明
图1是实施例1打印出的PLGA多孔网络的3D显微镜照片。
图2是实施例1制备的PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的CT扫描图和三维重构图。
图3是实施例1制备的PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料在PBS溶液中浸泡2周后的纤维照片和CT扫描重构图，显示PLGA三维网络降解在骨水泥中形成的三维连通大孔结构。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中使用的试剂均可从商业渠道获得。
实施例1
选用“部分结晶磷酸钙-无水磷酸氢钙”体系骨水泥，3D打印制备分子量为30kDa，单体比例PLA:PGA＝50:50，端-COOH的PLGA可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适当的装置将磷酸钙骨水泥浆体灌注进PLGA多孔网络中，制备可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)用Magics软件设计直径为8mm高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件，将.stl文件导入Bioplotter RP分层软件对长方体模型进行分层处理，保存为.bpl格式文件。称取分子量为30kDa，单体比例PLA:PGA＝50:50，端-COOH的PLGA颗粒2g，用不锈钢漏斗装入到不锈钢料筒中，不锈钢料筒装上0.4mm的针头，料筒放入3D-bioplotterTM高温喷头内，连接好气阀接口；分别打开3D-bioplotterTM打印机和VisualMachines机器控制软件，并使机器控制软件连接3D-bioplotterTM打印机，将之前设计的数据模型(.bpl格式文件)导入到VisualMachines软件。设置模型内部结构为0～90°重复的正交结构，纤维间距为2mm，料筒的加热温度为170℃，挤出压力为0.1bar，打印速度为2mm/s。待料筒的温度达到了170℃时，保温30min，之后将温度降低10℃到打印温度160℃进行三维网络的打印。
(2)称取“部分结晶磷酸钙-无水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3g按液固比为0.5mL/g的比例将去离子水与磷酸钙骨水泥混合均匀，调和成膏状物。
(3)称取“部分结晶磷酸钙-无水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3.5g,作为本实施例的对比例。按液固比为0.5mL/g的比例将去离子水与磷酸钙骨水泥混合均匀，调和成膏状物。
(4)配以适当的模具将步骤(2)和步骤(3)调和的膏状物分别灌注进空模具和含有PLGA多孔网络的模具中，待磷酸钙骨水泥固化后脱模，样品放入37℃，95％湿度的恒温恒湿箱中养护3天，养护完后，将其放在37℃烘箱中干燥3天，得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料硬化体。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合多孔网络的磷酸钙骨水泥的孔隙结构和初始抗压强度对比如表1所示。
表1 PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：“-”表示未复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥；“+”表示复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥；大孔孔径和孔隙率为体外降解2周后形成的。“/”表示无大孔和孔隙率，下表同。
本实施例利用高温熔融挤出成型制备的PLGA三维网络具有良好的三维连通大孔结构(图1)，将“部分结晶磷酸钙-无水磷酸氢钙”骨水泥灌注进PLGA多孔网络中，多孔网络并没有发生明显的变形(图2)。体外降解实验表明，复合PLGA多孔网络能够促进骨水泥的降解(图3)，且在体外降解两周后就能在骨水泥中原位生成三维连通大孔结构(图3)。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLGA多孔网络相比，初始抗压强度提高了23.08％，达到了32MPa；体外降解2周后PLGA多孔网络降解原位生成450μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了45％，而未复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
实施例2
选用“磷酸二氢钙+α-磷酸三钙+碳酸钙”体系骨水泥，3D打印制备分子量为110kDa，单体比例PLA:PGA＝50:50，端-COOH的PLGA可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适当的装置将骨水泥浆体灌注进PLGA多孔网络中，制备可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)用Magics建模软件设计直径为8mm和高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件，将.stl文件导入BioplotterRP分层软件对长方体模型进行分层处理，保存为.bpl格式文件。称取分子量为110kDa，单体比例PLA:PGA＝50:50，端-COOH的PLGA 2g，用不锈钢漏斗装入到不锈钢料筒中，不锈钢料筒装上0.4mm的针头，料筒放入3D-bioplotterTM高温喷头内，连接好气阀接口；分别打开3D-bioplotterTM打印机和VisualMachines机器控制软件，并使机器控制软件连接3D-bioplotterTM打印机，将之前设计的数据模型(.bpl格式文件)导入到VisualMachines软件。设置模型内部结构为0～90°重复的正交结构，纤维间距为2mm，料筒的加热温度为160℃，挤出压力为0.5bar，打印速度为8mm/s。待料筒的温度达到了160℃时，保温30min，之后将温度降低10℃到打印温度150℃进行三维网络的打印。
(2)分别称取“磷酸二氢钙+α-磷酸三钙+碳酸钙”体系骨水泥粉体3g。选取0.25mol/L磷酸氢二钠溶液为调和液，按照液固比0.6mL/g的比例加入到本实施例骨水泥粉体中，并调和成膏状物。
(3)分别称取“磷酸二氢钙+α-磷酸三钙+碳酸钙”体系骨水泥粉体3.5g，作为实施例的对比例。选取0.25mol/L磷酸氢二钠溶液为调和液，按照液固比0.6mL/g的比例加入到本对比例骨水泥粉体中，并调和成膏状物。
(4)配以适当模具将步骤(2)和步骤(3)所制备的膏状物注入空模具和含有PLGA多孔网络的模具中成型，3min后脱模，将复合材料置于50℃下加热3min，并填充与骨缺损处固化成型。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料和未复合PLGA多孔网络的孔隙结构和初始抗压强度如表2所示。
表2 PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：大孔孔径和孔隙率为体外降解4周后形成的。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLGA多孔网络相比，初始抗压强度提高了38.89％，达到了25MPa；体外降解4周后PLGA多孔网络降解原位生成430μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了44％，而未复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
实施例3
选用“无定形磷酸钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥，3D打印制备分子量为30kDa，单体比例PLA:PGA＝75:25，端-COOH的PLGA可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适当的装置将骨水泥浆体灌注进PLGA多孔网络中，制备可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)用Magics建模软件设计直径为8mm和高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件，将.stl文件导入BioplotterRP分层软件对长方体模型进行分层处理，保存为.bpl格式文件。称取分子量为30kDa，单体比例PLA:PGA＝75:25，端-COOH的PLGA2g，用不锈钢漏斗装入到不锈钢料筒中，不锈钢料筒装上0.4mm的针头，料筒放入3D-bioplotterTM高温喷头内，连接好气阀接口；分别打开3D-bioplotterTM打印机和VisualMachines机器控制软件，并使机器控制软件连接3D-bioplotterTM打印机，将之前设计的数据模型(.bpl格式文件)导入到VisualMachines软件。设置模型内部结构为0～90°重复的正交结构，纤维间距为2mm，料筒的加热温度为150℃，挤出压力为0.5bar，打印速度为8mm/s。待料筒的温度达到了150℃时，保温30min，之后将温度降低10℃到打印温度140℃进行三维网络的打印。
(2)称取“无定型磷酸钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3g。按照液固比0.4mL/g的比例，将生理盐水加入到本实验例中，并调和成膏状。
(3)称取“无定型磷酸钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3.5g作为本实施例的对比例。按照液固比0.4mL/g的比例，将生理盐水加入到本对比例中，并调和成膏状。
(4)配以适当模具将步骤(2)和步骤(3)所制备的膏状物分别注进空模具和含有PLGA三维多孔网络的模具中成型，3min后脱模，将复合材料置于50℃下加热3min，并填充与骨缺损处固化成型。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料和未复合PLGA多孔网络的孔隙结构和初始抗压强度如表3所示。
表3 PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：大孔孔径和孔隙率为体外降解4周后形成的。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLGA多孔网络相比，初始抗压强度提高了33.33％，达到了28MPa；体外降解4周后PLGA多孔网络降解原位生成410μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了42％，而未复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
实施例4
选用“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体，3D打印制备分子量为110kDa，单体比例PLA:PGA＝75:25，端-COOH的PLGA可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适宜的模具将骨水泥浆体注进形状为正方体的PLGA可原位形成三维连通多孔结构网络中，制备可降解高分子多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)用Magics建模软件设计直径为8mm高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件，将.stl文件导入BioplotterRP分层软件对长方体模型进行分层处理，保存为.bpl格式文件。称取分子量为110kDa，单体比例PLA:PGA＝75:25，端-COOH的PLGA 2g，用不锈钢漏斗装入到不锈钢料筒中，不锈钢料筒装上0.4mm的针头，料筒放入3D-bioplotterTM高温喷头内，连接好气阀接口；分别打开3D-bioplotterTM打印机和VisualMachines机器控制软件，并使机器控制软件连接3D-bioplotterTM打印机，将之前设计的数据模型(.bpl格式文件)导入到VisualMachines软件。设置模型内部结构为0～90°重复的正交结构，纤维间距为2mm，料筒的加热温度为185℃，挤出压力为3bar，打印速度为8mm/s。待料筒的温度达到了185℃时，保温30min，之后将温度降低10℃到打印温度175℃进行三维网络的打印。
(2)称取“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3g。按照液固比0.4mL/g的比例，将0.25mol/L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液加入到实验例中，并调和成膏状。
(3)称取“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3.5g作为本实施例的对比例。按照液固比0.4mL/g的比例，将0.25mol/L磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液加入到对比例中，并调和成膏状。
(4)配以适当模具将步骤(2)和步骤(3)所制备的膏状物分别灌注进空模具和含有PLGA三维多孔网络的模具中成型，3min后脱模，将复合材料置于50℃下加热3min，并填充与骨缺损处固化成型。
本实施例制备的复合PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLGA多孔网络的孔隙结构和初始抗压强度如表4所示：
表4 PLGA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：大孔孔径和孔隙率为体外降解6周后形成的。
本实施例制备的PLGA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLGA多孔网络相比，初始抗压强度提高了22.72％，达到了27MPa；体外降解6周后PLGA多孔网络降解原位生成410μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了41％，而未复合PLGA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
实施例5
选用“磷酸四钙+β-磷酸三钙+磷酸二氢钙”体系骨水泥的粉体，3D打印制备分子量为50KDa，端羧基左旋聚乳酸(PLLA)可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适宜的模具将骨水泥浆体注进形状为正方体的PLLA可原位形成三维连通多孔结构网络中，制备可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)称取分子量为50KDa，端羧基左旋聚乳酸(PLLA)2.5g，加入到5mL的氯仿中搅拌溶解，完全溶解后加入0.5mL去离子水搅拌均匀，得到PLLA浆体。将PLLA浆体在4000rpm转速下离心5min，之后超声30min，除去浆体中的气泡，得到PLLA打印浆料。
(2)用Magics建模软件设计直径为8mm高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件。将.stl格式文件导入Bio-PrinterTM-lite机器控制软件中，对其进行分层，设置纤维间距为2mm，打印温度25℃，打印速度8mm/s，挤出压力1bar。按照设置的参数打印出PLLA可原位形成三维连通多孔结构网络。
(3)称取“磷酸四钙+β-磷酸三钙+磷酸二氢钙”体系骨水泥3g，选取0.1mol/L柠檬酸钠溶液为调和液，按照液固比0.6mL/g的比例加入到本实施例骨水泥粉体中，并调和成膏状。
(4)称取“磷酸四钙+β-磷酸三钙+磷酸二氢钙”体系骨水泥3.5g，作为本实施例的对比例。按照液固比0.6mL/g的比例，将0.1mol/L柠檬酸钠溶液加入到本对比例中，并调和成膏状。
(5)配以适宜的模具将步骤(3)和步骤(4)所制备的膏状物分别注入空模具和含有PLLA多孔网络的模具中成型。骨水泥浆料固化后脱模，样品放入37℃，95％湿度的恒温恒湿箱中养护3天，养护完后，将其放在37℃烘箱中干燥得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料硬化体。
本实施例制备的复合PLLA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLLA多孔网络的孔隙结构和初始抗压强度如表5所示：
表5 PLLA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：大孔孔径和孔隙率为体外降解6周后形成的。
本实施例制备的PLLA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLLA多孔网络相比，初始抗压强度提高了38.89％，达到了25MPa；体外降解6周后PLLA多孔网络降解原位生成430μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了46％，而未复合PLLA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
实施例6
选用“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥的粉体，3D打印制备分子量为100KDa，端羧基左旋聚乳酸(PLLA)可原位形成三维连通多孔结构网络。配以适宜的模具将骨水泥浆体注进形状为圆柱体的PLLA可原位形成三维连通多孔结构网络中，制备可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，实施步骤包括：
(1)称取分子量为100KDa，端羧基左旋聚乳酸(PLLA)2.5g，加入到5mL的氯仿中搅拌溶解，完全溶解后加入0.5mL去离子水搅拌均匀，得到PLLA浆体。将PLLA浆体在4000rpm转速下离心5min，之后超声30min，除去浆体中的气泡，得到PLLA打印浆料。
(2)用Magics建模软件设计直径8mm高度为12mm的圆柱体模型，保存为.stl格式文件。将.stl格式文件导入Bio-PrinterTM-lite机器控制软件中，对其进行分层，设置纤维间距为2mm，打印温度25℃，打印速度8mm/s，挤出压力1bar。按照设置的参数打印出PLLA可原位形成三维连通多孔结构网络。
(3)称取“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3g，按照液固比0.5mL/g的比例，将去离子水加入到本实施例中，并调和成膏状。
(4)称取“磷酸四钙+二水磷酸氢钙”体系骨水泥粉体3.5g，作为实施例的对比例。按照液固比0.5mL/g的比例，将去离子水加入到本对比例中，并调和成膏状。
(5)配以适宜的模具将步骤(3)和步骤(4)所制备的膏状物分别注入空模具和含有PLLA多孔网络的模具中成型。骨水泥浆料固化后脱模，样品放入37℃，95％湿度的恒温恒湿箱中养护3天，养护完后，将其放在37℃烘箱中干燥得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料硬化体。
本实施例制备的复合PLLA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLLA多孔网络的孔隙结构和初始抗压强度如表6所示：
表6 PLLA网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的性能指标
注：大孔孔径和孔隙率为体外降解8周后形成的。
本实施例制备的PLLA多孔网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料与未复合PLLA多孔网络相比，初始抗压强度提高了30％，达到了26MPa；体外降解8周后PLLA多孔网络降解原位生成390μm左右的大孔，且大孔孔隙率达到了40％，而未复合PLLA多孔网络的磷酸钙骨水泥没有形成大孔。
各实施例制备三维连通高分子网络的打印参数和复合骨修复材料初始抗压强度与高分子网络降解后的孔隙结构如表7所示：
表7 打印参数和复合材料的性能指标
从各实施例对比结果可以得到，通过调节打印参数可以制备不同分子量和单体比例的PLGA和PLLA可原位形成三维连通多孔结构网络，相比于对比例，复合高分子网络的磷酸钙骨水泥的初始抗压强度都得到显著的提高，且通过三维高分网络的降解能够在磷酸钙骨水泥基体中原位生成三维连通大孔。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法，其特征在于包括以下具体操作：
设计三维网络模型，利用3D打印***将熔融的或***解的高分子材料进行三维打印，得到高分子网络结构体，加压，将CPC浆体注入到所述高分子网络结构体中，得到可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料；
其中，所述CPC浆体通过将CPC与水或离子溶液混合均匀得到；所用水或离子溶液的量为0.40～0.60mL/g CPC；所述的离子溶液指生理盐水、磷酸盐溶液、柠檬酸溶液或柠檬酸盐溶液；所述CPC为“磷酸四钙-磷酸氢钙”***骨水泥、“磷酸二氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”***骨水泥、“磷酸四钙-α-磷酸三钙”***骨水泥、“磷酸四钙-β-磷酸三钙-磷酸二氢钙”***骨水泥、“无定形磷酸钙-磷酸氢钙”***骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”***骨水泥和“磷酸氢钙-α-磷酸三钙-碳酸钙”***骨水泥中的至少一种；
所述设计三维网络模型指采用3D打印***软件进行设计，或采用其他软件设计后再导入3D打印***中进行打印；而所述三维网络模型的内部结构包括网络纤维间距、排列方式和孔隙连通度；其中所述网络纤维间距为1～2mm，所述排列方式为0°、0°、90°、90°正交堆叠双纤维排列或0°、90°正交堆叠单纤维排列，所述孔隙连通度为三维完全贯通。
2.根据权利要求1所述的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述的高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和聚己内酯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法，其特征在于：
当所述的高分子材料为熔融的高分子材料时，所述三维打印的条件为针头直径0.2～0.6mm、打印温度140～180℃挤出压力0.1～2.0bar和打印速度2～8mm/s；
当所述的高分子材料为***解的高分子材料时，所述三维打印的条件为针头直径0.2～0.6mm、打印温度为室温、挤出压力0.5～1bar和打印速度5～10mm/s。
4.根据权利要求1所述的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料的制备方法，其特征在于：所述的***解指在室温下利用溶剂对高分子材料进行溶解。
5.一种可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料，其特征在于根据权利要求1～4任一项所述的制备方法得到。
6.权利要求5所述的可降解高分子网络/磷酸钙骨水泥复合骨修复材料在生物医用材料领域中的应用。
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