CN106176658A - 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

一种阿托伐他汀钙片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿托伐他汀钙片，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10～20份、碳酸钙30～72份、微晶纤维素pH101 54～108份、乳糖30～72份、交联羧甲基纤维素钠9～20.4份、聚山梨酯80 0.45～1.5份、高取代羟丙基纤维素1.5～3份、硬脂酸镁0.75～1.5份、欧巴代YS‑1‑70404.5～15份。发明人充分考虑阿托伐他汀钙片的药品质量及生产工艺的简便性，采用安全剂量的碱性pH剂碳酸钙作为稳定剂，高取代羟丙纤维素水溶液作为粘合剂，采用湿法制粒。

Description

一种阿托伐他汀钙片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种阿托伐他汀钙片及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
阿托伐他汀是一种新型的β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，用于治疗高胆固醇血症和冠心病或冠心病等易患因素合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者。它通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶和胆固醇的合成降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体数以增强LDL的摄取和代谢。阿托伐他汀钙片与其他他汀类的药物相比，对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强，且适应症广泛；同时该药具有最大降低肝脏低密度脂蛋白(LDL)作用和最强的降低TG作用，并能升高高密度脂蛋白胆固醇水平，是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的他汀类药物。基于目前国内心血管疾病的高发病率及巨大的临床需求，开发满足市场需求的产品极为迫切。
然而，阿托伐他汀钙理化性质特殊，其水溶性差，且在高温、高湿及光照等条件下均较为敏感；特别是在酸性环境下，易降解成相应的内酯。上述特点使阿托伐他汀钙的贮存、使用面临极大困难，同时也严重限制了相关制剂的开发。
因此，开发一种质量稳定、可长期贮存的阿托伐他汀钙片及其制备工艺，成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿托伐他汀钙片及其制备方法。
本发明提供了一种阿托伐他汀钙片，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10～20份、碳酸钙30～72份、微晶纤维素pH101 54～108份、乳糖30～72份、交联羧甲基纤维素钠9～20.4份、聚山梨酯80 0.45～1.5份、高取代羟丙基纤维素1.5～3份、硬脂酸镁0.75～1.5份、欧巴代YS-1-7040 4.5～15份。
优选的，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10份、碳酸钙36份、微晶纤维素pH101 54份、乳糖36份、交联羧甲基纤维素钠10.2份、聚山梨酯80 0.75份、高取代羟丙基纤维素1.5份、硬脂酸镁0.75份、欧巴代YS-1-7040 4.5份。
本发明提供了一种所述阿托伐他汀钙片的制备方法，包括如下步骤：a、取各重量配比的原辅料；b、配制高取代羟丙基纤维素溶液；c、将微晶纤维素pH101、阿托伐他汀钙、碳酸钙、乳糖及所述重量份50％的交联羧甲基纤维素钠混合，得预混物；d、制粒，干燥，整粒终混，压片，包衣，即得。
进一步的，所述的高取代羟丙基纤维素溶液中含吐温-80 2.4％w/w，含高取代羟丙基纤维素3.0％w/w。
进一步的，所述的制粒方法为：向预混物中加入高取代羟丙基纤维素溶液，制备软材，制得软材过20目筛，得湿颗粒。
进一步的，所述的干燥方法为：将湿颗粒于40℃～60℃下干燥，得干颗粒。
进一步的，所述的整粒终混方法为：将干颗粒过20目筛网进行整粒，加入所述重量份50％的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5～10min。
本发明提供了一种阿托伐他汀钙片。发明人充分考虑阿托伐他汀钙片的药品质量及生产工艺的简便性，采用安全剂量的碱性pH剂碳酸钙作为稳定剂，高取代羟丙纤维素水溶液作为粘合剂，采用湿法制粒。通过全面的质量检测和样品稳定性考察，结果表明，本发明阿托伐他汀钙片质量稳定，具备良好的含量均匀度与溶出度，符合质量标准要求，且工艺适合生产车间放大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1 本发明阿托伐他汀钙片的制备
阿托伐他汀钙片的制剂处方组分及作用
制备工艺：
1、按处方取各原辅料，分别过100目筛；
2、粘合剂的配制：配制含吐温-80 2.4％w/w，含高取代羟丙基纤维素(粘度范围6.0-10.0mpa.s)3.0％w/w的粘合剂溶液；
3、原辅料混合：在湿法混合制粒机中依次投入微晶纤维素pH101、阿托伐他汀钙、内加交联羧甲基纤维素钠、碳酸钙、乳糖，混合均匀；
4、制粒：投入粘合剂溶液，制备软材，制得软材过20目筛；
5、干燥：将湿颗粒置烘箱中，于40℃～60℃下干燥；
6、整粒终混：用整粒机将干燥颗粒过20目筛网进行整粒，称量并加入适量的交联羧甲基纤维素钠(外加)和硬脂酸镁，混合5～10min；
7、压片：计算片重，压片；
8、包衣：称取素片重量5％的欧巴代和适量的乙醇配置成包衣液，进行包衣。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1 根据不同原辅料用量制备的阿托伐他汀钙片
表1阿托伐他汀钙片制剂处方
根据以下工艺制备处方1～6的片剂：
上述处方将阿托伐他汀钙及其余辅料过筛，备用；
精密称取各处方量原辅料，先将除主药外的辅料混合均匀，再按等量递
加法将量少的主药与预混好的辅料混合均匀；
混合后的物料置适当容器中，加入吐温-80-HPC溶液，制粒；
湿颗粒置鼓风干燥箱中于50℃干燥；
干颗粒整粒后，外加适量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，按0.5％的量加入硬脂酸镁，混匀。
计算片重，压片；
按各处方将总片重5％的包衣材料分散在适量的乙醇溶液中，调节适宜温度进行包衣，包衣增重为3％～5％。
表2处方1～6阿托伐他汀钙片的质量检测结果对比
对比处方1和处方2：实际制备过程中发现包衣液在配置过程中未产生大量泡沫，同时片剂包衣以后表面平整，暂无抛光必要，因此无需采用消泡剂和抛光剂；溶出数据显示，该粘合剂浓度下，样品无法达到良好的溶出行为。
对比处方2～4：调整粘合剂高取代羟丙基纤维素的用量后，样品的溶出行为有较好改善。
对比处方4、5：调整包衣粉欧巴代YS-1-7040的用量后，样品各项指标也均符合要求。
对比处方5、6：20mg规格的等比例放大样品，各项指标均符合要求。
上述处方中，处方4各项指标最佳，为最优处方。
实验例2 采用不同工艺条件制备阿托伐他汀钙片
根据实施例1的处方及工艺制备阿托伐他汀钙片，考察原料微粉化、颗粒干燥温度两项关键工艺参数。
表3工艺条件对比
表4采用不同工艺条件制备的阿托伐他汀钙片质量检测结果对比
将阿托伐他汀钙微粉化后，其粒度分布如下：D(v，0.10)0.355μm，D(v，0.50)2.014μm，D(v，0.90)11.147μm，即本项目所采用阿托伐他汀钙原料药粒度约为1300目。对比处方7、8：原料的微粉化利于药物(阿托伐他汀钙，属BCS II类)的溶出。
对比处方8～10，颗粒干燥温度的升高，虽然大大减少干燥时间，节约成本，但样品中杂质有增加的趋势(均在合格范围内)，因此在50℃更能兼顾干燥效率。
以上结果表明，本发明通过将原料微粉化可显著提高药物的溶出；另外，将干燥温度控制在50℃可兼顾干燥效率和生产成本。
实验例3 放大生产阿托伐他汀钙片的样品质量
根据实施例1进行放大生产，并考察样品稳定性，结果见表5、6。
表5加速实验结果
表6长期实验结果
结果表明：经加速与长期稳定性试验，本发明阿托伐他汀钙片质量稳定，具备良好的含量均匀度与溶出度，符合质量标准要求，且工艺适合生产车间放大生产。

Claims (7)

1.一种阿托伐他汀钙片，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10～20份、碳酸钙30～72份、微晶纤维素pH101 54～108份、乳糖30～72份、交联羧甲基纤维素钠9～20.4份、聚山梨酯80 0.45～1.5份、高取代羟丙基纤维素1.5～3份、硬脂酸镁0.75～1.5份、欧巴代YS-1-7040 4.5～15份。
2.如权利要求1所述的阿托伐他汀钙片，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：阿托伐他汀钙10份、碳酸钙36份、微晶纤维素pH101 54份、乳糖36份、交联羧甲基纤维素钠10.2份、聚山梨酯80 0.75份、高取代羟丙基纤维素1.5份、硬脂酸镁0.75份、欧巴代YS-1-7040 4.5份。
3.一种权利要求所述阿托伐他汀钙片的制备方法，其特征是：包括如下步骤：a、取各重量配比的原辅料；b、配制高取代羟丙基纤维素溶液；c、将微晶纤维素pH101、阿托伐他汀钙、碳酸钙、乳糖及所述重量份50％的交联羧甲基纤维素钠混合，得预混物；d、制粒，干燥，整粒终混，压片，包衣，即得。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是：所述的高取代羟丙基纤维素溶液中含吐温-80 2.4％w/w，含高取代羟丙基纤维素3.0％w/w。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征是：所述的制粒方法为：向预混物中加入高取代羟丙基纤维素溶液，制备软材，制得软材过20目筛，得湿颗粒。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征是：所述的干燥方法为：将湿颗粒于40℃～60℃下干燥，得干颗粒。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征是：所述的整粒终混方法为：将干颗粒过20目筛网进行整粒，加入所述重量份50％的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合5～10min。
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