CN106176573A - 一种可溶性中空微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可溶性中空微针及其制备方法,其步骤是:1)配制8‑20%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(高浓度),用于制备微针的针头;配制5‑15%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(低浓度),用于制备微针的基底贴片;2)取上述高浓度透明质酸钠溶液到微针模具中通过3次水平离心,使透明质酸充分进入微针模具中,形成针头;3)去除模具表面多余的透明质酸钠,模具负压干燥后形成中空结构的微针阵列;4)在模具表面加入上述的低浓度透明质酸钠溶液,水平离心2次,干燥后脱模。本发明通过两步法制备可溶性中空结构微针,方法简单可靠,不需特殊设备和操作工艺。本发明制备的中空微针可以有效的将粉末状物质投递到皮肤内。
Description
技术领域
本发明属于微针技术领域,具体涉及一种可溶性中空微针,还涉及该微针的制备方法,该可溶性中空微针可以有效的将粉末状药剂投递到皮肤内。
背景技术
开发无疼给药微针技术是近年来的热点,微针的基质材料主要有金属、硅以及高分子聚合物等。其中硅微针与人体的生物相容性差、价格昂贵、质地较脆、工艺复杂;金属材料机械强度好,但生物相容性一般。此外,硅微针和金属微针在刺入皮肤及从皮肤上剥离时有发生断裂的可能。聚合物材料机械强度好,制备工艺简单,且可在体内可降解,因而高分子聚合材料是目前常用的制备微针的材料。
微针可分为实心微针与空心微针两大类,实心微针除了用不溶性材料制备外,还可用可溶性聚合物制备;而空心微针一般是用不溶性材料所制备,尖端有开口,如玻璃空心微针,用于液体的注射,但这种微针装载液体时容易漏出;或者用可溶性材料包裹其它不相溶颗粒,形成所谓的“中空”微针。
微针按给药方式不同又可归类为对组织预处理微针,药物涂层微针,溶解微针微针注射等方式。
1.组织预处理微针,微针与空心微针都可以用来作为皮肤的预处理,微针***和移除后在皮肤表面形成微米级的的孔隙,孔隙可以便于药物制剂通过,从而在皮肤的局部作用或经过皮肤的毛细血管吸收而起到全身作用。微针预处理皮肤后,药物可以施加到皮肤表面的孔上,如使用传统的经皮给药中最常用的载药的贴片,或使用其他通常用于皮肤治疗的半固体外用制剂,如软膏,乳膏,凝胶或乳液等。涂层微针通常是通过在微针表面上涂布水溶性的药物来制备。
2.药物涂层微针,微针表面包被药物后,***到皮肤后,药物涂层从微针上溶解脱落,并进入皮肤,从而发挥药效,使用后移除该微针即可。已有很多不溶性实体微针涂层微针投递药物的报道,微针表面已被用各种方式处理涂覆药物,其中大部分都涉及在微针上浸渍或喷涂水溶性的药物,在配制涂层过程中往往会增加其黏度,以使微针在干燥过程中留住更多的药物;在某些情况下还会加入稳定剂,以保护药物在干燥和贮存过程中免受损害。
3.溶解微针,可生物降解的聚合物制备的微针,可将药物封装在微针阵列内部。以这种方式制得的微针还具有一定的缓释效果,溶解微针可在皮肤内完全溶解或降解,从而释放微针内部包封的负载药物,且不会留下尖锐废弃物。
4.微针注射,空心微针以输送各种液体制剂为主。使用中空的空心微针输送液体制剂进入皮肤一般分为两种方式:一种是使用单一中空微针,它类似于传统的皮下注射针头,其最大的优势是无痛,病人顺应性较好;另一种是使用一组空心微针阵列,这一类型的中空微针可使液体制剂一次性到达范围广,从而使药效迅速发挥。
尽管微针技术在近十年来蓬勃发展,但有几个问题制约着微针的临床应用。第一是荷载量少,很多应用中达不到免疫或治疗的效果;第二是药物在微针中的保存期短,使其难以在临床上推广。此外,有的聚合物高分子材料需要高温处理,或者需要紫外线照射促进高分子交联,这对一些活性生物大分子有一定的灭活作用。
本发明制备的微针与其它微针的不同点在于:本发明是直接采用可溶性材料制备的中空结构的微针,本发明制备的中空微针是封闭式的,可以有效地投递粉末状物质。目前公布的中空微针均是不溶性材料制备的,而且不是封闭的中空结构。本发明所制备的微针使荷载量得到提高,物质以干粉的性质投递到皮肤内,可以最大限度的保存物质的生理活性,不但可以装载药物,还可以装载弱毒苗或减毒苗,以及活性蛋白等成分,并大大的延长了保存期,该新型微针使很多疫苗和药物的经皮投递在临床应用上成为可能。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种可溶性中空微针,微针的中空结构可以有效地装载粉末状药剂,保存期长,荷载量大,药剂以干粉的形式投递到皮肤内,可以最大限度的保存生理活性。
本发明的另一个目的是在于提供了一种可溶性中空微针的制备方法,方法简单可靠,不需特殊设备和操作工艺,适用于推广使用。
为了实现上述的目的,本发明采用以下技术方案:
一种可溶性中空微针,其特征在于,它由以下方法制备而成,其步骤是:
1、配制透明质酸钠盐溶液:配制8-20%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(高浓度),用于制备微针的针头;配制5-15%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(低浓度),用于制备微针的基底贴片;
2、取上述高浓度透明质酸钠盐溶液到微针模具中,4℃1500rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃2200rpm水平离心10min,反复两次;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm水平离心15min,反复两次;通过上述操作,使透明质酸钠溶液充分进入微针模具中,形成针头;
3、去除模具表面多余的透明质酸钠盐溶液,收集备用;模具干燥后形成中空结构的微针阵列,所述的微针高度为50-1000μm,底面直径与高之比为1:2;
4、在模具表面加入上述的低浓度透明质酸钠盐溶液,4℃3000rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm继续水平离心10min;再将模具取出,干燥后脱模,即为带中空结构的微针贴片。
作为优选,微针的高度为200μm。
作为优选,微针的形状为圆锥形。
作为优选,高浓度的透明质酸钠盐溶液的浓度为15%。
作为优选,低浓度的透明质酸钠盐溶液的浓度为10%。
一种装填有粉状药剂的可溶性微针,由下述方法制备而成,其步骤是:
1、配制透明质酸钠盐溶液:配制8-20%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(高浓度),用于制备微针的针头;配制5-15%(w/v)的透明质酸钠盐溶液(低浓度),用于制备微针的基底贴片;
2、取上述高浓度透明质酸钠盐溶液到微针模具中,4℃1500rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃2200rpm水平离心10min,反复两次;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm水平离心15min,反复两次;通过上述操作,使透明质酸钠充分进入微针模具中,形成针头;
3、去除模具表面多余的透明质酸钠盐溶液,收集备用;模具干燥后形成中空结构的微针阵列,所述的微针高度为50-1000μm,底面直径与高之比为1:2;
4、将粉末状药剂倒入制备好的中空微针中,4℃3000rpm水平离心10min,将模具取出旋转180度放置,继续离心10min,如此反复离心3次,使粉末进入微针中空部分,并去除模具表面多余的干粉;
5、在模具表面加入上述的低浓度透明质酸钠盐溶液,4℃3000rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm继续水平离心10min;再将模具取出,干燥后脱模,即为装填有粉状药剂的微针贴片。
与现有技术相比,本发明具有以下优点和有益效果:
1、本发明是直接采用可溶性材料制备的中空结构的微针,目前报道的中空微针一般都是不溶性材料制备;
2、本发明制备的中空微针是封闭式的,可以有效地投递粉末状物质,并且投递剂量稳定,目前公布的中空微针均是尖端有开口的,用于液体制剂的输送,尖端容易泄露液体,投递剂量难以稳定;
3、本发明制备的微针可以最大限度的保存物质的生理活性,不但可以装载药物,还可以装载弱毒苗或减毒苗,以及活性蛋白等成分,并大大的延长了保存期增加了荷载量,目前使用的微针多是将药物或生物分子与微针材料混匀后一次成型,导致荷载量少,且对一些活性分子有抑制作用,保存期较短。此外,本发明制备的微针不需要特殊设备,制备方法简单,不同于一些微针需要高温,紫外照射等条件,适用于推广使用。
附图说明
图1:微针贴片和中空微针结构。左图为制备好的中空结构微针列阵,右图为单针形态,从图中可以直观的看到微针底部的中空结构。
图2:微针的石蜡切片显微图。
图3:装填有SRB干粉的微针的共聚焦显微图。共聚焦显微镜下可以观察到绿色微针外壳(A),红色SRB粉末填充在中空结构中(B),以及共聚焦显示的叠加效果(C)。
图4:共聚焦显微镜从底部观察空针和装载有SRB的微针。A为未装填物质的中空微针底部观图,B为装填有SRB粉末的微针底部观图;C为未装填物质的中空微针底部3D扫描合成图,D为装填有SRB粉末的微针底部3D扫描合成图。
图5:中空结构微针穿刺小鼠皮肤的效果检测,皮肤上留下肉眼可见排列整齐的针孔,证明了中空微针有足够的尖锐度和硬度,在长时间保存后仍能很好的刺入皮肤。
图6:组织切片观察中空微针刺入皮肤效果,显微镜下观察微针刺入部位,可见皮肤上有明显的针孔,穿过皮肤角质层,到达表皮层与真皮层交界处。
图7:共聚焦显微镜观察中空结构微针经皮投递SRB的效果。
具体实施方式
实施例1
可溶性中空微针,由下述方法制备而成,其步骤是:
1、配制透明质酸钠盐溶液:准确称量80-200mg的透明质酸钠盐到1.5mL离心管内,加入1mL dH2O,置于旋转混合仪上颠倒混匀3-7天,使透明质酸钠混合均匀,作为高浓度透明质酸钠溶液备用;同时准确称量50-150mg的透明质酸钠到1.5mL离心管内,加入1mLdH2O,按上述方法混匀,作为低浓度透明质酸钠溶液备用;
2、取上述高浓度透明质酸钠溶液50uL到微针聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中,所述的模具规格为1cm×1.3cm,微针高度为50-1000μm,4℃1500rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃2200rpm水平离心10min,反复两次;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm水平离心15min,反复两次;通过上述操作,使透明质酸充分进入微针模具中,形成针头;
3、用棉拭子擦去模具表面多余的透明质酸钠溶液,收集备用;将模具置于负压干燥器中,常温干燥过夜,干燥后形成中空结构的微针阵列;
4、在模具表面加入30uL上述的低浓度透明质酸钠溶液,4℃3000rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm继续水平离心10min;再将模具取出,置于干燥器中常温干燥3h;用镊子将干燥好的微针取出,即可见到制备好的带中空结构的微针贴片(图1左),显微镜下观察单针微针,可见微针底部有明显的中空结构(图1右)。
微针形状有多种,如三棱针、四棱针等,在本实施例中,优选圆锥形微针;微针高度为50-1000μm,底面直径与高之比为1:2,高度优选200μm。
实施例2
装填有粉状药剂的可溶性中空微针,由下述方法制备而成,其步骤是:
1、按照实施例1中步骤1-3所述方法制备中空结构的微针阵列;
2、将1-2mg粉末状药剂倒入制备好的中空微针中,4℃3000rpm水平离心10min,将模具取出旋转180度放置,继续离心10min,如此反复离心3次,使粉末状药剂进入微针中空部分,用棉拭子擦去表面多余粉末;
3、在模具表面加入30μL 5-15%(w/v)的透明质酸钠溶液,4℃3000rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm继续水平离心10min;再将模具取出,置于干燥器中常温干燥3h;用镊子将干燥好的微针取出,即为装填有粉状药剂的微针贴片。
本发明所述的粉状物质涵盖疫苗、药物、保健和美容等多个方面。药剂可以是疫苗冻干粉,比如卡介苗冻干粉、伤寒杆菌苗、大肠杆菌,疟疾裂殖子等;还可以是治疗用中药或西药粉剂,比如抗生素,烧伤物等;还可以是粉状的酶(辅酶)或激素,比如胰岛素、生长激素、维生素、褪黑激素、果胶酶、糖化酶等;还可以是粉末状核酸,比如质粒,DNA、RNA、基因组等;还可以是蛋白质或糖类,比如胶原蛋白、白蛋白、球蛋白、重组蛋白、葡萄糖、果糖等。
实施例3
微针结构的检测,检测方法及结果如下:
1、切片观察微针中空结构
称取5μg磺酰罗丹明B(SRB),加入到1mL dH2O中,按实施例1步骤1所述方法配制SRB染色的透明质酸钠溶液,再按实施例1所述方法制备SRB染色的中空微针贴片;将SRB染色的微针贴片垂直放入液体石蜡中,并快速冷却,再固定于切片机上切片,每20μm切一张,并随时于显微镜下观察微针结构。
如图2所示,微针被切开后,可以清楚的看到其中的中空结构。
2、共聚焦显微镜下观察中空和装填有粉末的微针
称取2μg异硫氰酸荧光素(FITC),加入到1mL dH2O,按实施例1步骤1所述方法配制FITC染色的高浓度透明质酸钠溶液,再按实施例1所述方法制备中空的微针阵列;在中空的微针表面中加入SRB粉末2mg,如实施例2所述方法制备装填有SRB粉末的FITC染色的微针。
在共聚焦显微镜下观察,可见绿色荧光的微针外壳(图3A),红色荧光的SRB粉末装填在中空结构中(图3B),荧光叠加后更加清晰地分辨出中空结构被绿色外壳包裹(图3C),上述实验进一步证明了制备的微针具有中空结构,这一中空结构可以用于粉末状物质的装填。
3、微针底部观察
按实施例1所述方法制备未装填粉末的中空微针贴片,并按实施例2所述方法制备装填了SRB粉末的微针贴片;将两种微针贴片置于共聚焦显微镜下比较,未装填粉末的微针可以看到底部为圆形的微针中间有明显中空部分(图4A),3D扫描合成图也可显示边缘清晰的底部圆形,中间空洞结构(图4C);装填了SRB粉末的微针从底部观察可以看到明显的底部圆形,中间有红色荧光物质(图4B),3D扫描合成图发现红色荧光物质增多(图4D)右下,说明SRB粉末被有效的装填进中空结构内部。
实施例4
微针透皮测试:
1、按实施例1所述方法制备好微针贴片,保存在干燥、避光环境90天;将小鼠麻醉,背部去毛后,取出保存90天的中空微针贴片,快速压入退毛皮肤处,微针刺入皮肤后牢固的附着在皮肤表面(图5上),10min后取下贴片,皮肤上留下肉眼可见排列整齐的针孔(图5下),证明了中空微针有足够的尖锐度和硬度,在长时间保存后仍能很好的刺入皮肤。
2、用上述方法处理小鼠皮肤后,过30min处死小鼠,剥离微针穿刺处皮肤,投入到4%多聚甲醛中固定;一周后取出固定好的皮肤组织进行石蜡包埋切片,并用HE(苏木精-伊红)染色,显微镜下观察微针刺入部位,可见皮肤上有明显的针孔,穿过皮肤角质层,到达表皮层与真皮层交界处(图6),黑色箭头标示位置即微针刺入皮肤所留下的针孔。
实施例5
微针投递药物的效果验证,其步骤是:
制备装填有SRB粉末的微针,将所述的微针贴片压入到带有GFP(绿色荧光蛋白)的转基因小鼠皮肤中,1小时后将小鼠置于共聚焦显微镜下观察刺入部位,单针刺入部位可见到SRB已投递到皮内(红色),带有绿色荧光的APC(抗原递呈细胞)围绕在针孔周围,说明该微针可以很好的将所携带的粉末状物质投递到皮内,并被免疫细胞所识别(图7)。
Claims (6)
1.一种可溶性中空微针,其特征在于,它由以下方法制备而成:
1)配制透明质酸钠盐溶液:配制8-20%质量浓度的高浓度透明质酸钠溶液,用于制备微针的针头;配制5-15%质量浓度的低浓度透明质酸钠盐溶液,用于制备微针的基底贴片;
2)取上述高浓度透明质酸钠溶液到微针模具中,4℃1500rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃2200rpm水平离心10min,反复两次;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm水平离心15min,反复两次;通过上述操作,使透明质酸钠溶液进入微针模具中,形成针头;
3)去除模具表面多余的透明质酸钠溶液,收集备用;模具干燥后形成中空结构的微针阵列,所述的微针高度为50-1000μm,底面直径与高之比为1:2;
4)在模具表面加入上述的低浓度透明质钠盐酸钠溶液,4℃3000rpm水平离心10min;将模具取出旋转180度放置,4℃3000rpm继续水平离心10min;再将模具取出,干燥后脱模。
2.根据权利要求1所述的可溶性中空微针,其特征在于:所述的微针的高度为200μm。
3.根据权利要求1所述的可溶性中空微针,其特征在于:所述的高浓度的透明质酸钠溶液的浓度为15%。
4.根据权利要求1所述的可溶性中空微针,其特征在于:所述的低浓度的透明质酸钠溶液的浓度为10%。
5.根据权利要求1所述的可溶性中空微针,其特征在于:所述的微针为圆锥形。
6.根据权利要求1所述的可溶性中空微针,其特征在于:在所述的中空微针中装填粉状药剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |