CN106170307B - 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 - Google Patents
具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106170307B CN106170307B CN201580019458.4A CN201580019458A CN106170307B CN 106170307 B CN106170307 B CN 106170307B CN 201580019458 A CN201580019458 A CN 201580019458A CN 106170307 B CN106170307 B CN 106170307B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- particles
- embolic
- particle
- matrix
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0042—Materials resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/36—Materials or treatment for tissue regeneration for embolization or occlusion, e.g. vaso-occlusive compositions or devices
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Surgery (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
根据一个方面,本发明提供了栓塞颗粒,所述栓塞颗粒包括子颗粒,所述子颗粒包括分散于基质中的低溶解度的治疗剂,所述基质包括生物可降解聚合物。其它方面属于可注射组合物,所述可注射组合物包括此类颗粒,并且属于治疗方法,所述治疗采用此类可注射组合物。其它方面属于制备此类颗粒的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于注射的聚合物栓塞颗粒,其表现出治疗剂释放。
发明背景
许多临床情况获益于血管、***或导管***通过限制体液的流动或分泌的调节。例如,栓塞术的技术涉及将颗粒引入循环以阻塞血管,例如以阻止或防止出血或切断至结构或器官的血流。血管的临时阻塞对于控制各种疾病和病症是期望的。
在栓塞术手术的一个实例中,首先对总动脉进行局部麻醉。然后,经由皮肤穿刺该动脉,并且将导管***并以荧光方式引导入关注区域中。然后,通过导管注射造影剂执行血管造影术。栓塞剂然后通过导管沉积。栓塞剂例如基于待阻塞的脉管尺寸、阻塞的期望持续时间和/或待治疗的疾病或病症类型(例如,高血管性肿瘤、子宫纤维瘤等)等进行选择。可执行后续血管造影术以确定动脉阻塞的特异性和完整性。阻塞对组织的血液供应旨在导致该组织的收缩和/或死亡。
栓塞疗法目前用于治疗晚期肝癌患者,这些患者不是肝移植或肝切除的候选人。目前存在大量的可用特异性栓塞疗法。这些疗法包括无刺激栓塞术、化疗栓塞(TACE)和药物洗脱珠(DEB)疗法。
无刺激栓塞术利用注射入供应给肿瘤的动脉的栓塞颗粒以停止至肿瘤的血流,从而致使坏死。栓塞颗粒不包含药物。
TACE涉及初始局部注射化疗药物,紧随其后注射栓塞颗粒以防止药物回流并致使栓塞术。TACE提供了两种作用模式,栓塞术(坏死)和化学疗法,并且比无刺激栓塞术更有效。然而,对于TACE,缺乏持久药物释放,因为其涉及药物的单次注射。此外,TACE执行麻烦,因为其涉及手术中的两个单独步骤。
DEB将药物组合至栓塞颗粒中,并且类似TACE,涉及两种作用模式。不同于TACE,DBE通过了持久药物释放的可能性。然而,目前可用DEB产品示出药物从栓塞颗粒的体外快速释放(即,在数小时内)。另外,当前DEB疗法利用了生物稳定颗粒,所以不能进行再次治疗(retreatment)。在临床上,DEB已示出在效率上一定程度地优于TACE。这些栓塞疗法目前均非治愈性的,尽管在大多数情况下,单一疗法延迟了肿瘤的生长。
发明内容
根据本发明的一个方面,提供了栓塞颗粒,该栓塞颗粒包括含有治疗剂的子颗粒,该子颗粒分散于生物可降解聚合物基质中。栓塞颗粒配置成使得,在施用至受试者的体腔时,生物可降级聚合物基质降解,从而导致子颗粒的释放。在一些实施例中,子颗粒还配置成使得子颗粒在生物可降解聚合物基质完全降解之后局部保持于注射位点一个时间段。
本发明的其它方面属于可注射组合物,该可注射组合物包括此类颗粒,并且属于治疗方法,该治疗采用此类可注射组合物。
本发明的其它方面属于制备此类颗粒的方法。
在查看下述的具体实施方式和任何附属权利要求时,本公开的这些和各个额外方面和实施例对本领域的普通技术人员将变得显而易见。
附图简述
图1A-1C为根据本发明的一个实施例的栓塞颗粒随着时间函数在脉管中的三种状态的示意图。
图2A-2B为根据本发明的一个实施例的栓塞颗粒随着时间函数在脉管中的两种状态的示意图。
图3为根据本发明的一个实施例的栓塞颗粒的示意图,和其子颗粒之一的放大示意图。
图4为PLGA栓塞颗粒的显微照片,其包含二水合物晶体。
图5为接收时结晶无水紫杉醇粉末的显微照片。
图6为图5的结晶无水紫杉醇粉末在37℃的水中温育过夜之后的显微照片。
具体实施方式
在一些方面,本公开提供了释放治疗剂的栓塞颗粒,该栓塞颗粒能够在快速降解之前闭塞肿瘤中的动脉。在某些有益实施例中,颗粒持续足够长以致使肿瘤坏死,同时足够迅速地降解以避免严重的脉管血栓,从而保留在相同位点的随后栓塞治疗的可能性。在某些有益实施例中,栓塞颗粒在降解之后提供延长治疗剂释放。
根据各种实施例,本公开提供了栓塞颗粒,该栓塞颗粒包括含有治疗剂的子颗粒,该子颗粒分散于生物可降解聚合物基质中。栓塞颗粒配置成使得,在施用至受试者的体腔时,生物可降级聚合物基质降解,从而导致子颗粒的释放。
例如,栓塞颗粒可配置成使得,在施用至受试者的体腔时(例如,诸如动脉之类的血管等),生物可降解聚合物以充分缓慢的速率降解来闭塞脉管并致使下游组织(例如,闭塞脉管至少60分钟)坏死,同时,以充分快速的速率降解来在施用的48小时内(更优选地,在施用的36小时内)恢复脉管中的血流,以减小血栓形成的可能性。
在各种实施例中,治疗剂在生物可降解聚合物基质的降解之后持续局部地释放,例如,在生物可降解聚合物基质已完全降解之后持续释放延长时间(即,至少7天,至多1个月或更久)。例如,栓塞颗粒可包含含有治疗剂的子颗粒,至少一部分的该子颗粒配置成局部保持于栓塞位点并且在生物可降解聚合物基质的完全降解之后持续释放治疗剂延长时间。
如本文所定义,“完全降解”为其中10重量%或更少(优选地,5重量%或更少,甚至更优选地,2重量%或更少)的初始生物可降解聚合物重量(即,注射时的生物可降解聚合物重量)保持于栓塞位点的点。
就这一点而言,期望的是在栓塞颗粒致使坏死之后重新建立血流,使得脉管可在以后时间进行再治疗。至肿瘤的血流停止仅需要发生短时间段以导致肿瘤坏死,其后不再需要堵塞,并且实际上,妨碍将另外治疗施用至相同位点。然而,在许多情况下,有益的是向肿瘤提供延长局部治疗剂释放,在由于快速降解的颗粒通常是不可能的,因为治疗剂从该位点释放并承载向下游。在某些实施例中,本公开提供了含有治疗剂的子颗粒,该子颗粒配置成局部保持于栓塞位点,从而克服设计具有持久治疗剂递送的快速降解颗粒的难题。
可注射颗粒可用于治疗广泛种类受试者的各种疾病和病症。受试者包括脊椎动物受试者,特别是人,和各种恒温动物,包括宠物和牲畜。如本文所用,“治疗”是指预防疾病或病症,减小或除去与疾病或病症相关联的症状,或基本或完全除去疾病或病症。
本公开的可注射颗粒形状上可改变。在某些实施例中,它们为大体球形的,例如,具有完美(用肉眼来看)球体的形式或近乎完美球体的形式(诸如扁长球体(略微细长球体))或扁球体(略微平坦球体)等其它规则或不规则近乎球形几何形状。在其中颗粒为大体球形的实施例中,至少一半的颗粒(50%或更多,例如,50%至75%至90%至95%或更多的颗粒样品)可具有0.8或更大(例如,0.80至0.85至0.9至0.95至0.97或更大)的球度。颗粒的球度可例如利用Beckman Coulter RapidVUE图像分析器2.06版(Beckman Coulter,Miami,FL)来确定。简而言之,RapidVUE获取连续色调(灰度)形式的图像并且通过取样和量化的工艺将其转换成数字形式。***软件识别并测量图像中的颗粒。颗粒的球度,其计算为Da/Dp(其中Da=√(4A/π);Dp=P/π;A=像素面积;P=像素周长),为从零至一的数值,其中一表示完美圆形。如果颗粒具有0.8或更大(例如,0.80至0.85至0.9至0.95至0.97或更大)的球度,那么该颗粒为“球形”。
本公开的可注射颗粒在尺寸上显著地可改变,其中颗粒的通常宽度(例如,球体的直径、杆或纤维的直径等)在例如10至1000微米(μm)的范围内(例如,10至20至50至100至150至200至500至1000微米),更通常地为20至200微米。
用于本公开的栓塞颗粒中的含有治疗剂的子颗粒在尺寸上显著地可改变,其中子颗粒的通常宽度(例如,球体的直径、杆或纤维的直径等)小于其占据的栓塞颗粒的宽度,更通常地小于0.5倍,小于0.1倍,小于0.03倍,小于0.01倍,小于0.003倍或甚至小于0.001倍的栓塞颗粒宽度。
在各种实施例中,子颗粒的宽度可在例如10nm至10000nm(例如,宽度为10nm至25nm至50nm至100nm至250nm至500nm至1000nm至2500nm至5000nm至10000nm)等其它数值的范围内。
在各种实施例中,子颗粒为针状颗粒,其具有在10:1至25:1至50:1至100:1至250:1至500:1至1000:1或更大的范围内的纵横比(长度:宽度)。在这些实施例的一些中,此类子颗粒的长度可为栓塞颗粒宽度的级数,例如在0.1至0.25倍至0.5倍至1.0倍的栓塞颗粒宽度的范围内,或更大。
如本文所用,“聚合物”为含有一种或多种类型的构成物质(通常称为单体)的多个拷贝的分子。给定聚合物内单体的数量可广泛地改变,例如在5至10至25至50至100至1000至10000或更多构成单位的范围内。
如本文所用,如果聚合物在体内沿着聚合物主链发生键断裂,而不论键断裂的机制(例如,酶分解、水解、氧化等),那么该聚合物为“生物可降解的”。
用于本公开的栓塞颗粒中的有益生物可降解聚合物包括(a)聚酐均聚物和共聚物,诸如聚(己二酸酐)、聚(辛二酸酐)、聚(癸二酸酐)、聚(十二烷二酸酐)、聚(马来酸酐)、聚[1,3-双(对羧基苯氧基)-甲烷酸酐]和聚[α,Ω-双(对羧基苯氧基)-烷烃酸酐](诸如聚[1,3-双(对羧基苯氧基)-丙烷酸酐]、聚[1,3-双(对羧基苯氧基)-己烷酸酐]和聚(癸二酸-共-1,3-双(对羧基苯氧基)丙烷)等,(b)聚(原酸酯)均聚物和共聚物,包括I类聚(原酸酯)、II类聚(原酸酯)、III类聚(原酸酯)和IV类聚(原酸酯)等,和(c)多糖均聚物和共聚物,诸如淀粉和海藻酸盐等。
本公开的可注射颗粒可为非交联的,或它们可为共价和/或非共价交联的。因此,在一些实施例中,交联剂(诸如共价交联剂或离子交联剂)可存在于可注射颗粒中,然而在其它实施例中,交联剂不存在于该颗粒中。在一些实施例中,颗粒可通过暴露于辐射(例如,伽马或电子束辐射)进行交联,这可结合颗粒的消毒发生。
用于本公开的栓塞颗粒中的有益治疗剂包括抗肿瘤剂。用于本公开的栓塞颗粒中的有益治疗剂包括具有低溶解度治疗剂的那些(即,在25℃的水中具有小于1g/l的溶解度,和在一些实施例中,小于100mg/l)。特别有益的是低溶解度抗肿瘤剂,诸如紫杉醇、依维莫司和索拉菲尼等。一般治疗剂荷载在例如0.1重量%或更小至0.2重量%至0.5重量%至1重量%至2重量%至5重量%至10重量%至20重量%或更大的组合物干重的范围内。
现将讨论将淀粉用作生物可降解聚合物并且将紫杉醇用作治疗剂的若干实施例。应当指出的是,虽然多糖(即,淀粉)用于讨论下述各种实施例,但是其它生物可降解聚合物适用于本公开的实践。还应当指出的是,虽然紫杉醇用于下述各种实施例,但是其它治疗剂适用于本公开的实践。
淀粉已知由涉及淀粉酶的酶工艺进行生物降解。淀粉栓塞颗粒的完全降解实践可小于两天,例如,在1小时至2小时至4小时至6小时至12小时至18小时至24小时至36小时至48小时的范围内。用于制备淀粉微球体的工艺在文献中是已知的。参见例如PatriciaB.Malafaya等人,J Mater Sci:Mater Med(2006)17:371–377。
在本公开的某些实施例中,形成油包水乳液,其中淀粉溶解于水相中,该水相分散于油相中。无定形紫杉醇子颗粒或结晶无水紫杉醇子颗粒也可分散于水相中。(如下文所讨论,无定形紫杉醇颗粒或结晶无水紫杉醇颗粒在水的存在下均可随时间聚结成针状二水合物晶体。只要无定形紫杉醇颗粒或结晶无水紫杉醇颗粒对水的暴露保持合理时间段,例如小于1小时,可避免无定形紫杉醇颗粒的显著结晶作用或结晶无水紫杉醇颗粒转换成结晶二水合物紫杉醇颗粒;人们还可减小加工温度以抑制结晶作用。)油包水乳液形成可通过添加表面活性剂来增强,例如,非离子表面活性剂,诸如Tween 80、Span 80,或合适低分子量聚合物,诸如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮等。均化器或超声波破碎仪可用于将分散相减小至期望尺寸。可添加交联剂(诸如三偏磷酸三钠(TSTP)、表氯醇、戊二醛或甲醛等)以交联分散水相中的淀粉并形成栓塞颗粒。对于TSTP而言,交联反应通过以合适碱性溶液(例如,NaOH溶液)升高pH来引发以活化交联剂。该反应通过添加合适酸性溶液(例如,HCl溶液)而停止。不考虑形成方法,一旦形成,则栓塞颗粒(其包含无定形紫杉醇子颗粒或结晶无水紫杉醇子颗粒在淀粉基质中的分散体)可根据需要进行洗涤、分离、尺寸设定和冻干。
例如,通过首先提供紫杉醇在第一溶剂(其为紫杉醇的良好溶剂(例如,四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯氟甲烷等))中的溶液,和然后将数滴该溶液添加至第二溶剂(其与第一溶剂混溶,但为紫杉醇的不良溶剂(例如,己烷、庚烷、甲苯等))中,结果紫杉醇沉淀物从溶液析出,可获得无定形紫杉醇的子颗粒。为有助于颗粒分散性,可将表面活性剂(诸如Span80)添加至颗粒。
接收时结晶无水紫杉醇的子颗粒通过在高频率摇动器中以锆研磨介质研磨接收时结晶无水粉末而形成。
已观察到,对于含有分散于聚合物基质中的无定形紫杉醇微粒的颗粒(即,PLGA),在37℃的水中温育时,无定形紫杉醇颗粒在数小时内聚结成大针状二水合物晶体。在PLGA颗粒中结晶紫杉醇形成的实例示出于图4中(刻度=1微米)。
还已观察到,对于分散于37℃的水中的接收时结晶无水紫杉醇粉末,结晶无水紫杉醇颗粒在数小时内聚结成大针状二水合物晶体。接收时结晶无水紫杉醇粉末和结晶无水紫杉醇粉末在37℃的水中温育过夜之后形成的结晶二水合物分别示出于图5和图6中。
不考虑无定形紫杉醇子颗粒或结晶二水合物紫杉醇子颗粒分散于淀粉基质内的方法,在引入水性体内环境(例如,注射患者内)时,水将可用充分时间以用于二水合物形成,并且栓塞颗粒内的无定形紫杉醇微粒或结晶无水紫杉醇微粒可聚结成针状二水合物晶体。
随着在体内额外时间流逝,淀粉分解,从而将针状二水合物晶体留在血管之后。结晶二水合物紫杉醇为极其亲脂性的(水溶性<1g/L),并且二水合物结晶多形体由于其缓慢溶解特性可充当药物仓,其可在约一个月的过程中发散。
此类颗粒的使用示意性地示出于图1A-1C中。当将栓塞颗粒110p注射入动脉(向肿瘤进料的动脉200)中(如图1A所示)时,颗粒110p停止至栓塞颗粒下游的组织(例如,肿瘤组织)的血流,从而致使肿瘤坏死。当暴露于动脉中的水时,颗粒中的无定形紫杉醇或结晶无水紫杉醇开始转换成二水合物晶体,该二水合物晶体以如图1B中所示的结晶紫杉醇针状物形成栓塞颗粒100c。当淀粉颗粒降解(如图1C中所示)时,至少一部分的结晶紫杉醇针状物120s保留于脉管***中,从而充当药物仓并且向肿瘤提供持久药物释放,同时血流恢复。
另选地,栓塞颗粒内的分散无定形紫杉醇或结晶无水紫杉醇可在体外乙醇中经历蒸汽退火以有效地将无定形紫杉醇或结晶无水紫杉醇转换成二水合物晶体。以这种方式,人们非必须依赖于无定形或结晶无水紫杉醇在体内转换成二水合物晶体。一种合适蒸汽退火工艺描述于美国专利申请公布No.2011/0015664(授予Mrozinski等人)中。
在本公开的其它实施例中,形成栓塞颗粒,其中油子颗粒分散遍布于生物可降解聚合物(例如,淀粉)基质。油子颗粒可包含例如治疗剂纳米颗粒(例如,结晶紫杉醇纳米颗粒),该治疗剂纳米颗粒分散于合适油中,例如碘化油,诸如碘化植物基油或碘化动物基油。在一个具体实施例中,可采用(还已知为乙碘油和)。碘油为碘化罂粟籽油,其用作造影剂。碘油还已知对肝肿瘤具有高亲和力(参见例如Sun Wook Shin,Korean J Radiol 10(5),2009年9/10月,425-434),其中在肿瘤内的驻留时间为数周(如通过荧光检查法所观察),并且其在TACE手术中通常用作造影剂。在本公开中,治疗剂的纳米颗粒(例如,结晶紫杉醇纳米颗粒)分散于碘油中,该碘油继而分散于淀粉基质中。治疗剂的纳米颗粒的典型尺寸可在例如5nm至500nm(例如,5nm至10nm至25nm至50nm至100nm至250nm至500nm)等其它数值的范围内。该油充当治疗剂纳米颗粒的肿瘤特异性载体。随着淀粉降解,其释放油微球。一部分的油微球可朝向下游冲走并且在微血管中暂停/吸收(脉管<10um直径),而另一部分的油微球可沉积于其中栓塞颗粒降解位置附近的动脉上,从而允许治疗剂从该油持久释放(例如,数天至数周)至组织中。
碘油中的结晶二水合物紫杉醇纳米颗粒可通过研磨工艺来形成。以得自Indena美国公司(Seattle WA,USA)的接收时结晶无水紫杉醇粉末开始,结晶无水紫杉醇用水进行处理以转换成稳定结晶二水合物形式。然后,将得自Guerbet有限公司(Bloomington,IN,USA)的结晶二水合物紫杉醇和碘油利用高速摇动器以研磨介质进行研磨。通过将含有紫杉醇的碘油与一定体积的水相相组合并且乳化该混合物(例如,利用均化器或超声波破碎仪),所得含有紫杉醇的碘油的子颗粒可形成于水相(例如,溶解于水中的淀粉)中,从而形成水包油乳液。然后将该组合物添加至一定体积的合适油相并乳化(例如,利用均化器或超声波破碎仪),从而形成油包水包油双重乳液。分散水相中的淀粉可进行交联(例如,如上文所描述)。不考虑形成方法,一旦形成,则栓塞颗粒(其包含含有治疗剂的碘化油子颗粒在淀粉基质中的分散体)可根据需要进行洗涤、分离、尺寸设定和冻干。
此类栓塞颗粒的使用示意性地示出于图2A-2B中。当将栓塞颗粒110p注射入动脉200(向肿瘤进料的动脉)中时,该颗粒停止至肿瘤的血流(如图2A中所示),从而致使肿瘤坏死。当栓塞颗粒110p中的淀粉降解时,如图2B中所示,血流恢复。淀粉在栓塞颗粒110p中的降解还导致含有结晶紫杉醇纳米颗粒的碘油子颗粒120s的释放,并且至少一部分的子颗粒120s可在其中淀粉颗粒降解的位置附近的动脉壁200上形成沉积物120c,从而允许紫杉醇从油持久释放入周围肿瘤中。其它子颗粒可朝向下游流动并且在其中紫杉醇也释放入肿瘤组织中的微血管中暂停。
现参考图3,根据本公开的另一个实施例,制备淀粉颗粒110p,其包含蛋白稳定治疗剂子颗粒,更具体地,以白蛋白120a稳定的紫杉醇纳米颗粒120x。可使用的其它蛋白为明胶和植物基蛋白,诸如麦醇溶蛋白、豆球蛋白、大豆分离蛋白和乳清分离蛋白等。FDA批准药物Abraxane为白蛋白稳定紫杉醇纳米颗粒的水性分散体(平均直径为约130nm)。Abraxane的IV输注的临床前和临床研究已示出,紫杉醇的肿瘤摄取显著地大于标准聚氧乙烯蓖麻油/紫杉醇IV输注的肿瘤摄取(参见例如A.Sparreboom等人,Clin Cancer Res 2005;11:4136-4143)。这据信部分地由于白蛋白至肿瘤蛋白的有利结合。通过将白蛋白稳定紫杉醇并入淀粉颗粒中,人们能够栓塞肿瘤(导致坏死)并提供相比于白蛋白稳定紫杉醇颗粒的***输注的可能结果远远更大的紫杉醇局部剂量。颗粒可通过产生油包水乳液而形成,其中水相包含溶解淀粉和分散白蛋白稳定紫杉醇颗粒。在形成其中水相分散于油相中的乳液时,分散水相中的淀粉进行交联(例如,如上文所描述),从而形成栓塞颗粒。不考虑形成方法,一旦形成,则栓塞颗粒(其包含蛋白稳定治疗剂颗粒(例如,白蛋白稳定紫杉醇颗粒)在淀粉基质中的分散体)可根据需要进行洗涤、分离、尺寸设定和冻干。
在某些实施例中,本公开的颗粒将任选地包括成像造影剂,其量可用于增强颗粒的体内成像。(应当指出的是,上文所描述的一些栓塞颗粒将固有地包含碘油形式的造影剂。)成像剂的实例包括(a)结合磁共振成像(MRI)使用的造影剂,包括含有具有较大磁矩的元素的造影剂,诸如Gd(III)、Dy(III)、Mn(II)、Fe(III),和含有其的化合物(包括螯合物),诸如与二亚乙基三胺五乙酸螯合的钆离子,和(b)结合x射线荧光检查法使用的造影剂,包括金属、金属盐和氧化物(特别是铋盐和氧化物),和碘化化合物等。
本公开的栓塞颗粒可以湿润或干燥形式储存和运输,并且优选地以无菌干燥形式储存和运输。除了本文所描述的生物可降解栓塞颗粒和任选造影剂之外,栓塞颗粒组合物还可任选地包含额外试剂等,例如选自下述试剂中的一种或多种:(a)张力调节剂,诸如糖(例如,葡萄糖、乳糖、蔗糖等)、多元醇(例如,甘油、丙二醇、甘露醇、山梨糖醇),和无机盐(例如,氯化钾、氯化钠等)等,(b)悬浮剂,包括各种表面活性剂、润湿剂和聚合物(例如,白蛋白、PEO、聚乙烯醇、嵌段共聚物等)等,和(c)pH调节剂,包括各种缓冲液溶质。
干燥或湿润栓塞颗粒组合物可例如装运于注射器、导管、小瓶、安瓿或其它容器中。干燥形式在施用之前可与合适液体载体(例如,用于注射的无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、含有成像造影剂的溶液等)混合。以这种方式,待注射组合物的浓度可根据需要通过负责手术的医务人员改变。湿润形式(例如,水性悬浮液)在施用之前还可与合适液体载体(例如,用于注射的无菌水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、含有造影剂的溶液等)混合,从而允许所施用颗粒(以及其它任选试剂)在悬浮液中的浓度如负责手术的医务人员所期望在注射之前减小。液体载体的一个或多个容器还可连同试剂盒形式的干燥或湿润颗粒一起供应并装运。试剂盒还可包括一种或多种器械以协助递送,诸如导管(例如,微导管)、导丝等。试剂盒还可包括具有以下项中的一者或多者的印刷材料:(i)储存信息和(ii)有关如何将栓塞颗粒施用至受试者的说明。
如上文所指出,在一些实施例中,根据本公开的栓塞颗粒可用于治疗实体肿瘤,诸如肾癌、骨肿瘤和肝肿瘤,等等。栓塞术可作为对化学疗法或放射疗法的加强来进行。在其它实施例中,颗粒可用于治疗良性肿瘤。例如,纤维瘤(还已知为子宫肌瘤、平滑肌瘤或纤维肌瘤)是子宫的最常见良性肿瘤。
本公开还涵盖了施用本公开的粒状组合物以实现栓塞术的各种方法。本领域的技术人员根据治疗类型和患者症状等其它因素可确定施用颗粒的最期望方式。施用方法包括例如经由皮肤技术以及其它有效施用途径。例如,本公开的粒状组合物可通过注射器或通过导管来递送,例如微导管(Boston Scientific,Natick,MA,USA)(其可在导丝上前进),可操纵微导管或流动指向微导管(MAGIC,Balt,Montomorency,France)。在一些实施例中,将抗凝剂(诸如肝素或华法林)在手术期间或紧随术后施药至患者以减小注射位点血栓形成的可能性。
虽然本文具体地示出并描述了各种实施例,但是应当理解,本发明的修改和变型由上述教导内容覆盖并且在任何附属权利要求的范围内而不脱离本发明的精神和预期范围。
Claims (12)
1.一种包括子颗粒的栓塞颗粒,所述子颗粒分散于基质中,所述基质包括生物可降解聚合物,其中所述子颗粒包括低溶解度的治疗剂,
其中所述子颗粒包括纵横比为10:1至1000:1的针状颗粒,所述针状颗粒含有所述治疗剂,并且
其中在施用至血管时,所述颗粒的所述基质生物可降解,并且至少一部分的所述子颗粒局部保持于栓塞位点使得它们在所述基质完全降解之后在所述栓塞位点局部地持续释放治疗剂。
2.根据权利要求1所述的栓塞颗粒,其中在施用至血管时,所述颗粒的所述基质在范围为一小时至两天的时间段内完全地生物降解,并且所述子颗粒局部保持于所述栓塞位点并且其中在所述基质已经完全降解之后在所述栓塞位点局部地持续释放治疗剂至少7天。
3.根据权利要求1所述的栓塞颗粒,其中所述颗粒的宽度在20和200微米之间的范围内,和/或其中所述子颗粒的宽度在10nm和10000nm之间的范围内。
4.根据权利要求1所述的栓塞颗粒,其中所述生物可降解聚合物包括淀粉,并且其中所述淀粉交联以稳定所述栓塞颗粒。
5.根据权利要求1所述的栓塞颗粒,其中所述生物可降解聚合物选自聚酐、聚(原酸酯)和多糖。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的栓塞颗粒,其中所述子颗粒包括结晶紫杉醇二水合物的针状颗粒。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的栓塞颗粒,其中所述子颗粒包括结晶紫杉醇颗粒。
8.根据权利要求1-3任一项所述的栓塞颗粒,
其中所述生物可降解聚合物选自聚酐、聚(原酸酯)和多糖,
其中在施用至血管时,所述颗粒的所述基质在范围为一小时至两天的时间段内完全地生物降解,并且
其中所述子颗粒局部保持于所述栓塞位点并且在所述基质已经完全降解之后在所述栓塞位点局部地持续释放治疗剂至少7天。
9.根据权利要求7所述的栓塞颗粒,
其中所述生物可降解聚合物选自聚酐、聚(原酸酯)和多糖,
其中在施用至血管时,所述颗粒的所述基质在范围为一小时至两天的时间段内完全地生物降解,并且
其中所述子颗粒局部保持于所述血管内并且在所述基质已经完全降解之后在所述血管内局部地持续释放治疗剂至少7天。
10.根据权利要求1-3任一项所述的栓塞颗粒,
其中所述生物可降解聚合物选自聚酐、聚(原酸酯)和多糖,
其中所述子颗粒为针状紫杉醇晶体。
11.一种可注射药物组合物,所述可注射药物组合物包括湿润或干燥形式的根据权利要求1-5任一项所述的栓塞颗粒。
12.一种可注射药物组合物,所述可注射药物组合物包括湿润或干燥形式的根据权利要求7所述的栓塞颗粒。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010641833.1A CN111803698B (zh) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461939794P | 2014-02-14 | 2014-02-14 | |
US61/939,794 | 2014-02-14 | ||
PCT/US2015/014593 WO2015123082A1 (en) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | Rapidly degrading embolic particles with therapeutic agent release |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010641833.1A Division CN111803698B (zh) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN106170307A CN106170307A (zh) | 2016-11-30 |
CN106170307B true CN106170307B (zh) | 2020-07-28 |
Family
ID=52544586
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010641833.1A Active CN111803698B (zh) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 |
CN201580019458.4A Active CN106170307B (zh) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010641833.1A Active CN111803698B (zh) | 2014-02-14 | 2015-02-05 | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10456361B2 (zh) |
EP (1) | EP3104901B1 (zh) |
JP (1) | JP6280996B2 (zh) |
CN (2) | CN111803698B (zh) |
WO (1) | WO2015123082A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018062865A1 (ko) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | 서강대학교산학협력단 | 항암제를 담지한 인간 혈청 알부민 나노입자를 이용한 간동맥 화학색전술용 조성물 및 그 제조방법 |
JP6959661B2 (ja) | 2016-09-27 | 2021-11-02 | アイエムジーティー カンパニー リミテッド | 抗癌剤を担持したヒト血清アルブミンナノ粒子を利用した肝動脈化学塞栓術用組成物およびその製造方法 |
US11890045B2 (en) | 2017-03-03 | 2024-02-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Materials and treatments using piezoelectric embolic materials |
WO2019006099A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | The Regents Of The University Of California | COMPOSITE EMBOLIZATION BALLS |
KR102075823B1 (ko) * | 2017-10-12 | 2020-02-10 | 서강대학교산학협력단 | 항암치료 및 유전자 치료용 나노입자를 포함하는 간동맥 화학색전술용 조성물 |
CN109010902A (zh) * | 2018-05-04 | 2018-12-18 | 南京大学 | 一种具有抗肿瘤作用的肝素淀粉微球血管栓塞剂及制备方法 |
KR20220007680A (ko) * | 2019-05-10 | 2022-01-18 | 인셉트, 엘엘씨 | 일시적 물질을 사용한 색전술 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237901A (zh) * | 1996-10-01 | 1999-12-08 | 维沃Rx药物公司 | 蛋白质稳定的药理活性物质及其它的制备和应用方法 |
WO2003022264A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Korea Institute Of Science And Technology | Paclitaxel mixed composition and water-in-oil type emulsion formulation for chemoembolization and preparation method thereof |
CN102309458A (zh) * | 2010-07-09 | 2012-01-11 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 海藻酸钠交联莫西沙星缓释微球、其制备方法和用途以及含有所述微球的血管靶向栓塞剂 |
CN102652729A (zh) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | 香港中文大学 | 磁纳米材料和用于化疗栓塞的方法 |
WO2013181022A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Injectable biodegradable particles for controlled therapeutic agent release |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
CA2163837C (en) | 1994-12-13 | 1999-07-20 | Robert K. Perrone | Crystalline paclitaxel hydrates |
US5888546A (en) * | 1995-08-28 | 1999-03-30 | The Regents Of The University Of California | Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method for using the same |
CN101579335B (zh) * | 1997-06-27 | 2016-08-03 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 药剂的制剂及其制备和应用方法 |
CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇-海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
EP2520287A1 (en) * | 2006-02-10 | 2012-11-07 | Biocompatibles UK Limited | Loading of hydrophobic drugs into hydrophilic polymer delivery systems |
JP5092369B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2012-12-05 | 東レ株式会社 | 球状粒子の製造方法 |
US20090169471A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles for injection and processes for forming the same |
US20120231037A1 (en) | 2009-02-02 | 2012-09-13 | Yissum Research Development Companyof the Hebrew U | Crystalline drug-containing coatings |
WO2011008393A2 (en) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
US20110217379A1 (en) | 2010-03-08 | 2011-09-08 | Davis Llp | Magnetic nanomaterials and methods for chemoembolisation |
CN101889982B (zh) * | 2010-04-15 | 2012-12-26 | 山东京卫制药有限公司 | 一种长循环脂质体组合物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-02-05 CN CN202010641833.1A patent/CN111803698B/zh active Active
- 2015-02-05 WO PCT/US2015/014593 patent/WO2015123082A1/en active Application Filing
- 2015-02-05 EP EP15705759.7A patent/EP3104901B1/en active Active
- 2015-02-05 JP JP2016569555A patent/JP6280996B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-02-05 CN CN201580019458.4A patent/CN106170307B/zh active Active
- 2015-02-05 US US14/614,928 patent/US10456361B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-30 US US16/587,244 patent/US11090267B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1237901A (zh) * | 1996-10-01 | 1999-12-08 | 维沃Rx药物公司 | 蛋白质稳定的药理活性物质及其它的制备和应用方法 |
WO2003022264A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Korea Institute Of Science And Technology | Paclitaxel mixed composition and water-in-oil type emulsion formulation for chemoembolization and preparation method thereof |
CN102309458A (zh) * | 2010-07-09 | 2012-01-11 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 海藻酸钠交联莫西沙星缓释微球、其制备方法和用途以及含有所述微球的血管靶向栓塞剂 |
CN102652729A (zh) * | 2011-03-04 | 2012-09-05 | 香港中文大学 | 磁纳米材料和用于化疗栓塞的方法 |
WO2013181022A1 (en) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Injectable biodegradable particles for controlled therapeutic agent release |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150231075A1 (en) | 2015-08-20 |
US20200093743A1 (en) | 2020-03-26 |
EP3104901A1 (en) | 2016-12-21 |
US11090267B2 (en) | 2021-08-17 |
CN106170307A (zh) | 2016-11-30 |
JP2017506568A (ja) | 2017-03-09 |
JP6280996B2 (ja) | 2018-02-14 |
US10456361B2 (en) | 2019-10-29 |
CN111803698A (zh) | 2020-10-23 |
WO2015123082A1 (en) | 2015-08-20 |
CN111803698B (zh) | 2022-05-27 |
EP3104901B1 (en) | 2020-04-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106170307B (zh) | 具有治疗剂释放的快速降解栓塞颗粒 | |
US10293063B2 (en) | Compositions and methods using microspheres and non-ionic contrast agents | |
JP4619457B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
US9526804B2 (en) | Injectable biodegradable particles | |
JP5148030B2 (ja) | 新規の高粘度塞栓形成組成物 | |
US5888546A (en) | Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method for using the same | |
US6355275B1 (en) | Embolization using carbon coated microparticles | |
JP3804071B2 (ja) | 部分的に加水分解されたポリビニルアセテートを含有する液体塞栓剤 | |
US6602524B2 (en) | Microspheres for use in the treatment of cancer | |
JP2002519364A (ja) | 乳酸エチルを含有する血管塞栓形成組成物及びその使用方法 | |
WO2006081517A2 (en) | Embolization using poly-4-hydroxybutyrate particles | |
Jia et al. | Recent advances and applications of microspheres and nanoparticles in transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma | |
AU2021338356A1 (en) | Liquid embolic compositions with controlled release of radiopaque and therapeutic compounds and methods of using the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |