CN106146480B

CN106146480B - 一种伊曲康唑的制备方法

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Publication number: CN106146480B
Application number: CN201610566225.2A
Authority: CN
Inventors: 刘新泉; 郑苏苏; 刘伟
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Hengxin Pharmacy Co Ltd
Priority date: 2016-07-18
Filing date: 2016-07-18
Publication date: 2019-08-06
Anticipated expiration: 2036-07-18
Also published as: CN106146480A

Abstract

本发明公开了一种伊曲康唑的制备方法，采用原料廉价易得的外消旋体(±)‑环氧丙醇为原料，将其分别用三苯甲基和苄基保护两端羟基后与2,4‑二氯苯甲酰氯经酯化，然后采用硅烷基格氏加成反应和β‑硅烷基醇的消除反应将羰基还原为碳碳双键，再经碘对烯烃加成反应和立体选择性环合反应，与三氮唑钠取代、脱苄基、引入对甲苯磺酰基得到化合物9；与化合物10进行缩合反应生成伊曲康唑；整个合成过程不仅污染小，易处理，副产物少，反应选择性和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产；避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低、避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂的弊端。

Description

一种伊曲康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种伊曲康唑的制备方法。

背景技术

伊曲康唑是目前疗效较好，副作用较小的一种***类广谱抗真菌药物，其体外抗菌谱较广，注射剂可这到肺部感染部位，用于治疗肺部曲霉菌感染。其英文名称为Itraconazole，中文化学名顺-4-[4-[4-[4-[[-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-***-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2’S)-1-甲基丙基]-1,2,4-***-3-酮。其化学结构式如下所示：

伊曲康唑有3个手性碳原子，共有8种光学异构体，临床使用的是其结构中二氧戊烷环上4个顺式异构体的混合物，对应为2S，4R，2’R-伊曲康唑(A)、2S,4R,2’S-伊曲康唑(C)、2R,4S,2’R-伊曲康唑(B)及2R,4S,2’S-伊曲康唑(D),其化学结构式如下所示：

研究发现，伊曲康唑各异构体的生物活性及毒副作用存在较大差异，如CN103263417A公开了伊曲康唑异构体组合能够提高对真菌和内皮细胞的选择性，同时是也是具有治疗真菌及血管新生相关疾病潜力的候选药物，单一构型的光学纯伊曲康唑还能显著降低肝细胞毒性，可避免伊曲康唑引起的副作用。

伊曲康唑的合成方法已有报道：

1、文献Med.Chem.Lett.2010,1,155～159及US20130102614All报道了比较常用的合成路线，以化合物Ⅰ和化合物Ⅱ为起始物，先成环得到二氧环戊烷结构单元，通过控制化合物Ⅱ的手性，能够得到光学纯的化合物Ⅲ，再和光学纯化学物Ⅳ缩合得到Ⅴ光学纯伊曲康唑。该路线比较简单，但该反应关键原料化合物Ⅲ对甲苯磺酸甘油酯化成分复杂，纯度和光学纯符合要求的对甲苯磺酸甘油酯往往需要定制，生产成本很高，不易工业化。

2、CN201510104731.5公开了光学纯伊曲康唑的合成工艺：化合物Ⅰ和化合物Ⅵ-a或化合物Ⅵ-b在对甲苯磺酸催化下的作用下进行羟醛缩合反应，得到顺式为主的关键中间体化合物Ⅶ-a或Ⅶ-b，与苯甲酸钠发生取代反应，碱性水解，与对甲苯磺酰氯反应，在强碱的催化下进行缩合反应，得到光学纯伊曲康唑。在化合物Ⅶ-a或Ⅶ-b合成工艺虽简单但光学纯度较低(78-85％)，还含有大量的反式异构体杂质，需要手性分离。

3、在专利US4101665，US5998413，EP0402989，US4267179和文献J.Med.chem，1983，26，611～613以及J.Med.chem，1984，27，894～900中都已公开，其中典型的化合物磺酸酯的合成路线为：

上述的合成方法存在如下不足：(1)工艺操作复杂繁琐，需要经过先制备三氮唑钠，再与顺式溴代酯N-烷基化，最后经氢氧化钠碱水解等三个步骤合成***物，生产周期长。(2)原料顺式溴代酯价格较贵。(3)收率较低只有50％～60％，异构体杂质含量较高，在15％左右，异构体杂质含量过高会导致伊曲康唑成品的有关物质含量很高，甚至超标，严重影响了对伊曲康唑产品的内在质量控制。

发明内容

为解决现有技术存在的上述技术问题，本发明提供了一种伊曲康唑的制备方法，其避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低等弊病。

本发明的技术方案如下：

一种伊曲康唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)以(R)-(+)-环氧丙醇为原料，用三苯甲基氯保护羟基后得到(R)-(+)-三苯甲基缩水甘油醚(1)；

2)(R)-(+)-三苯甲基缩水甘油醚(1)在碱的作用下与苯甲醇进行环氧开环反应得到化合物2；

3)化合物2与2,4-二氯苯甲酰氯在碱和有机溶剂的作用下发生酯化反应得到化合物3；

4)化合物3进行硅烷基格氏加成反应得到化合物4；

5)化合物4进行β-硅烷基醇的消除反应和脱除三苯甲基保护基得到化合物5；

6)化合物5进行碘对烯烃加成反应和立体选择性环合反应得到化合物6；

7)化合物6与三氮唑钠发生取代反应得到化合物7；

8)化合物7进行脱苄基反应得到化合物8；

9)化合物8引入对甲苯磺酰基得到化合物9；

10)化合物9与化合物10反应生成伊曲康唑；其合成路线如下：

作为优选的，步骤1)中，(R)-(+)-环氧丙醇与三苯甲基氯在催化剂和三乙胺中进行，所述催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；(R)-(+)-环氧丙醇与三苯甲基氯的摩尔比为1：1-1.1。

作为优选的，步骤2)中，所述碱为NaH或NaOH；；反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃，反应温度15℃-40℃，反应时间12-18小时。

作为优选的，步骤3)中，所述碱为吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或碳酸钠；所述有机溶剂为DCM、THF、甲苯或DMF；化合物2、2,4-二氯苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1-1.2：1-3。

作为优选的，步骤4)中，将氯甲基三甲基硅烷与镁发生格氏反应生成格氏试剂，将得到的格氏试剂与化合物3发生加成反应生成化合物4；所述格氏反应采用溶解在甲基叔丁基醚中的碘粒作为引发剂；所述格氏反应和加成反应是在甲基叔丁基醚的溶剂体系中进行。

作为优选的，步骤5)中，将化合物4溶于MTBE中，加浓硫酸于温度40～60℃发生消除反应和脱除三苯甲基保护基生成化合物5。

作为优选的，步骤6)中，反应溶剂为乙腈、乙醇或THF；反应温度为-20℃～-10℃。

作为优选的，步骤7)中，反应溶剂为DMSO；反应温度为80℃～100℃；化合物6与三氮唑钠的摩尔比为1：1～6。

作为优选的，步骤8)中，采用钯炭催化氢化使化合物7脱去苄基得到化合物8；化合物7、催化剂的质量比为1:0.05-0.1，优选1:0.1；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上，优选甲醇。

相对于现有技术，本发明具有以下的有益效果：

1)本发明创新性的采用原料廉价易得的(R)-(+)-环氧丙醇、苯甲醇与2,4-二氯苯甲酰氯为原料，进行伊曲康唑关键中间体磺酸酯即化合物9的合成：以外消旋体(±)-环氧丙醇为原料，将其分别用三苯甲基和苄基保护两端羟基后与2,4-二氯苯甲酰氯经酯化得到化合物3；然后创新的采用硅烷基格氏加成反应和β-硅烷基醇的消除反应将羰基还原为碳碳双键得到化合物5；再经碘对烯烃加成反应和立体选择性环合反应得到化合物6；与三氮唑钠取代、脱苄基、引入对甲苯磺酰基得到化合物9；整个合成过程不仅污染小，易处理，副产物少，反应选择性和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产；避免了现有技术中的选择性差、副产物多、收率较低、避免了使用贵重的催化剂以及环境污染大的试剂的弊端。

2)在化合物5的合成中，在以硅烷基格氏反应和β-硅烷基醇的消除反应将羰基转化成碳碳双键，经济环保，后处理简单，符合绿色化学的原则。本发明选择氯甲基三甲基硅烷制备格氏试剂，生成的化合物4的三甲基硅基易于与邻位的羟基作用，使得消除反应产物5的纯度较高，产物硅醇具有较好的稳定性。

3)步骤6)中的碘环化反应，底物在碱性条件下与碘单质作用，受底物S或R构型诱导，生成一个新的S或R构型碘亚甲基结构产物化合物6。碘取代一侧的二氧戊环上碳原子的手性选择性基本不受影响，非对映异构体含量≤1.5％。而当温度为-20℃～-10℃时，产物的纯度较高，非对应异构体产物较少。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。

实施例1-1：三苯甲基-缩水甘油醚(1)的的合成

三苯甲基氯(139.4g，0.5mol)溶入5000mL二氯甲烷，加入4-二氨基吡啶(DMAP，3g，25mmol)和三乙胺(100mL)，搅拌下滴(R)-(+)-环氧丙醇(37g，0.5mol)的二氯甲烷溶液(500mL)，室温反应3小时；析出大量白色固体，滤出固体，溶液用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用无水乙醇重结晶，干燥得白色固体(109.6g，1)，产率69.3％。

实施例1-2：三苯甲基-缩水甘油醚(1)的的合成

三苯甲基氯(153.3g，0.55mol)溶入5000mL氯仿，加入4-二氨基吡啶(DMAP，3g，25mmol)和三乙胺(120mL)，搅拌下滴(R)-(+)-环氧丙醇(37g，0.5mol)的氯仿溶液(500mL)，室温反应5小时；析出大量白色固体，滤出固体，溶液用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后用无水乙醇重结晶，干燥得白色固体(119.0g，1)，产率75.2％。

实施例2-1：化合物2的制备

氢化钠(50％分散在矿物油中，0.7mol)以1升的己烷洗两次，然后在氮气下干燥。加入干燥的二甲基甲酰胺(0.5L)。然后保持温度在50℃以下，以一定的速率滴加苄醇(140mL)，2小时内滴加完。再化合物1(110.7g，0.35mol)滴加0.5小时，冷却以保持温度低于40℃，在温度20℃下搅拌16小时，再在50℃下搅拌2.5小时。进行减压蒸发除去二甲基甲酰胺，用1L***溶解油性残留物，有机溶液分别用0.5L的水，0.5L的2％的盐酸溶液，0.5L的1％的碳酸氢钠溶液，和0.35L的盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物(化合物2，104.5g)，产率70.5％。

实施例2-2：化合物2的制备

干燥的二甲基亚砜(0.5L)加入氢氧化钠(32g，0.8mol)加热使溶解。然后保持温度在50℃以下，以一定的速率滴加苄醇(140mL)，2小时内滴加完。再化合物1(110.7g，0.35mol)滴加0.5小时，冷却以保持温度低于40℃，在温度30℃下搅拌18小时，再在50℃下搅拌2.5小时。进行减压蒸发除去二甲基亚砜，用1L***溶解油性残留物，有机溶液分别用0.5L的水，0.5L的2％的盐酸溶液，0.5L的1％的碳酸氢钠溶液，和0.35L的盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物(化合物2，112.4g)，产率75.8％。

实施例3-1：化合物3的制备

在室温搅拌条件下，向1000mL二氯甲烷、化合物2(110.1g，0.26mol)和70mL三乙胺(0.5mol)的混合物中滴加54.5g2,4-二氯苯甲酰氯(0.26mol)，约30min加完，升温至50℃，继续搅拌30min。然后加入500mL水，分出有机层，干燥，减压除去二氯甲烷，得化合物3(147.6g)，收率95.2％。

实施例3-2：化合物3的制备

在室温搅拌条件下，向1000mL甲苯、化合物2(110.1g，0.26mol)和63mL吡啶(0.78mol)的混合物中滴加65.4g2,4-二氯苯甲酰氯(0.312mol)，约30min加完，升温至50℃，继续搅拌30min。然后加入500mL水，分出有机层，干燥，减压除去二氯甲烷，得化合物3(154.3g)，收率99.5％。

实施例4：化合物5的制备

N₂保护下向1L干燥三口瓶中加入镁粉(14.6g，0.6mol)和干燥的甲基叔丁基醚(MTBE，100mL)，加热至回流。加入碘粒(1.27g，5mmol)，向反应液中滴加氯甲基三甲基硅烷(6mL，0.05mol)/MTBE(20mL)溶液。待确定反应引发后，继续滴加氯甲基三甲基硅烷(50mL，0.4mol)/MTBE(150mL)溶液。滴毕，0～56℃下反应2h。降温至-10～0℃，向反应瓶中滴加化合物3(150.0g，0.2mol)/MTBE(100mL)溶液，滴加过程控温-10℃～10℃，滴加完毕后，转移至10～30℃下反应5h，TLC(展开剂：PE)监控原料反应完毕后，加入4N盐酸(1500mL)终止反应，搅拌30min，静置10min，萃取，水相用MTBE(200mL)萃取，合并MTBE层，浓缩，得g淡黄色液体化合物4，直接投入下一步反应。

将上述制得的化合物4溶于MTBE(0.5L)中，滴加浓硫酸(55mL，1mol)，控温25～30℃，滴加完毕，升温至40～60℃，反应3.5h，TLC监控原料反应完毕后，降温至20℃，加水(400mL)终止反应，分液后，有机层依次用9％NaHCO₃(200mL)溶液、水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，干燥，40～45℃下减压浓缩得54.5g暗红色液体化合物5，收率为80.5％。

实施例5-1：化合物6的制备

向1L三口瓶中依次加入化合物5(50.7g，0.15mol)和EA(400mL)，搅拌降温至-15～-20℃，加入I₂(114.2g，0.45mol)、NaHCO₃(33.6g，0.4mol)，反应5～6h，TLC(PE/EA＝3:1)监测原料反应完。滴加10％Na₂SO₃(500mL)停止反应，分液，水相用EA(200mL)萃取，合并EA，用10％Na₂SO₃溶液(200mL)、H₂O(200mL)各洗涤一次，浓缩，干燥，得60.9g橙黄色油状物化合物6，产率86.8％，纯度99.3％，非对应异构体杂质小于0.5％。

以下实例操作与实施例5-1相同，反应原料相同、反应溶剂、反应时间、反应温度等有差异，实验结果见下表：

序列	溶剂	反应温度	非对应异构体	纯度	收率
						实施例5-2	乙醇	-20～-25℃	2.4％	96.6％	83.1％
实施例5-3	乙醇	-10～-15℃	0.6％	99.2％	88.4％
						实施例5-4	乙醇	-5～-10℃	2.3％	97.1％	74.5％
实施例5-5	乙腈	-10～-15℃	0.5％	98.9％	87.2％
						实施例5-6	THF	-15～-20℃	0.8％	98.6％	85.3％

实施例6-1：化合物7的制备

向500mL三口瓶中加入化合物6(55.7g，0.12mol)和干燥DMSO(400mL)、三氮唑钠(45.5g，0.5mol)，室温下搅拌1h，升温至80-100℃反应24h，HPLC检测原料反应完(＜1.5％)。反应液冷却到室温后加入饱和冰盐水(600mL)，搅拌，用EA(250mL×2)萃取，水(250mL)洗，旋蒸浓缩，得45.9g黄色油状物化合物7，收率92.8％，纯度98.6％。

实施例6-2：化合物7的制备

向500mL三口瓶中加入化合物6(55.7g，0.12mol)和干燥DMSO(400mL)、三氮唑钠(22.8g，0.25mol)，室温下搅拌1h，升温至80-100℃反应24h，HPLC检测原料反应完(＜1.5％)。反应液冷却到室温后加入饱和冰盐水(600mL)，搅拌，用EA(250mL×2)萃取，水(250mL)洗，旋蒸浓缩，得43.0g黄色油状物化合物7，收率86.8％，纯度98.3％。

实施例7：化合物8的制备

将化合物7(40.6g,0.1mol)，钯炭催化剂Pd-C4.0g，冷冻甲醇350mL，浓盐酸8.4mL，依次向耐高压瓶中投入，抽真空至-0.08Mpa，充氢气至0.2Mpa，室温反应18小时，过滤，滤液45℃减压浓干，加入纯水36.5mL，异丙醇36.5mL，搅拌升温溶清，过滤，滤液控温60～70℃滴加异丙醇164.3mL，滴完缓慢降温，析出白色固体，降温至-10℃抽滤，滤饼50℃减压烘干30.3g得化合物8，收率95.3％，纯度99.4％。

实施例8：化合物9的制备

向250mL三口瓶中加入化合物8(25.3g，0.08mol)，DCM(250mL)，搅拌溶清。反应液降温至-15～0℃，缓慢滴加三乙胺(15.2g，0.15mol)、TsCl(15.3g，0.08mol)，10～30℃搅拌20min，升温至回流，反应24h，TLC检测(DCM：MeOH＝25：1)原料完全反应。加入10％盐酸(50mL)、9％NaHCO₃(50mL)、水(50mL)洗涤，分液得有机相，浓缩得淡黄色固体。向浓缩液中加入DCM(20mL)，滴加正庚烷(180mL)，0℃结晶1h，过滤，真空干燥，得30.5g白色固体化合物9，收率80.6％，纯度99.5％。

实施例10：伊曲康唑的合成

在带有搅拌、进气管、温度计、冷凝管的四口瓶中，在N₂的保护下加入20g4-[4-[4-(羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-l,2,4-***-酮(化合物10，0.05mol)、2.6g氢氧化钠固体、0.3mL80％水合肼和150mLDMF。搅拌升温至40℃反应40分钟，然后加入23.6g化合物9(0.05mol)，并加热升温至60℃，反应1.5小时，TLC监控无哌嗪唑酮即为反应终点。反应结束后，降温至20℃，将反应液倾入200mL10％氢氧化钠溶液中，加入300mL二氯甲烷并在分液漏斗中分层，有机层用200mL10％氢氧化钠溶液洗，再用水洗至中性，无水硫酸镁干燥，过滤，抽干，滤饼用10mL二氯甲烷淋洗，将滤液浓缩至干，得粗品。然后加入100mL甲苯，升温搅拌溶解，加入50mL乙酸乙酯，慢慢冷却析出32g固体伊曲康唑，收率90.5％，纯度99.8％，质量符合欧洲药典标准。

Claims

1.一种伊曲康唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

4)化合物3在氯甲基三甲基硅烷与镁的作用下发生加成反应得到化合物4；

5)化合物4在浓硫酸的作用下进行β-硅烷基醇的消除反应和脱除三苯甲基保护基得到化合物5；

7)化合物6与三氮唑钠在DMSO中发生取代反应得到化合物7；

8)化合物7进行脱苄基反应得到化合物8；

9)化合物8与TsCl在DCM与TEA的作用下得到化合物9；

10)化合物9与化合物10进行缩合反应生成伊曲康唑；其合成路线如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，(R)-(+)--环氧丙醇与三苯甲基氯在催化剂和三乙胺中进行，所述催化剂为4-二甲胺基吡啶(DMAP)，反应溶剂为氯仿或二氯甲烷；(R)-(+)--环氧丙醇与三苯甲基氯的摩尔比为1：1-1.1。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述碱为NaH或NaOH；反应溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃，反应温度15℃-40℃，反应时间12-18小时。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述碱为吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺或碳酸钠；所述有机溶剂为DCM、THF、甲苯或DMF；化合物2、2,4-二氯苯甲酰氯和碱的摩尔比为1：1-1.2：1-3。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤4)中，将氯甲基三甲基硅烷与镁发生格氏反应生成格氏试剂，将得到的格氏试剂与化合物3发生加成反应生成化合物4；所述格氏反应采用溶解在甲基叔丁基醚中的碘粒作为引发剂；所述格氏反应和加成反应是在甲基叔丁基醚的溶剂体系中进行。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5)中，将化合物4溶于MTBE中，加浓硫酸于温度40～60℃发生消除反应和脱除三苯甲基保护基生成化合物5。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤6)中，反应溶剂为乙腈、乙醇或THF；反应温度为-20℃～-10℃。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤7)中，反应温度为80℃～100℃；化合物6与三氮唑钠的摩尔比为1：1～6。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤8)中，采用钯炭催化氢化使化合物7脱去苄基得到化合物8；化合物7、催化剂的质量比为1:0.05-0.1；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇一种或两种以上。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤8)中，化合物7、催化剂的质量比为1:0.1；反应溶剂为甲醇。