CN106146448A - 一种制备手性α‑氟代β‑氨基酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备手性α‑氟代β‑氨基酮的方法，在有机溶剂中，手性(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺、α‑氟代酮以及碱在‑80℃～30℃温度下，反应0.5～5小时，得到手性α‑氟代β‑氨基酮。与现有技术相比，本发明采用易于制备的α‑氟代酮以及(R)‑N‑(叔丁基亚磺酰)亚胺作为起始原料。这种方法简洁高效，普适性强。本发明用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和，方法高效。本发明制备得到的手性α‑氟代β‑氨基酮，为一种潜在的活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。

Description

一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法
技术领域
本发明涉及一种有机合成中间体手性α-氟代β-氨基酮的制备方法。
背景技术
氟原子的引入往往能够提高生物活性分子的亲脂性，增强其代谢稳定性，改善其生物可利用度。在此背景下，β-氟代胺结构单元尤其引人关注，因为这种结构存在于许多生物活性分子中。研究认为，氟取代能够降低相邻氨基的碱性，从而能够调控分子的生物活性。因此，发展高效的合成β-氟代胺的方法，对于药物研发有着重要的意义。
目前，利用α-氟代酮不对称合成β-氟代胺结构单元，一种方案是利用活化的α-氟代酮作为含氟亲核试剂，通过与亚胺的Mannich反应得到目标产物，比如利用α-氟代β-二羰基化合物((a)Pan,Y.；Zhao,Y.；Ma,T.；Yang,Y.；Liu,H.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2010,16,779–782；(b)Kang,Y.K.；Kim,D.Y.Tetrahedron Lett.2011,52,2356–2358；(c)Han,X.；Kwiatkowski,J.；Xue,F.；Huang,K.-W.；Lu,Y.Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7604–7607)，以及α-氟代β-羰基偕二醇化物((a)Xie,C.；Dai,Y.；Mei,H.；Han,J.；Soloshonok,V.A.；Pan,Y.Chem.Commun.,2015,51,9149–9152；(b)Liu,X.；Zhang,J.；Zhao,L.；Ma,S.；Yang,D.；Yan,W.；Wang,W.J.Org.Chem.,2015,80,12651–12658.)。但这种方法由于需要活化的α-氟代酮，从其限制了其实用性。
另外一种方案是利用常规的α-氟代酮作为原料进行Mannich反应。目前仅有两篇文献报道了其手性合成，但适用的底物局限于环状结构的α-氟代酮((a)Zhao,Y.；Pan,Y.；Liu,H.；Yang,Y.；Jiang,Z.；Tan,C.-H.Chem.Eur.J.2011,17,3571–3574；(b)Trost,B.M.；Saget,T.；Lerchen,A.；Hung,C.-I.Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,781–784)。对于利用氟甲基酮以及链状α-氟代酮作为反应原料构建相应的α-氟代β-氨基酮，仍缺乏高效的合成方法。
考虑到α-氟代β-氨基酮的重要性以及目前方法的局限性，发展简洁高效的合成方法具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种手性α-氟代β-氨基酮的制备方法，该制备方法条件温和，方法高效，且制备得到的α-氟代β-氨基酮的光学纯度高。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α-氟代β-氨基酮；
其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：
其中：R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；
所述的芳基为苯基或呋喃基。
所述的α-氟代酮具有如下结构式：
其中R1为C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；
所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基或C1-8的烷氧基取代的苯基；
R2为氢原子、C1-C8的烷基或苯基；
n＝0,1或2；
X＝CH2或O原子。
所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。
(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱的摩尔比为1：(1～2.5):(1～2.5)。
所述的有机溶剂为***、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
典型反应如下：
上述式(1)中(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺可利用相应的醛酮与商品化的叔丁基亚磺酰胺缩合制备(Liu,G.；Cogan,D.A.；Owens,T.D.；Tang,T.P.；Ellman,J.A.J.Org.Chem.1999,64,1278)。
上述式(2)中所示的α-氟代酮可采用常规的合成方法进行制备。
与现有技术相比，本发明采用α-氟代酮(包括环状结构的α-氟代酮，链状结构的α-氟代酮以及氟甲基酮)作为起始原料，通过与手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺发生加成反应，得到手性α-氟代β-氨基酮。这种方法简洁高效，普适性高。
本发明制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，用到的原料经济易得，制备的工艺条件温和、方法高效且制备得到的α-氟代β-氨基酮光学纯度高。本发明制备得到的手性α-氟代β-氨基酮，为一种潜在的生物活性分子合成砌块，有望在不对称合成以及医药研发领域得到应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中，反应的产率指的是分离收率；dr指的是反应的非对映异构体比例。
实施例1
在-80℃下，LiHMDS(1.0mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3a)所示氟代酮(164毫克，1.0mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)、以及3ml无水THF的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5aa(265毫克)，产率为76％(283毫克)，dr为92：5：3。
化合物5aa的表征数据：
白色固体,m.p.91.5-92.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:374.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H25FNO2S+[M+H]+374.1585,found 374.1585.
实施例2
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3b)所示氟代酮(232毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml***的反应瓶中，反应体系氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时。反应结束后，低温下加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5ba(281毫克)，产率为90％(338毫克)，dr为94：6。
化合物5ba的表征数据：
白色固体,m.p.83.5-85.3℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,2H),7.40–7.31(m,4H),7.24(d,J＝3.8Hz,1H),4.80(d,J＝23.6Hz,2H),3.12–2.93(m,2H),2.37–2.20(m,1H),2.04–1.88(m,1H),1.18(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-172.19(dt,J＝23.3,11.8Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.77(d,J＝18.1Hz),142.50,135.96,134.71,130.60,129.71,128.99,128.74,128.59,128.48,127.44,95.18(d,J＝193.4Hz),58.67(d,J＝19.2Hz),55.81,31.04(d,J＝21.7Hz),25.38(d,J＝10.1Hz),22.56.IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23FNO3S+[M+H]+376.1377,found 376.1380.
实施例3
在-20℃下，NaHMDS(2.5mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3c)所示氟代酮(356毫克，2.0mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml二氯甲烷的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5ca，产率为73％(283毫克)，dr为15：1。
化合物5ca的表征数据
白色固体,m.p.94.9-95.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68–7.57(m,1H),7.41(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.38–7.29(m,6H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),5.00(dd,J＝21.8,7.1Hz,1H),4.30(d,J＝7.0Hz,1H),3.15(dd,J＝16.1,10.4Hz,1H),2.93(dd,J＝16.6,7.3Hz,1H),1.74(dt,J＝14.2,9.8Hz,2H),1.37–1.21(m,2H),1.13(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-166.82.13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝203.76(d,J＝29.9Hz),141.27(s),137.24(s),136.86(s),131.54(s),129.22(s),129.10(s),129.03(s),128.43(s),128.23(s),126.58(s),104.18(d,J＝190.8Hz),63.02(d,J＝20.3Hz),56.07(s),34.63(d,J＝21.8Hz),33.45(s),23.49(s),22.35(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:410.2[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H26FNNaO2S+[M+Na]+410.1560,found 410.1556.
实施例4
在10℃下，tBuONa(1.0mmol,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3d)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5da，产率为90％(323毫克)，dr为93：7。
化合物5da的表征数据
白色固体,m.p.104.9-105.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.35–7.26(m,2H),7.22(dd,J＝6.2,2.9Hz,2H),7.15–7.10(m,3H),5.01(dd,J＝11.2,2.8Hz,1H),4.77(s,1H),3.52–3.23(m,2H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.76–-159.13(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.31(d,J＝18.7Hz),149.66(d,J＝4.7Hz),136.25(s),135.00(s),134.86(d,J＝6.1Hz),128.92(s),128.60(s),128.43(s),128.16(s),126.15(s),124.22(s),97.41(d,J＝195.3Hz),63.41(d,J＝25.0Hz),56.14(s),36.95(d,J＝23.6Hz),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd forC20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1424.
实施例5
在-40℃下，KHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3e)所示氟代酮(210毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水DMF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5ea，产率为65％(233毫克)，dr为85：10：5。
化合物5ea的表征数据
类白色固体,m.p.94.2-95.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:360.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd forC20H23FNO2S+[M+H]+360.1428,found 360.1425.
实施例6
在30℃下，tBuOK(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3f)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亚胺(223毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品5fb，产率为75％(281mg)，dr为88：10：2。
化合物5fb的表征数据
类白色至白色结晶固体,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.42–7.25(m,2H),7.23(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.16(dd,J＝7.3,4.6Hz,4H),5.10–4.96(m,1H),4.76(d,J＝18.8Hz,1H),3.56–3.25(m,2H),2.56(s,1H),2.06(s,1H),1.24(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-158.92–-159.23(m).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-158.92–-159.23(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝199.29(d,J＝18.8Hz),149.64(d,J＝4.7Hz),136.23(s),135.04(s),134.86(d,J＝6.2Hz),128.94(s),128.62(s),128.17(s),128.07(s),126.14(s),124.25(s),97.42(d,J＝195.3Hz),63.45(d,J＝24.9Hz),56.17(s),36.99(d,J＝23.6Hz),22.55(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:376.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd forC21H27FNO2S+[M+H]+376.1741,found 376.1743.
实施例7
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3g)所示氟代酮(213毫克，1.4mmol)、式(4b)所示的亚胺(223毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品3gb，产率为90％(338mg)，dr为94：6。
化合物3gb的表征数据
类白色固体,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),7.20(dd,J＝13.5,7.4Hz,4H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.72(dd,J＝48.0,5.4Hz,1H),4.98(dt,J＝16.2,5.1Hz,1H),4.44(d,J＝3.9Hz,1H),2.32(s,6H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.81(dd,J＝48.0,16.2Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝198.84(d,J＝20.6Hz),139.19(s),138.42(s),135.05(s),133.15(s),132.10(s),131.89(s),129.30(s),128.81(d,J＝4.6Hz),128.23(s),125.44(s),94.62(d,J＝193.2Hz),59.41(d,J＝20.0Hz),55.99(s),22.56(s),21.12(s),20.60(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:398.1[M+Na]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+Na]+398.1560,found 398.1556.
实施例8
在-70℃下，LiHMDS(1.4mL,1.0M溶于THF中)逐滴加入含有式(3h)所示氟代酮(274毫克，1.4mmol)、式(4a)所示的亚胺(209毫克，1mmol)以及3ml无水THF的反应瓶中,反应体系用氮气保护。滴加完毕后，继续低温反应0.5小时，加入4ml氯化铵水溶液淬灭反应。然后将反应液转移到分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。有机相用无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。用乙酸乙酯/石油醚(1:2)快速柱层析，得到产品3hb，产率为76％(308mg)，dr为96：4。
化合物3ha的表征数据
类白色固体,m.p.98.2-99.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.30(s,5H),5.38–5.21(m,1H),4.90(dd,J＝16.0,5.8Hz,1H),4.64(s,1H),1.90(d,J＝16.0Hz,3H),1.69–1.48(m,12H),1.21(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-187.34(d,J＝46.9Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.12(d,J＝16.0Hz),131.09(s),123.96(s),123.87(s),123.82(s),85.98(d,J＝190.1Hz),54.35(d,J＝19.9Hz),51.36(s),41.86(s),31.63(s),31.41(s),22.63(d,J＝12.3Hz),17.80(d,J＝35.2Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:406.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26FNaNO2S+[M+H]+406.2211,found 406.2208.
实施例9
采用与实施例1相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3a，采用的亚胺为4c：产率为65％，dr为8:1。
化合物5ac的表征数据
白色固体,m.p.102.3-103.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(ddd,J＝30.4,14.3,7.5Hz,6H),6.79(d,J＝15.9Hz,1H),6.16(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),4.70–4.51(m,1H),4.43(s,1H),3.22–3.03(m,2H),2.50(ddt,J＝18.2,13.9,5.7Hz,2H),1.26(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-170.67–-171.35(m)..13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝193.00(d,J＝18.1Hz),142.61(s),136.40(s),135.83(s),134.60(s),130.79(s),128.92(s),128.76(s),128.65(s),128.39(s),127.37(s),126.77(s),123.19(d,J＝3.2Hz),95.21(d,J＝190.5Hz),58.32(d,J＝20.5Hz),55.99(s),30.46(d,J＝21.6Hz),25.10(d,J＝9.3Hz),22.65(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found 363.1304
实施例10
采用与实施例3相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3a，采用的亚胺为4d：产率为77％，dr为6:1。
化合物5ad的表征数据
类白色固体,m.p.100.2-101.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝17.3,8.4Hz,2H),7.40–7.28(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),5.44(d,J＝27.0Hz,1H),4.93(s,1H),3.84(s,3H),3.40–3.24(m,1H),2.91(d,J＝17.5Hz,1H),2.27–2.14(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.16(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-171.14–-171.60(m).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝194.71(d,J＝18.1Hz),157.72(s),143.24(s),134.58(s),131.41(d,J＝4.3Hz),130.86(s),129.48(s),129.09(s),128.42(s),127.20(s),124.60(s),121.04(s),110.73(s),96.09(d,J＝193.6Hz),55.75(d,J＝3.6Hz),51.08(s),50.89(s),31.75(d,J＝21.3Hz),25.29(d,J＝10.4Hz),22.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:404.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H27FNO3S+[M+H]+404.1690,found404.1685.
实施例11
采用与实施例4相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3a，采用的亚胺为4e：产率为71％，dr为5:1。
化合物5ae的表征数据
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15–7.99(m,1H),7.55(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.56–6.28(m,2H),5.14(dd,J＝19.5,3.4Hz,1H),4.43(d,J＝2.8Hz,1H),3.13(t,J＝6.3Hz,2H),2.56–2.37(m,1H),2.16(dd,J＝19.5,14.0Hz,1H),1.23(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-169.04(s).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝192.47(d,J＝18.2Hz),149.22(s),142.82(s),142.72(s),134.60(s),130.60(s),128.85(s),128.63(s),127.34(s),111.13(s),110.72(s),94.90(d,J＝191.6Hz),56.11(s),54.02(d,J＝21.6Hz),30.48(d,J＝21.5Hz),25.29(d,J＝8.9Hz),22.48(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:363.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H23ClFNO3S+[M+H]+363.1304,found363.1304.
实施例12
采用与实施例5相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3b，采用的亚胺为4f：产率为70％，dr为30:1。
化合物5bf的表征数据
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.88(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.61–7.51(m,1H),7.09(dd,J＝12.0,5.6Hz,2H),5.22(dd,J＝11.7,4.4Hz,1H),4.33(dd,J＝11.7,4.3Hz,1H),3.91–3.71(m,2H),1.75–1.35(m,4H),1.30(s,9H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).19FNMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.12(d,J＝23.6Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝189.66(d,J＝16.7Hz),160.99(s),136.85(s),127.58(s),122.28(s),119.44(s),118.19(s),93.47(d,J＝191.9Hz),69.03(d,J＝32.1Hz),57.19(s),56.62(d,J＝20.8Hz),29.68(s),22.92(s),19.23(s),13.56(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:342.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H25FNO3S+[M+H]+342,1534,found342.1533
实施例13
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3h，采用的亚胺为4g：产率为75％，dr为5:1。
化合物5hg的表征数据
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),5.27(dd,J＝47.3,5.6Hz,1H),4.91–4.79(m,1H),4.48(s,1H),1.95(s,3H),1.77–1.49(m,12H),1.20(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.56(dd,J＝47.2,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝208.87(d,J＝16.4Hz),135.38(s),131.69(s),130.33(s),122.60(s),91.16(d,J＝191.4Hz),58.33(d,J＝20.1Hz),55.96(s),46.72(s),36.52(s),34.32(s),27.41(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:484.1[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+484.1316,found484.1308.
实施例14
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3h，采用的亚胺为4h：产率为68％，dr为98：2。
化合物5hh的表征数据
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.28–7.82(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.33(dd,J＝47.2,5.5Hz,1H),4.96(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),4.53(s,1H),3.89(s,1H),1.94(s,1H),1.90–1.48(m,5H),1.21(s,4H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-188.19(dd,J＝46.4,16.4Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝204.15(s),161.62(d,J＝47.7Hz),136.74(s),125.46(s),124.99(s),123.94(s),86.63(d,J＝191.9Hz),56.36(s),54.05(d,J＝20.1Hz),51.30(s),47.48(s),41.97(s),31.54(d,J＝28.0Hz),22.62(d,J＝11.0Hz),17.78(d,J＝33.3Hz).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:464.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H32BrFNO2S+[M+H]+464.2265,found464.2262.
实施例15
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3h，采用的亚胺为4i：产率为73％，dr为99：1。
化合物5hi的表征数据
白色固体,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),5.38(dd,J＝46.6,5.0Hz,1H),5.01(dt,J＝17.0,4.9Hz,1H),4.71(d,J＝3.9Hz,1H),1.98(s,3H),1.65(dt,J＝23.5,11.9Hz,12H),1.25(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.33(dd,J＝46.4,16.5Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.32(d,J＝17.0Hz),147.86(s),144.15(s),129.48(s),123.65(s),58.71(d,J＝20.6Hz),56.28(s),46.91(s),36.55(s),36.16(s),27.39(s),22.53(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:451.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd forC23H32FN2O4S+[M+H]+451.2061,found 451.2055.
实施例16
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3h，采用的亚胺为4j：产率为78％，dr为99：1。
化合物5hj的表征数据
类白色至白色结晶固体,m.p.88.2-89.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),5.34(dd,J＝46.7,5.0Hz,1H),4.93(dt,J＝16.9,4.9Hz,1H),4.63(d,J＝3.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.74–1.52(m,12H),1.22(s,9H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-189.18(dd,J＝46.4,16.0Hz).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝209.29(d,J＝16.6Hz),142.13(s),132.24(s),129.29(s),118.36(s),112.38(s),91.73(d,J＝193.6Hz),58.83(d,J＝20.4Hz),56.18(s),46.87(s),36.51(s),36.15(s),27.38(s),22.52(s).IR(cm-1):2953,1733,1556,1460,1243,1175,1057,829,748.MS(ESI)m/z:431.2[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H31FN2O2S+[M+H]+431.2163,found 431.2156.
实施例17
采用与实施例6相同的方法，其中：
采用的氟代酮为3i，采用的亚胺为4a：产率为70％，dr为90：10。
化合物5ia的表征数据
无色液体；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,J＝47.8Hz,1H),3.77(s,1H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),1.85–1.75(m,1H),1.13(s,9H),0.97(dd,J＝6.4,2.4Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.57,168.32,90.89,89.01,57.33,57.13,56.36,42.20,24.45,22.55,22.46,22.15,-0.03.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-208.27(dd,J＝47.5,28.3Hz).IR(film)vmax＝1764,1365,1285,1159cm-1；MS(ESI)m/z:327.1[M+H+].HRMS calcd for C11H23FNO3S:327.1668,found327.1662.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，在有机溶剂中，手性(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱在-80℃～30℃温度下，反应0.5～5个小时，得到手性α-氟代β-氨基酮；
其中，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺具有如下结构式：
其中：R为C1-12的烷基、C2-12的烯基、C4-12的芳基或C4-16的取代芳基；
所述的取代芳基为C1-6的烷基取代的芳基、C1-8的烷氧基取代的芳基、卤代芳基、酯基取代的芳基、硝基取代的芳基或腈基取代的芳基；
所述的芳基为苯基或呋喃基。
2.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，所述的α-氟代酮具有如下结构式：
其中R1为C4-C10的烷基、苯基或取代苯基；
所述的取代苯基为C1-6的烷基取代的苯基或C1-8的烷氧基取代的苯基；
R2为氢原子、C1-C8的烷基或苯基；
n＝0,1或2；
X＝CH2或O原子。
3.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基)硅基氨基钠、双(三甲基)硅基氨基钾或二(异丙基)胺基锂。
4.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，(Rs)-N-(叔丁基亚磺酰)亚胺、α-氟代酮以及碱的摩尔比为1：(1～2.5):(1～2.5)。
5.根据权利要求1所述的一种制备手性α-氟代β-氨基酮的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为***、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
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