CN106138081B - 一种靶向circRNA的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种靶向circRNA的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向circRNA的药物组合物，其包括MFACR‑siRNA核苷酸、药学上可接受的载体或病毒载体和辅料；所述载体为壳聚糖、胆固醇、纳米颗粒和脂质体中的一种或多种,优选地为脂质体，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，优选地为磷酸缓冲液，所述MFACR‑siRNA含量为0.8‑1.5微克,MFACR‑siRNA核苷酸与脂质体质量比为1：1.25；载体与辅料质量比例为1：200。药物组合物用于心肌梗死、心肌缺血损伤、心肌肥大和心肌纤维化的治疗和防治，以口服或注射方式给药；所述注射为静脉注射、肌肉注射、冠状动脉内注射或直接心肌注射。与现有技术相比，其选用的原料科学合理，制备工艺简单，药物作用明显，使用范围广，使用安全可靠，应用环境友好。

Description

一种靶向circRNA的药物组合物及其用途
技术领域：
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种靶向内源性circRNA的核酸新药及用途，尤其是一种含靶向circRNA MFACR的MFACR-siRNA核苷酸药物组合物及其在预防或治疗心脏疾病中的用途。
背景技术：
心血管疾病是人类健康的头号杀手，全世界每年有一千七百多万人死于心血管疾病，其死亡率已接近所有癌症死亡率的总和，是人类健康和生命的主要威胁。随着人类生活水平日益提高和饮食结构的改变，心血管疾病死亡率呈明显上升趋势，已超过癌症成为第一大致死原因。根据近期公布的最新统计结果表明，18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数1.6亿多，由此造成的心肌肥大、心肌梗死、冠心病、以及心力衰竭等凋亡相关心脏疾病的病人达几千万，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。目前关于心脏疾病发病机理尚不完全清楚，心脏疾病的预防、诊断和治疗尚不能达到让人满意的效果，急需开发新的技术方法用于心脏病的诊断和防治。
siRNA是一种小RNA分子(大约21-25核苷酸)，是使基因沉默的非常强大而有力的生物工具，能够诱导序列特异的目标基因的沉默，迅速阻断基因活性。2001年，研究人员发现合成的siRNA，可诱导哺乳动物体内的RNAi作用，抑制目标基因的活性，具有极大的应用价值。新近研究发现环形RNA(circRNA)在生物体内也具有重要作用。circRNA是一类特殊的非编码RNA分子，通常由特殊的选择性剪切产生，大量存在于真核细胞的细胞质中。circRNA分子呈封闭环状结构，能够与细胞内源miRNA结合，在细胞中起到miRNA海绵(miRNAsponge)的作用，从而调节miRNA的表达行使相应的功能。
细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡，是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束生命的过程，是一个主动的、高度有序的、由基因控制及一系列酶参与的过程，对正常胚胎发育，维持细胞群体及恶性病变过程中均起重要作用，在保证多细胞生物的健康生存过程中扮演着关键的角色。在许多心肌损伤或心脏病理状态下，如心肌缺血再灌注损伤、心肌肥大和心力衰竭等，心肌细胞会发生凋亡。由于成熟的心肌细胞不能***增殖，心肌细胞过度凋亡必然会使心肌细胞数目减少，这可能是心脏疾病发病的机理。还未有研究揭示circRNA在心肌细胞凋亡过程中发挥作用，寻找心脏中特异表达的、参与心肌细胞凋亡的circRNA，阐明其作用机理，对于开发靶向circRNA的siRNA在心脏疾病的诊断和治疗方面的应用具有及其重要的意义和广大前景。
我们的研究发现心肌细胞发生凋亡的时候circRNA MFACR，全称为线粒体功能相关的环形RNA，表达显著上调，circRNA MFACR具有促进心肌细胞凋亡的作用。使用相应的siRNA(即MFACR-siRNA)能够靶向沉默circRNA MFACR，从而抑制心肌梗死过程中的心肌细胞凋亡问题，最终减轻梗死对心脏造成的伤害。
发明内容：
本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，根据能够调控心肌细胞凋亡的心脏特异性性表达的MFACR-siRNA及其在心肌缺血再灌、心肌梗死、冠心病、心肌肥大和心肌纤维化等心脏疾病中的用途，开发一种新型药物组合物，用于心脏疾病的诊断与防治。
为了实现上述发明目的，本发明涉及的调控细胞凋亡的MFACR-siRNA核苷酸，所用的MFACR-siRNA核苷酸的序列为5’-AAGACAUGCCCUGUGUGAC-3’，即SEQ ID NO：1。
本发明涉及的药物组合物包括MFACR-siRNA核苷酸、药学上可接受的载体和辅料；所述载体为壳聚糖、胆固醇、纳米颗粒和脂质体中的一种或多种,优选地为脂质体，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，优选地为磷酸缓冲液，所述MFACR-siRNA含量为0.8-1.5微克,MFACR-siRNA核苷酸与脂质体质量比为1：1.25；载体与辅料质量比例为1：200。
本发明涉及的另一种药物组合物包括MFACR-siRNA核苷酸、病毒载体和辅料；病毒载体为腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体中的一种或多种，优选地为腺病毒载体，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，优选地为磷酸缓冲液，所述MFACR-siRNA的腺病毒载体感染滴度为1016PFU。
本发明涉及的药物组合物剂型为口服制剂、注射制剂、片剂、干粉剂型中的一种或多种，优选的为注射用冻干粉针。
本发明涉及的药物组合物用于心肌梗死、心肌缺血损伤、心肌肥大和心肌纤维化的治疗和防治，以口服或注射方式给药；所述注射为静脉注射、肌肉注射、冠状动脉内注射或直接心肌注射，优选的为静脉注射。
本发明还提供一种用于预防或治疗心脏疾病的试剂盒，含有MFACR-siRNA的构成药物导入体内，用于心肌梗死、心肌缺血损伤、心肌肥大和心肌纤维化的预防与治疗。
本发明通过实验发现circRNA MFACR在心肌缺血损伤及缺氧诱导的心肌细胞凋亡过程中表达显著上调，通过转染和注射MFACR-siRNA能够下调circRNA MFACR的表达水平，抑制心肌细胞凋亡、心肌缺血损伤和心肌梗死面积减少。与现有技术相比，其选用的原料科学合理，制备工艺简单，药物作用明显，使用范围广，使用安全可靠，应用环境友好。
附图说明：
图1为缺氧处理(1A)及心肌缺血损伤(1B)的心肌细胞凋亡过程中circRNA MFACR表达水平的变化图，其中MFACR levels：circRNA MFACR的RNA表达水平；Control：对照组；A/R：Anoxia/reoxygenation,指对原代心肌细胞缺氧复氧处理；Sham：假手术组，为I/R组的阴性对照；I/R：ischaemia/reperfusion，指对小鼠进行缺血再灌手术。
图2为转染MFACR-siRNA腺病毒后缺氧处理的心肌细胞凋亡过程中线粒体***(2A)和细胞凋亡水平(2B)的变化图，其中Fragmented mitochondria(％of cells)发生线粒体***的细胞占一个视野内总细胞的百分比；A/R：Anoxia/reoxygenation,指对原代心肌细胞缺氧复氧处理；MFACR-sc：MFACR-siRNA的乱序对照，MFACR-siRNA：设计的能够抑制MFACR的siRNA片段。
图3为注射MFACR-siRNA后心肌缺血损伤的心肌细胞凋亡过程中线粒体***和细胞凋亡水平的变化图，其中Fission(％of mitochondria)：指发生***的线粒体占观察到的总线粒体数目的百分比；Apoptotic cells(％)：指发生凋亡的细胞所占的百分比；Sham：假手术组，为I/R组的阴性对照；I/R：ischaemia/reperfusion，指对小鼠进行缺血再灌手术；MFACR-sc：MFACR-siRNA的乱序对照，MFACR-siRNA：设计的能够抑制MFACR的siRNA片段。
图4为MFACR-siRNA减小心肌缺血损伤面积的结果示意图，其中％LV or AAR：表示左心室梗死区面积与危险区面积的百分比；AAR/LV：危险区/左心室；INF/AAR：梗死区/危险区。Sham：假手术组，为I/R组的阴性对照；I/R：ischaemia/reperfusion，指对小鼠进行缺血再灌手术；MFACR-sc：MFACR-siRNA的乱序对照，MFACR-siRNA：设计的能够抑制MFACR的siRNA片段。
具体实施方式：
下面通过具体实施例并结合附图进一步阐述本发明。
以下各实施例中涉及的材料、实验方法和操作工艺，包括原代心肌细胞培养，细胞转染，心脏缺血再灌手术步骤，Evans blue/TTC双染和TUNEL检测均参见以下文献：(1)WangJX,et al,miR-499regulates mitochondrial dynamics by targeting calcineurin anddynamin-related protein-1.2011January 17:71-78；(1)Wang K,Liu CY,Zhang XJ,FengC,Zhou LY,Zhao Y,Li PF.Mir-361-regulated prohibitin inhibits mitochondrialfission and apoptosis and protects heart from ischemia injury.Cel l death anddifferentiation.2015；22:1058-1068。其中所用的试验动物为小鼠，其小鼠品种为C57/BL6，购自北京医科大学；所用的酶如限制性内切酶、扩增酶和逆转录酶等，均购自北京奥博生物有限公司；所用的试剂均为分析纯级试剂，且从市售渠道获得。
实施例1：心肌缺血及心肌细胞缺氧诱导的心肌细胞凋亡过程中circRNA表达情况
本实施例采用心肌细胞凋亡实验模型，用常规的方法培养大鼠乳鼠原代心肌细胞，低氧培养箱(氧浓度低于1％)培养不同时间，提取RNA，实时荧光定量PCR技术检测circRNA MFACR的表达水平，如图1A所示在低氧处理4h-8h内，心肌细胞发生凋亡的时候circRNA MFACR显著上调，其中Control为A/R对照组；
本实施例采用结扎大鼠冠状动脉建立心肌缺血模型，缺血不同时间取心脏缺血区及非缺血区心肌组织，提取总RNA，通过实时荧光定量PCR技术检测circRNA MFACR的表达水平，如图1B所示：缺血120min心肌缺血模型中心肌缺血组织较非缺血模型组非缺血组织的circRNA MFACR表达水平显著上升，其中以假手术组(sham)作为I/R对照组，进而证明circRNA MFACR在细胞凋亡过程中发挥作用。
实施例2：MFACR-siRNA抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡
本实施例中使用原代培养的心肌细胞为模型，对培养的原代心肌细胞转染转染MFACR-siRNA腺病毒载体，转染24小时后，在低氧培养箱中培养处理细胞3小时，心肌缺氧诱导细胞凋亡，用细胞凋亡检测试剂盒(TUNEL法)检测心肌细胞凋亡情况。对比不同处理的四组心肌细胞(如图2A或2B所示，从左到右依次为没有缺氧处理的心肌细胞组；缺氧处理心肌细胞组，转染MFACR-sc腺病毒载体后缺氧处理心肌细胞组，即阴性对照组，转染MFACR-siRNA腺病毒载体后缺氧处理心肌细胞组)中线粒体***和细胞凋亡水平的变化，从图2A可以得到原代心肌细胞转染MFACR-siRNA腺病毒载体后缺氧诱导的心肌细胞线粒体***水平下降，图2B说明转染MFACR-siRNA腺病毒载体后缺氧诱导的心肌细胞凋亡水平下降，即MFACR-siRNA有效抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡。
实施例3：MFACR-siRNA抑制心肌缺血损伤的心肌细胞凋亡
本实施例以C57/BL6小鼠为实验对象，每组8只小鼠，将测得的结果用one-wayANOVO统计软件进行统计学分析，按照如下方法分别注射30mg/kg MFACR-siRNA和它的阴性对照MFACR-sc，小鼠称重并麻醉，仰卧位固定，剪毛并用碘酒消毒手术区。颈部正中切开气管并插管，连动物呼吸机进行正压通气，在胸骨左缘处及心脏搏动处纵行切开皮肤约3cm，逐层钝性分离皮下组织、肌肉，开胸，小心提起心包并剪开，充分暴露心脏；分别稀释MFACR-siRNA和MFACR-sc于磷酸盐缓冲液中，终体积为200μL，26号导管从心尖进入动脉根部，注射时同时夹闭主动脉及肺动脉，持续夹闭20秒，监测5min，待心脏恢复窦律后，清除胸腔内积血并用去针头注射器抽吸气体关闭胸腔，等小鼠清醒后，脱离呼吸机，放回笼中；心电图监测整个手术过程；注射3天后进行心脏缺血再灌注手术，具体操作如下：小鼠麻醉后，背位固定于实验用木板上，并进行心电图监测。颈部正中切开气管并插管，连动物人工呼吸机，于第四肋间开胸，小心提起心包并剪开，充分暴露心脏、血管；在肺动脉圆锥和左心耳之间，以左冠状静脉主干为标志，于左心耳根部下方2mm处进针，进针深度0.5mm；以6/0带针缝合线穿过心肌表层，在肺动脉圆椎旁出针；待心电图恢复稳定10min后，予以结扎左冠状动脉前降支(LAD)；以I、aVL导联ST段弓背向上抬高大于0.1mv并持续0.5h以上作为结扎成功的标志，缺血120min之后，松开结扎线开始再灌注，以ST段下降为标志；清除胸腔内积血并用去针头注射器抽吸气体关闭胸腔；再灌注24小时后采用TUNEL检测试剂盒(Roche公司)通过原位末端缺口标记法(TUNEL法)检测心肌细胞凋亡，不同处理条件下细胞凋亡的百分比如图3B所示，结果表明MFACR-siRNA可抑制心肌缺血损伤的心肌细胞凋亡。同时取MFACR-siRNA组小鼠心脏进行超薄切片，电镜检测线粒体的***程度，大小小于0.6mm2的为***的线粒体，不同处理条件下线粒体的***程度如图3A所示，结果显示MFACR-siRNA可显著抑制心肌缺血再灌注引起的心肌细胞线粒体***和凋亡。
实施例4：MFACR-siRNA抑制心肌缺血损伤的心肌梗死面积
本实施例中构建小鼠缺血再灌模型的方法如实施例3，图4结果中ARR/LV表示危险区总面积/左心室面积，INF/AAR表示梗死区面积/危险区总面积，INF/LV表示梗死区面积/左心室面积，其中每组从左到右依次为缺血再灌注假手术组(Sham)，经缺血再灌注组(I/R)，注射MFACR-sc后缺血再灌注组(I/R+MFACR-sc)和注射MFACR-siRNA后缺血再灌注组(I/R+MFACR-siRNA)，结果显示：注射MFACR-siRNA的小鼠I/R组心肌梗死面积比MFACR-sc组明显降低，有统计学差异(p<0.01)。本实施例涉及的心梗面积按如下方法计算：左心室面积(left ventricle，LV)为蓝色、红色和白色面积之和；危险区总面积(area at risk，AAR)为红色和白色面积之和；梗死区面积(infarct area，INF)为白色面积，危险区面积(AAR/LV，％)＝(危险区总面积/左心室面积)×100％，心梗面积(INF/AAR，％)＝(梗死区面积/危险区总面积)×100％，以上的结果说明小鼠经冠状动脉注射MFACR-siRNA可显著抑制心肌缺血再灌注损伤。
序列表
SEQ ID NO:1：
5’- AAGACAUGCCCUGUGUGAC -3’

Claims (7)

1.一种靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，包括MFACR-siRNA核苷酸、药学上可接受的载体和辅料；所述载体为壳聚糖、胆固醇、纳米颗粒和脂质体中的一种或多种，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，所述MFACR-siRNA核苷酸序列为5’-AAGACAUGCCCUGUGUGAC-3’，即SEQ ID NO：1。
2.根据权利要求1所述的靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，所述载体为脂质体，所述辅料为磷酸缓冲液，所述MFACR-siRNA含量为0.8-1.5微克,MFACR-siRNA核苷酸与脂质体质量比为1：1.25；载体与辅料质量比例为1：200。
3.一种靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，包括MFACR-siRNA核苷酸、病毒载体和辅料；病毒载体为腺病毒载体、慢病毒载体、逆转录病毒载体中的一种或多种，所述辅料为甘露醇、磷酸盐缓冲液、生理盐水中的一种或多种，所述MFACR-siRNA的腺病毒载体感染滴度为1016PFU，所述MFACR-siRNA核苷酸序列为5’-AAGACAUGCCCUGUGUGAC-3’，即SEQ ID NO：1。
4.根据权利要求3所述的靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，病毒载体为腺病毒载体，所述辅料为磷酸缓冲液。
5.根据权利要求4所述的靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，药物组合物剂型为口服制剂、注射制剂、片剂、干粉剂型中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，药物组合物剂型为注射用冻干粉针。
7.根据权利要求6所述的靶向circRNA的药物组合物，其特征在于，药物组合物用于心肌梗死、心肌缺血损伤、心肌肥大和心肌纤维化的防治，以口服或注射方式给药；所述注射为静脉注射、肌肉注射、冠状动脉内注射或直接心肌注射。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113136427A (zh) * 2020-01-17 2021-07-20 中国科学技术大学 线粒体环状rna作为肝细胞癌生物标志物中的应用
CN111518883B (zh) * 2020-04-02 2022-12-30 深圳大学 一种用于冠心病诊断的血浆miRNA标志物及其应用
CN111748616A (zh) * 2020-06-30 2020-10-09 苏州大学附属第二医院 与心肌肥厚相关的环状rna、表达载体及其制备方法
CN111748617B (zh) * 2020-06-30 2022-01-04 苏州大学附属第二医院 与心肌肥厚相关的环状rna、表达载体及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012050975A2 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel circular mammalian rna molecules and uses thereof
CN102453757A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 中国科学院动物研究所 一种微小rna及其反义核酸在诊断、预防、治疗和/或预后评估心肌缺血性损伤中的用途
CN102895671A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 中国科学院动物研究所 一种微小rna在预防和/或治疗心脏疾病中的用途
EP3054017A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-10 Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main Circular RNA for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012050975A2 (en) * 2010-09-29 2012-04-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel circular mammalian rna molecules and uses thereof
CN102453757A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 中国科学院动物研究所 一种微小rna及其反义核酸在诊断、预防、治疗和/或预后评估心肌缺血性损伤中的用途
CN102895671A (zh) * 2011-07-29 2013-01-30 中国科学院动物研究所 一种微小rna在预防和/或治疗心脏疾病中的用途
EP3054017A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-10 Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main Circular RNA for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges;Hansen TB et al;《Nature》;20131231;第384–388页 *

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