CN106137954A - 包含多元醇‑无机盐‑黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及包含多元醇‑无机盐‑黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液及其制备方法,包括:盐酸莫西沙星0.5~0.6%w/v;黄原胶0.5~0.8%w/v;多元醇类化合物0.1~1%w/v;等渗调节剂0.3~0.9%w/v;余者为注射用水和PH调节剂,本发明改善增黏剂黄原胶灭菌后的降解问题,提高离子强度与加入抗氧剂可溶性醇类,形成多元醇‑无机盐‑黄原胶三元体系,使其灭菌后黏度不下降,保证滴眼液在眼部的静态黏度为40‑80pa·s;为滴眼液提供了改善的生物利用度,能够更有效的治疗眼部炎症,且本品的接触角较小,可增加眼部组织的润湿作用,并无粘着性的感觉,大大提高了患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含有多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度滴眼液及其制备方法。
背景技术
眼部给药***是一种具有局部治疗作用特征的药物传递***,临床上主要用于杀菌、消炎、散瞳、麻醉、治疗青光眼、降低眼内压等。目前眼科用药的形式主要分为滴眼液剂、滴眼油剂、眼膏、凝胶剂、结膜下注射和玻璃体内注射等方式。由于眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制,使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除,且眼膏和凝胶剂黏度较大,使患者不适,因而这些剂型都在某种程度上存在着一定的不足。
黄原胶(Xanthan gum)是目前世界上生产规模最大且用途最为广泛的微生物多糖,水溶性好,充分水合后形成高黏度溶液,作为增稠剂被广泛用于食品、医药、化工等领域。由于眼睛在间歇时期剪切速率约为0.03s-1,在眨眼时期剪切速率为4250-28500s-1。黄原胶是一种假塑性流体,可模拟眼部组织眨眼的生物特征,当给药时,由于黄原胶的高黏度使其较好的黏附于结膜上,而当眼睛反射性的眨眼时,黄原胶的黏度又下降,促进了其与黏蛋白作用,增加药物吸收。由于黄原胶有一定的黏度,无法进行过滤除菌,通过终端灭菌121℃、15min的方法能保证产品SAL≤10-6,但当黄原胶暴露在高温下时,会发生从有序到无序的构象转变过程。黄原胶在无序状态时,其水溶液的黏度要比有序状态低得多。黄原胶聚合物的自由基氧化还原反应是自动催化的游离基链式反应机理,如下:
首先,黄原胶在高温下产生烷基自由基R·,接着烷基自由基R·与溶液中的溶解氧反应生成过氧化物。过氧化物攻击黄原胶分子产生新的烷基自由基R·,反应如此反复进行,从而导致聚合物链的断裂而降解。
莫西沙星是***广谱高效氟喹诺酮类抗生素,由德国Bayer公司开发,1999年9月在德国上市。作用机制为抑制拓扑异构酶II和拓扑异构酶IV,阻断细菌DNA合成,主要优势是抗菌谱较前三代喹诺酮类药物更广,耐药率极低,为1.8×10-9—1×10-11,特别是不容易与其他喹诺酮类抗生素产生交叉耐药,且临床不良反应少,已经成为临床主要的抗生素之一,其滴眼液是未来主流眼用抗菌药,抗菌效果优于同类产品。
发明内容
为了弥补以上不足,本发明提供了一种含有多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度滴眼液及其制备方法,以解决上述背景技术中的问题。
本发明的技术方案为:
一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,包括如下组成:
盐酸莫西沙星 0.5~0.6%w/v;
黄原胶 0.5~0.8%w/v;
多元醇类化合物 0.1~1%w/v;
等渗调节剂 0.3~0.9%w/v;
余者为注射用水和PH调节剂。
作为一种优选方案,所述等渗调节剂为氯化钠,其用量为0.5~0.9%w/v。
作为一种优选方案,所述等渗调节剂为氯化钾,其用量为0.3~0.6%w/v。
作为一种优选方案,滴眼液的pH值为5.0-8.0,渗透压为300~450mOsm/Kg,在眼部的静态黏度为40-80pa·s。
作为一种优选方案,所述黄原胶的透光率≥80%。
作为一种优选方案,所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种,所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
本发明还包括一种制备包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液的方法,
步骤1):精密称取处方量的黄原胶和等渗调节剂置于注射用水中,搅拌,使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入处方量的多元醇类化合物,溶解备用;
步骤2):称取处方量的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至5.0-8.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
所述步骤1)中的等渗调节剂为氯化钠和氯化钾其中的一种,氯化钠用量为0.5~0.9%w/v,氯化钾用量为0.3~0.6%w/v。
作为一种优选方案,所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种,所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
本发明具有了以下优点:本发明的优点是创造性的将多元醇-无机盐-黄原胶形成三元体系:本发明在眼部的静态黏度为40-80pa·s,可提高盐酸莫西沙星的生物利用度,且表现出无粘着性的感觉,不仅提高了溶液中的离子强度,提高了构象转变温度;同时多元醇作为还原性化合物,可通过自身被氧化而阻止黄原胶聚合物的自由基氧化还原反应,使黄原胶链不断裂。由于无机盐和多元醇协同作用,黄原胶在湿热灭菌时,黏度不会降低,能够使本品灭菌后在眼部的静态黏度为40-80pa·s,一方面提高了盐酸莫西沙星的生物利用度,另一方面滴眼液表现出无粘着性的感觉,润湿性较好,患者顺应性更高。
本发明的配方和制备工艺,能改善增黏剂黄原胶灭菌后的降解问题,通过提高离子强度与加入抗氧剂可溶性醇类,形成多元醇-无机盐-黄原胶三元体系,使其灭菌后黏度不下降,保证滴眼液在眼部的静态黏度为40-80pa·s。本发明为滴眼液提供了改善的生物利用度,能够更有效的治疗眼部炎症,同时表现出无粘着性的感觉,润湿性较好,患者顺应性更高。
附图说明
图1是本发明配方1-4的流变曲线对比图;
图2是本发明配方1的接触角图;
图3是本发明配方2的接触角图;
图4是本发明配方3的接触角图;
图5是本发明配方4的接触角图。
具体实施方式
一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,包括如下组成:
盐酸莫西沙星 0.5~0.6%w/v;
黄原胶 0.5~0.8%w/v;
多元醇类化合物 0.1~1%w/v;
等渗调节剂 0.3~0.9%w/v;
余者为注射用水和PH调节剂。
所述等渗调节剂为氯化钠,其用量为0.5~0.9%w/v。
所述等渗调节剂为氯化钾,其用量为0.3~0.6%w/v。
滴眼液的pH值为5.0-8.0,渗透压为300~450mOsm/Kg,在眼部的静态黏度为40-80pa·s。
所述黄原胶的透光率≥80%。
所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种,所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
一种制备包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液的方法:
步骤1):精密称取处方量的黄原胶和等渗调节剂置于注射用水中,搅拌,使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入处方量的多元醇类化合物,溶解备用;
步骤2):称取处方量的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至5.0-8.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
所述步骤1)中的等渗调节剂为氯化钠,其用量为0.5~0.9%w/v。
所述步骤1)中的等渗调节剂为氯化钾,其用量为0.3~0.6%w/v。
所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种。
所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解,下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。
实施例一、
成分 | 处方(%w/v) |
盐酸莫西沙星 | 0.5 |
黄原胶 | 0.5 |
山梨醇 | 0.1 |
氯化钠 | 0.8 |
NaOH/HCl | 调pH至5.0 |
注射用水 | 加至1000ml |
制备方法:以下各物料按处方量投料
步骤1):精密称取5g黄原胶和5g的氯化钠缓慢置于装有400ml注射用水的容器中,400rpm搅拌30min使充分溶胀,使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入1g的山梨醇,溶解备用;
步骤2):称取5g的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至5.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,补灭菌后的注射用水至1000ml,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
实施例二、
制备方法:以下各物料按处方量投料
步骤1):精密称取8g黄原胶和9g氯化钠缓慢置于装有450ml注射用水的容器中,400rpm搅拌40min使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入10g的山梨醇,溶解备用;
步骤2):称取6g的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至8.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,补灭菌后的注射用水至1000ml,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
实施例三、
成分 | 处方A(%w/v) |
盐酸莫西沙星 | 0.5 |
黄原胶 | 0.5 |
甘露醇 | 0.1 |
氯化钾 | 0.3 |
NaOH/HCl | 调pH至5.0 |
注射用水 | 加至1000ml |
制备方法:以下各物料按处方量投料
步骤1):精密称取5g黄原胶和3g氯化钾缓慢置于装有500ml注射用水的容器中,400rpm搅拌35min使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入1g甘露醇,溶解备用;
步骤2):称取5g盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至5.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,补灭菌后的注射用水至1000ml,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
实施例四、
成分 | 处方A(%w/v) |
盐酸莫西沙星 | 0.6 |
黄原胶 | 0.8 |
甘露醇 | 1 |
氯化钾 | 0.6 |
NaOH/HCl | 调pH至8.0 |
注射用水 | 加至1000ml |
制备方法:以下各物料按处方量投料
步骤1):精密称取8g黄原胶和6g氯化钾慢置于装有400ml注射用水的容器中,400rpm搅拌30min使充分溶胀,搅拌,使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入10g甘露醇,溶解备用;
步骤2):称取6g的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至8.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,补灭菌后的注射用水至1000ml,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
实施例五、
制备方法:以下各物料按处方量投料
步骤1):精密称取7g黄原胶和6g氯化钾缓慢置于装有400ml注射用水的容器中,400rpm搅拌30min使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入5g山梨醇,溶解备用;
步骤2):称取5.45g盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至7.5,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,补灭菌后的注射用水至1000ml,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
本发明的方案是:为证明本发明具有实质性特点和显著的进步,进一步做好测试,按照实施例五制成的配方参与其他三组配方实验进行各项数据实验测试,如下表所示制备:
表1滴眼液1-4配方
配方1:按照实施例五制备的具有稳定黏度的滴眼液。
配方2:按照实施例五制备不添加多元醇类化合物的溶液(即不含山梨醇)。
配方3:按照实施例五制备不添加等渗调节剂的溶液(即不含氯化钾)。
配方4:按照实施例五制备既不添加等渗调节剂也不添加多元醇类化合物的溶液(不含有山梨醇和氯化钾)。
四组处方性能测试
从四组配方中取制备的样品检测其外观性状、盐酸莫西沙星含量、pH值、渗透压、静态黏度、接触角。
1.黏度检测:采用美国TA流变仪,选择夹具为20mm锥板,锥度1°,剪切速率范围为0.001-4000/s,进行剪切速率-黏度曲线扫描,得图1配方1-4的流变曲线对比图。
2.接触角测试:采用XG-CAM接触角测试仪检测,基于光学影像分析法的原理测试液体在固体表面形成接触角的大小,判断本产品对眼部结膜的浸润性,其气—液界面和固—液界面两切线把液相夹在其中所成的角即为接触角,通过XG-CAM接触角测试仪检测,得到图2配方1的接触角图;图3配方2的接触角图;图4配方3的接触角图;图5配方4的接触角图,对图2至图5进行对比,可知配方1的接触角最小。
3.各项指标检测结果:其他常规项目按照中国药典2015年版附录及眼用制剂项下规定测试。结果见表1。
表1配方1-4各指标检测结果
由结果可见,本发明能改善增黏剂黄原胶灭菌后的降解问题,通过形成的多元醇-无机盐-黄原胶三元体系,使其灭菌后黏度不下降,保证滴眼液在眼部的静态黏度为40-80pa·s,同时表现出无粘着性的感觉;且本发明的接触角较小,可增加眼部组织的润湿作用。故本发明一方面增加了盐酸莫西沙星的生物利用度,另一方面大大提高了患者的顺应性。
以上所述仅是描述了本发明的基本原理、主要特征及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明精神和范围的前提下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界。
Claims (9)
1.一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于,包括如下组成:
盐酸莫西沙星0.5~0.6%w/v;
黄原胶0.5~0.8%w/v;
多元醇类化合物0.1~1%w/v;
等渗调节剂0.3~0.9%w/v;
余者为注射用水和PH调节剂。
2.如权利要求1所述的一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于:所述等渗调节剂为氯化钠,其用量为0.5~0.9%w/v。
3.如权利要求1所述的一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于:所述等渗调节剂为氯化钾,其用量为0.3~0.6%w/v。
4.如权利要求1所述的一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于:滴眼液的pH值为5.0-8.0,渗透压为300~450mOsm/Kg,在眼部的静态黏度为40-80pa·s。
5.如权利要求1所述的一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于:所述黄原胶的透光率≥80%。
6.如权利要求1所述的一种包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液,其特征在于:所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种,所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
7.一种制备如权利要求1至6任一项所述的包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液的方法,其特征在于:
步骤1):精密称取处方量的黄原胶和等渗调节剂置于注射用水中,搅拌,使充分溶胀,过5μm和1μm二级滤膜得澄清续滤液,加入处方量的多元醇类化合物,溶解备用;
步骤2):称取处方量的盐酸莫西沙星置于剩余注射用水中,搅拌,pH调节剂调节pH至5.0-8.0,搅拌均匀;
步骤3):将步骤1)溶解后的溶液和步骤2)均匀后的溶液分别高压蒸汽灭菌,条件为121℃灭菌15min,冷却至室温;
步骤4):将完成步骤3)的溶液进行混合,搅拌均匀,无菌灌装,所得溶液即具有稳定黏度的滴眼液。
8.如权利要求7所述的一种制备包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液的方法,其特征在于:所述步骤1)中的等渗调节剂为氯化钠或氯化钾,氯化钠用量为0.5~0.9%w/v,氯化钾用量为0.3~0.6%w/v。
9.如权利要求7所述的一种制备包含多元醇-无机盐-黄原胶三元体系的具有稳定黏度的滴眼液的方法,其特征在于:所述多元醇类化合物为山梨醇和甘露醇其中的一种,所述PH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
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