CN106109489A - 氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用 - Google Patents
氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用；氢分子固态载体是以分子氢发挥生理效应，载体无生理效应，能够充分发挥氢的还原作用，从多个水平层次达到肥胖相关代谢炎症的防治，包括：对肥胖相关代谢炎症发生过程中的血清炎性因子增加的抑制、脂肪组织炎性因子增加的抑制、改善脂肪组织脂代谢紊乱、抑制脂肪组织中氧化损伤的产生、抑制脂肪组织中炎症小体的激活。结果表明氢分子固态载体是一种相当有效的防治肥胖相关代谢炎症的药物。
Description
技术领域
本发明属于生物学和医药学技术领域，涉及氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用。
背景技术
肥胖是能量代谢失衡所导致的体脂过度积聚，与胰岛素抵抗、动脉粥样硬化等多种代谢综合征的发生密切相关。肥胖本身是一种发生在脂肪组织的慢性炎症疾病，其典型特征通常包含脂肪组织细胞内炎症信号通路的激活、炎性细胞因子的释放和免疫细胞的浸润等病理改变。脂肪组织释放的炎症因子也可进入循环***而影响其他组织器官功能，引起肥胖所致代谢综合征的发生过程中，其他组织效应器官病理形成的主要治病因素。因此，代谢炎症在肥胖中的发生机制是研究肥胖及其相关疾病的基础，针对肥胖代谢炎症的治疗方法和新靶点的开发也将为肥胖及其相关代谢疾病的治疗带来新的思路。
研究认为氢是一种弱还原剂，可在生物体系内选择性抑制以羟自由基、过氧化亚硝酸阴离子为代表的强自由基，而对超氧阴离子、过氧化氢等氧化性较弱的氧自由基无明显效应，意味着氢气在减少氧化损伤的同时，不会影响信号分子活性氧的功能，因此不容易出现副作用。近年多项研究表明，氢可有效以抗氧化抗炎为机理的条件下防治多种疾病模型的发生发展。在此基础上，通过特定的富氢摄入方式，如直接饮用富氢水或腹腔注射富氢生理盐水，呼吸富氢气体等方法摄入氢而达到生理效应。但由于氢气扩散能力极快，使富氢液体的氢气耗散问题，无论是体外耗散，即富氢液体从制备过程就开始出现，实验实时测定表明富氢液体在制备完成后8h左右氢分子趋于完全耗散，亦或是富氢液体被摄入生物体后，氢依然可从肺部由呼吸排出体外而耗散，推测氢分子在未到达病灶部位就已存在一定程度的耗散，使其在体内也可能因有效浓度过低而使疗效不显著。
氢化珊瑚钙是一种通过产生氢气发挥作用的固态新型药物，遇水能够缓慢释放氢气，其制作工艺分有氧烧制，还原烧制两段以珊瑚钙经制成氢化珊瑚钙。简要步骤为：将原材料(纯度约99.5％珊瑚钙)混合均匀，加入适量的水，制成1.5cm-2.0cm厚的平板形状，放于50℃以上烘干机，24h后取出。上述平板固体，放入700℃以上的氧化烧制炉烧制4h，冷却至常温后取出。然后将样品置于氮气90％，氢气10％气氛的650℃还原烧制炉中烧制4h，冷却至常温后取出，生成多孔性的灰白色结晶粉末物质，磨成细粉即成。
通过实验发现，氢化珊瑚钙不溶于水，可配置成一定浓度的悬浊液，当其浓度范围为0.5-10mg/ml时，以氢电极检测发现其产氢性能趋于平稳，可持续释放氢气约48h，是一种氢气缓释剂。相比于富氢气体、富氢液体，氢化珊瑚钙具有独特的缓释稳定优势。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用，通过摄入氢分子固态载体，在体内遇水释放氢分子而产生抗氧化抗炎的生理效应，从而达到防治目的。
本发明是通过以下技术方案来实现：
氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用。
所述的药物是抑制肥胖相关代谢炎症发生过程中脂肪组织中炎性因子增加的药物。
所述的炎性因子包括白介素-6和C反应蛋白。
所述的药物是调节肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂质代谢酶的表达的药物。
所述的调节包括使肉碱脂酰转移酶Ⅰ、脂肪酸合酶的表达上升，使甘油三酯脂肪酶的表达下降。
所述的药物是缓解肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中氧化损伤。
所述的药物是抑制肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中炎症小体的激活。
所述的药物是防治由高脂饮食诱导的防治肥胖相关代谢炎症的药物。
所述的药物是抑制脂肪组织中炎症小体通路相关蛋白NLRP3、ASC、caspase-1、cleaved caspase-1的表达量。
氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的保健品、饮料或食品中的应用。
所述的氢分子固态载体是氢气缓释剂，能够在溶液中缓慢释放氢分子，使得溶液中氢的含量为0.1ppm以上且饱和浓度以下。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
本发明提供的氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用，是针对当前人群中越来越常见的肥胖引发的并发症，肥胖经常发生而并引发并发症，然而肥胖的状态不容易改变而且其并发症很难防治；本发明巧妙的通过氢分子固态载体携带并缓释氢的能力，来作为肥胖相关代谢炎症的防治。氢分子固态载体是以钙、镁的碳酸盐为主占固态物质含量的50％以上，形态为粉末状、颗粒状、无定形状类型的固态形式，该物质溶解或混悬于液体后，可在溶液中释放氢分子的物质，既方便又经济安全，能够满足大众人群的要求。
本发明提供的氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用，氢分子固态载体是以分子氢发挥生理效应，载体无生理效应，能够充分发挥氢的还原作用，从多个水平层次达到肥胖相关代谢炎症的防治，包括：对肥胖相关代谢炎症发生过程中的血清炎性因子增加的抑制、脂肪组织炎性因子增加的抑制、改善脂肪组织脂代谢紊乱、抑制脂肪组织中氧化损伤的产生、抑制脂肪组织中炎症小体的激活。结果表明氢分子固态载体是一种相当有效的防治肥胖相关代谢炎症的药物。
附图说明
图1A、图1B是氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的血清炎性因子增加的抑制作用，其中图1A是对白介素-6(Interleukin-6,IL-6)的抑制作用，图1B是对肿瘤坏死因子(tumor necrosis factorα,TNF-α)的抑制作用；横坐标为各处理组，纵坐标为血清中炎症因子的含量；
图2A、图2B是氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中炎性因子增加的抑制作用，其中图2A是对白介素-6(Interleukin-6,IL-6)的抑制作用，图2B是对C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)的抑制作用；横坐标为各处理组，纵坐标为脂肪组织中炎症因子的含量；
图3A、图3B、图3C是氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中脂肪组织中脂代谢紊乱的调节作用。图3A是对脂肪酸β-氧化代谢途径中肉毒碱棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyl transterase-1，CPT-1)表达量的调节作用，图3B是对脂质合成代谢途径中脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FAS)表达量的调节作用，图3C是对脂质分解代谢途径中甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase，ATGL)表达量的调节作用。其中:横坐标为各处理组，纵坐标为脂肪组织中各脂质代谢相关酶的表达量。
图4A、图4B、图4C是氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中氧化损伤增加的抑制作用。图4A是对蛋白质羰基化的抑制作用，图4B是图4A的统计图，图4C是对脂质过氧化指标4-羟基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)的抑制作用。其中:横坐标为各处理组，纵坐标为脂肪组织中氧化损伤的程度。
图5A、图5B是氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中脂肪组织炎症小体激活的抑制作用。图5A是炎症小体相关蛋白NLRP3、ASC、caspase-1、cleavedcaspase-1的表达量，氢化珊瑚钙对高脂饮食条件下各炎症小体相关蛋白的增加有抑制作用。图5B是对图5A的统计结果。其中:横坐标为各处理组，纵坐标为蛋白表达量的统计结果。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
1.实验材料
所述的氢分子固态载体是以钙、镁的碳酸盐为主占固态物质含量的50％以上，形态为粉末状、颗粒状、无定形状类型的固态形式，该物质包括但不仅仅是氢化珊瑚钙。另外，固态载体本身是上述相同物质，该物质包括但不仅仅是珊瑚钙。
氢化珊瑚钙(coral calcium hydride,CCH)，珊瑚钙(coral calcium,CC)由日本Creative Biotechnology研究所提供。
肿瘤坏死因子，白介素-6，脂质过氧化指标4-羟基壬烯醛含量的检测采用商业化ELISA试剂盒测定,ELISA试剂盒从南京建成生物工程研究所购买；蛋白质羰基化检测试剂盒从Cell Biolabs公司购买；TRIzol试剂从Invitrogen公司购买；RNA逆转录试剂盒，SYBR荧光染料从大连宝生物公司购买。RNA引物序列从北京奥科鼎盛生物科技有限公司订购合成。
2.实验动物饲养及模型建立
SD雄性大鼠是从上海斯莱克动物有限责任公司购买。大鼠饲养在可控温度(22－28℃)和湿度(60％)的房间内，房间的灯光维持在12小时白天、12小时黑夜的循环中，在实验进行中大鼠能够自由进食和进水。实验大鼠一共分为四组，每组12只。四组分别为：(1)正常饮食组(control)；(2)高脂饮食组(HFD)；(3)高脂饮食组同时每天灌胃50mg/kg的珊瑚钙(HFD+50CC)；(4)高脂饮食组同时每天灌胃50mg/kg的氢化珊瑚钙(HFD+50CCH)。实验周期为3个月。
3.实验方法
3.1血清炎症因子检测
血清炎症因子白介素-6，肿瘤坏死因子，C反应蛋白的检测采用商业化ELISA试剂盒检测。
3.2脂肪组织炎症因子及脂质代谢相关酶表达量的检测
采用逆转录RNA-实时荧光定量PCR的方法进行检测，具体方法如下：
1)RNA提取：取100mg脂肪组织加入1mL of TRIzol试剂,用组织采用超声破碎,将破碎好的物质放入离心管中,12,000g,4℃,离心10分钟。采用注射器穿过脂肪层吸取上清，弃去沉淀。加入200ul氯仿(1/5总体积)抽提蛋白，剧烈混匀15秒，室温放置15分钟后，12,000g,4℃,离心10分钟。将上层水相转移至另一Ep管中，加入等体积异丙醇，混匀后-20℃放置1h后，12,000g,4℃,离心10分钟，弃上清。加入1mL预冷的75％乙醇，颠倒混匀，7500rpm,4℃，离心5分钟。弃上清，超净工作台放置30min，使乙醇挥发完全挥发掉，溶于50ul DEPC水中。用紫外分光光度计检测测定其浓度，用于反转录。
2)RNA反转录：转录体积为25ul，取出2ug RNA，加入随机引物0.5ug，置于70℃，5分钟，破坏其二级结构。之后立即置于冰上，避免二级结构恢复。加入3ul dNTP10mM,5ul反转录缓冲液(M-MLV 5X Reaction Buffer),200单位反转录酶(M-MLV RT)，用DEPC水补充至25ul体积，37℃孵育60分钟。置于-20℃备用。
3)实时荧光定量PCR：用SYBR Green法进行，反应体系包括1ul cDNA，5ul 2×Premix Ex TaqTMII，0.5ul上下游引物混合液(10uM)，加灭菌水至10ul。反应条件依照说明书，95℃解链10min，进行40个循环PCR(每个循环包括95℃30s，55℃30s，72℃20s)，最后观测融解曲线(95℃ 15s，60℃ 15s，95℃ 15s)，α-Tubulin作为内参。
所用的引物序列为：
白介素-6：
forward：5’-TCCTACCCCAACTTCCAATGCTC-3’
reverse：5’-TTGGATGGTCTTGGTCCTTAGCC-3’；
C反应蛋白：
forward：5’-GGCTTTTGGTCATGAAGACATG-3’
reverse：5’-TCTTGGTAGCGTAAGAGAAGA-3’；
肉碱脂酰转移酶Ⅰ：
forward：5’-CGGTTCAAGAATGGCATCATC-3’
reverse：5’-TCACACCCACCACCACGAT-3’；
脂肪酸合酶：
forward：5’-GGAACTGAACGGCATTACTCG-3’
reverse：5’-GCCCAAACCCCATTTTCTA-3’；
α-tubulin：
forward:5'–TGCTGCCATTGCCACCATCA-3'
reverse:5'-CTCACCCTCACCCTCCACCG-3’。
3.3脂肪组织总蛋白的提取及蛋白质印迹
取300mg脂肪组织，在western和IP裂解液裂解中匀浆裂解。将匀浆物以13,000rpm的离心速率下在4℃离心10分钟。采用注射器穿过脂肪层吸取上清，弃沉淀，并且使用BCA蛋白质测定试剂盒测定蛋白质浓度。
取等量每个样品的(20克)加入到12％的SDS-聚丙烯酰胺凝胶进行凝胶电泳，电泳后将凝胶上的蛋白转移到硝酸纤维素膜上，并在TBST缓冲液中配制的的5％脱脂牛奶中进行封闭。在4℃环境下，与相应的一抗进行孵育过夜，随后采用与辣根过氧化物酶结合的合适的二抗进行孵育2小时。用ECL蛋白质印迹检测试剂盒进行化学发光检测，并通过扫描光密度的方法进行定量。
3.4蛋白质羰基化检测
羰基化样品的电泳和转膜与普通Western Blot相同，其中电泳结束后，取一份样品的胶进行考马斯亮蓝过夜染色，另一份胶进行转膜。转膜后分别进行一抗和二抗孵育，显影及胶片曝光等与普通Western Blot相同。考染胶染色结束后，置于洗脱液缓慢冲洗至条带清晰可见，于凝胶成像仪下拍照。
3.6统计分析
结果以Mean±S.E.M形式表示，统计结果代表9只大鼠的统计结果；数据分析使用One Way-ANOVA分析方法，显著统计学意义为*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。
结果表明：
1)氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的血清炎性因子增加的抑制
实验结束后收集所有大鼠血清样本，通过商业ELISA的方法并依据说明书依次进行炎性因子白介素-6、肿瘤坏死因子的检测。检测结果分别如图1A、图1B分别显示高脂饮食诱导血清中白介素-6、肿瘤坏死因子的增加，载体珊瑚钙无显著性生理效应，而摄入氢化珊瑚钙能够有效抑制血清中白介素-6、肿瘤坏死因子的增加。
2)氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中炎性因子增加的抑制
实验结束后收集所有大鼠脂肪组织样本，通过逆转录RNA-实时荧光定量PCR的方法进行炎性因子白介素-6，C反应蛋白的检测。图2A,图2B分别显示高脂饮食诱导脂肪组织中白介素-6，C反应蛋白的增加，摄入氢化珊瑚钙能够有效抑制其增加。其中载体珊瑚钙无显著性生理效应。
3)氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中脂代谢紊乱的产生的缓解
实验结束后收集所有大鼠脂肪组织样本，通过逆转录RNA-实时荧光定量PCR的方法进行脂肪组织中相关脂质代谢酶表达量的检测。图3A,图3B，图3C分别显示高脂饮食诱导脂肪组织中肉碱脂酰转移酶Ⅰ、脂肪酸合酶的下降，甘油三酯脂肪酶的上升，摄入氢化珊瑚钙能够有效缓解异常，使得肉碱脂酰转移酶Ⅰ、脂肪酸合酶上升，而甘油三酯脂肪酶下降。其中载体珊瑚钙无显著性生理效应。
4)氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中氧化损伤的产生的抑制
实验结束后收集所有大鼠脂肪组织样本，通过以蛋白质羰基化水平检测蛋白质氧化损伤程度，以4-羟基壬烯醛水平检测脂质氧化损伤程度。图4A,图4B分别显示高脂饮食诱导脂肪组织中蛋白质羰基化水平增加，4-羟基壬烯醛水平增加，摄入氢化珊瑚钙能够有效抑制其增加。其中载体珊瑚钙无显著性生理效应。
5)氢化珊瑚钙对高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中炎症小体的激活的抑制
实验结束后收集所有大鼠脂肪组织样本，通过以蛋白质印迹的方法检测炎症小体通路相关蛋白表达量的水平。图5A显示高脂饮食诱导脂肪组织中炎症小体通路相关蛋白NLRP3、ASC、caspase-1、cleaved caspase-1的表达量上升，摄入氢化珊瑚钙能够有效抑制其增加。其中载体珊瑚钙无显著性生理效应。图5B是图5A的统计学结果。
通过以上实验结果证明氢化珊瑚钙能够有效的抑制高脂饮食诱导的肥胖相关代谢炎症发生，同时可有效调节脂肪组织的脂质代谢以及缓解氧化损伤。同理可证，与氢化珊瑚钙具有同类特性的氢分子固态载体具有同样的疾病防治作用。而与载体珊瑚钙具有同类特性的固态载体无生理效应。
氢分子载体的稳定性及无生理效应，使其在作为氢载体助使氢发挥生理效应的过程中具有广阔前景。另外，由于氢气的分子量小，无毒副作用，易于排除体外，机体耐受性好等系列优势，为防治膳食结构失衡所致的代谢炎症问题开辟新的医药途径。虽然本发明主要以氢化珊瑚钙进行说明，然而本领域技术人员能够理解并不是仅局限于氢化珊瑚钙，只要是氢气缓释剂，能够在溶液中缓慢释放氢分子，使得溶液中氢的含量为0.1ppm以上且饱和浓度以下的物质，都可以理解为本发明所述的氢分子固态载体。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不限于上述实施例。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是抑制肥胖相关代谢炎症发生过程中脂肪组织中炎性因子增加的药物。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的炎性因子包括白介素-6和C反应蛋白。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是调节肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂质代谢酶的表达的药物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的调节包括使肉碱脂酰转移酶Ⅰ、脂肪酸合酶的表达上升，使甘油三酯脂肪酶的表达下降。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是缓解肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中氧化损伤。
7.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是抑制肥胖相关代谢炎症发生过程中的脂肪组织中炎症小体的激活。
8.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物是防治由高脂饮食诱导的防治肥胖相关代谢炎症的药物。
9.氢分子固态载体在制备防治肥胖相关代谢炎症的保健品、饮料或食品中的应用。
10.如权利要求1或9的应用，其特征在于，所述的氢分子固态载体是氢气缓释剂，能够在溶液中缓慢释放氢分子，使得溶液中氢的含量为0.1ppm以上且饱和浓度以下。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20161116 |