CN106103695B - 治疗乳腺炎的唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius） - Google Patents
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Abstract
本发明涉及唾液乳杆菌的新菌株，包含所述新菌株的产物，其治疗和/或预防***或乳腺组织(特别是人类女性的乳腺)中的炎症和/或感染的用途，以及治疗和/或预防***或乳腺组织(特别是人类女性的乳腺)中的炎症和/或感染的方法。所述炎症和/或感染优选地为乳腺炎。
Description
技术领域
本发明属于乳腺炎治疗的领域，特别是基于益生菌的乳腺炎治疗的领域。
背景技术
乳腺炎是***或乳腺组织的炎症或感染，可被分类为产褥期乳腺炎和非产褥期乳腺炎。产褥期乳腺炎与妊娠、哺乳或断奶相关并且在泌乳的哺乳动物(动物和人)中频繁发生。非产褥期乳腺炎与泌乳无关，但是具有非常相似的症状并且可例如在***穿刺后发生。估计最高达33％的泌乳女性患有乳腺炎。尽管乳腺炎可在哺乳过程中的任何时间发生，发病高峰在产后第二周和第三周期间。大多数乳腺炎由葡萄球菌属 (Staphylococcus)(主要是金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epidermidis))感染引起。治疗通常包括给予抗生素。非常不希望发生乳腺炎，因为母乳的组成在乳腺炎期间发生改变，例如钠和炎症介质的含量增多，这可影响母乳提供给婴儿的最佳营养。此外，在乳腺炎期间，不可能继续母乳或母亲不希望继续哺乳。
发明内容
现在，已出乎意料地发现被命名为PS2的唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)菌株或包含唾液乳杆菌PS2的组合物可有效地减轻乳腺炎和/ 或与乳腺炎相关的症状。所述唾液乳杆菌PS2菌株已被保藏，并已被给予登录号LMG P-27027。
具体实施方式
本发明涉及唾液乳杆菌的新菌株、包含该新菌株的组合物，以及治疗和/或预防***或乳腺组织中的炎症和/或感染(特别是乳腺炎)的方法。
在第一方面中，本发明涉及唾液乳杆菌菌株，其与登录号为LMG P-27027的菌株具有至少80％的序列同一性。
在第二方面中，本发明涉及包含本发明的唾液乳杆菌菌株和生理上可接受的载体或赋形剂的组合物。优选地，所述组合物包括108至1010cfu 唾液乳杆菌/克干重。优选地，所述组合物还包含选自不可消化的低聚糖、 LC-PUFA、其他益生菌和微量营养物中的至少一种。优选地，所述组合物是粉末。
在第三方面中，本发明涉及本发明的唾液乳杆菌菌株用于制备药物的用途。换言之，本发明涉及本发明的唾液乳杆菌菌株用作药物。换言之，本发明涉及预防和/或治疗疾病的方法，包括将本发明的唾液乳杆菌菌株给予需要其的受试者。
在第四方面中，本发明涉及本发明的组合物用于制备药物的用途。换言之，本发明涉及本发明的组合物用作药物。换言之，本发明涉及预防和/或治疗疾病的方法，包括将本发明的组合物给予需要其的受试者。
在第五方面中，本发明涉及本发明的唾液乳杆菌菌株用于制备在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的组合物的用途。换言之，本发明涉及本发明的唾液乳杆菌菌株，其用于在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染。换言之，本发明涉及在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的方法，包括将本发明的唾液乳杆菌菌株给予需要其的受试者。优选地，所述***或乳腺组织的炎症和/或感染是乳腺炎。优选地，所述哺乳动物是人类女性。优选地，本发明的唾液乳杆菌菌株以108至1010菌落形成单位(cfu) /剂量的剂量每天多于一次，更优选每天两次或三次，最优选每天三次给予。
在第六方面中，本发明涉及本发明的组合物用于制备在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的组合物的用途。换言之，本发明涉及本发明的组合物，其用于在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染。换言之，本发明涉及在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的方法，包括将本发明的组合物给予需要其的受试者。优选地，所述***或乳腺组织的炎症和/或感染是乳腺炎。优选地，所述哺乳动物是人类女性。在一个实施方案中，所述人类女性具有患乳腺炎的风险(特别是高风险)，并且本发明的组合物用于在具有患乳腺炎的风险(特别是高风险)的人类女性中预防乳腺炎。适当地，所述人类女性之前已患有***或乳腺组织的炎症和/或感染，特别是乳腺炎。优选地，本发明的组合物以108至1010菌落形成单位(cfu) /剂量的剂量每天多于一次，更优选每天两次或三次，最优选每天三次给予。优选地，所述组合物还包含选自不可消化的低聚糖、LC-PUFA、其他益生菌和微量营养物中的至少一种。
唾液乳杆菌
本发明的唾液乳杆菌菌株是指唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius 或L.salivarius)PS2。根据《国际承认用于专利程序的微生物保藏布达佩斯条约》，DanoneResearch BV,Bosrandweg 20,6704 PH Wageningen, the Netherlands已于2012年5月23日将唾液乳杆菌PS2保藏在 BCCM/LMG(比利时微生物协作保藏中心(Belgian CoordinatedCollections of Microorganisms)，Laboratorium voor Microbiologie–
(LMG)，比利时根特大学，K.L.Ledeganckstraat 35, B-9000Gent)。唾液乳杆菌PS2的BCCM/LMG登录号为LMG P-27027。保藏者Danone Research BV已授权本申请人在本专利申请中提及所述经保藏的生物材料。在下文中，唾液乳杆菌PS2也被称为唾液乳杆菌 (Lactobacillus salivarius或L.salivarius)LMG P-27027。
本发明也涉及唾液乳杆菌的菌株，所述菌株与唾液乳杆菌LMG P-27027菌株的16SrRNA序列具有至少80％的同一性，优选至少85％的同一性，更优选至少90％的同一性，最优选至少95％的同一性(参见 Stackebrandt&Goebel,1994,Int.J.Syst.Bacteriol.44:846-849)。在一个优选的实施方案中，本发明的菌株与唾液乳杆菌LMG P-27027菌株的 16SrRNA序列具有至少97％的同一性，更优选至少98％的同一性，更优选至少99％的同一性。在另一个优选的实施方案中，本发明的菌株与唾液乳杆菌LMG P-27027菌株的16S rRNA序列具有100％的同一性。换言之，在一个优选的实施方案中，本发明的菌株是唾液乳杆菌菌株LMG P-27027。
组合物
优选地，本发明的唾液乳杆菌菌株被包含于组合物中，所述组合物例如营养组合物、营养补充剂、药物组合物或营养食品组合物 (nutraceutical composition)，优选营养组合物或营养补充剂。优选地，本发明的组合物包含唾液乳杆菌菌株以及如以下进一步描述的生理上可接受的载体或赋形剂和/或其他成分。优选地，本发明的唾液乳杆菌菌株以冻干形式存在。
本发明的组合物优选包含102至1013菌落形成单位(cfu)的唾液乳杆菌菌株/克组合物干重，优选104至1012，更优选105至1011，最优选 105至1010cfu唾液乳杆菌/克组合物干重。本发明的唾液乳杆菌菌株优选地以102至1013、更优选105至1012、更优选108至5×1010、最优选108至1010菌落形成单位(cfu)的每日剂量给予。本发明的组合物可包含活的和/或无活力的本发明的唾液乳杆菌，优选活的本发明的唾液乳杆菌。
包含唾液乳杆菌菌株的本发明的组合物可以是本领域中已知的任何形式，例如固体形式、半固体形式或液体形式。优选地，所述组合物是营养组合物或营养补充剂(优选地为粉末、胶囊或片剂形式)，更优选营养补充剂。适合的营养组合物包括任何饮料(beverage)或食品，例如饮料(drink)、乳饮料(milk-based beverage)、酸奶、乳制品、谷物制品、大豆制品、水果产品、蔬菜产品、肉制品或其组合，例如全餐 (complete meal)。在一个优选的实施方案中，所述组合物是粉末、胶囊或片剂形式(最优选粉末形式)的营养补充剂。优选地，所述组合物包含冻干形式的唾液乳杆菌菌株，这在所述组合物为粉末、胶囊或片剂形式时尤其适合。本发明的菌株或本发明的组合物可被包含于容器(优选棒状(stick)容器、直条(stickpack)状容器或小袋(sachet))中。优选地，当本发明的组合物为粉末、胶囊或片剂形式(特别是粉末形式) 时，意欲在摄食前将其添加到饮料或食品中。优选地，当本发明的组合物为粉末、胶囊或片剂形式(特别是粉末形式)时，其附带有在摄食前将所述组合物添加到饮料或食品中的使用说明。待添加本发明的组合物的饮料或食品可以是任何饮料或食品，例如饮料、乳饮料、酸奶、乳制品、谷物制品、大豆制品、水果产品、蔬菜产品、肉制品或其组合，例如全餐。
其他组分
本发明的唾液乳杆菌菌株优选地存在于组合物中，所述组合物可包含生理上可接受的载体或赋形剂和/或其他成分。可使用本领域中已知的任何生理上可接受的赋形剂或载体。适合的赋形剂或载体包括但不限于水、葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、麦芽糊精、(抗性)淀粉、纤维素或纤维素衍生物(例如甲基纤维素)、硬脂酸镁、硬脂酸、糖精钠、滑石、碳酸镁等。
优选地，包含对泌乳女性有益的其他成分，更优选对免疫***有益和/或支持免疫***的成分。这些成分通常是本领域中已知的，并且包括但不限于膳食纤维和不可消化的低聚糖，LC-PUFA和微量营养物(例如，维生素和矿物质)。在本发明的组合物中也可包含常量营养物(例如，脂质、蛋白质、可消化的碳水化合物)。
不可消化的低聚糖
本发明的菌株优选地存在于组合物中，所述组合物还包含不可消化的低聚糖。本发明中使用的术语“不可消化的”是指在肠内不能被人上消化道(小肠和胃)中存在的酸或消化酶的作用所消化，但会被人肠内微生物群发酵的糖类。单糖或二糖，例如葡萄糖、半乳糖、果糖、蔗糖和乳糖是可消化的。
优选地，本发明的组合物包含聚合度(DP)为2至250，更优选3 至60的不可消化的低聚糖。优选地，所述不可消化的低聚糖包括至少一种低聚糖，其选自低聚果糖(如菊粉)、低聚半乳糖(如反式低聚半乳糖或β-低聚半乳糖)、低聚葡萄糖(例如，低聚龙胆糖、黑曲霉低聚糖和环糊精低聚糖)、低聚***糖、低聚甘露糖、低聚木糖、低聚岩藻糖、低聚***半乳糖、低聚葡甘露糖、低聚半乳甘露糖、唾液酸低聚糖和糖醛酸低聚糖，更优选地选自低聚果糖、低聚半乳糖和糖醛酸低聚糖，最优选地选自低聚果糖和低聚半乳糖。优选地，所述组合物包括低聚半乳糖，更优选反式低聚半乳糖。在一个优选的实施方案中，所述组合物包括低聚半乳糖和低聚果糖的混合物。
所述低聚半乳糖优选地具有2至10的DP。优选地，所述低聚半乳糖具有6以下的平均DP。所述低聚半乳糖优选地选自反式低聚半乳糖、乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(新LNT)、岩藻糖基乳糖、岩藻糖基化的LNT和岩藻糖基化的新LNT。反式低聚半乳糖(TOS)例如以商标VivinalTM(Borculo Domo Ingredients,Netherlands)出售。优选地，所述反式低聚半乳糖的糖是β-连接的。所述低聚果糖具有2至250，更优选2至100，最优选5至60的DP。优选地，所述低聚果糖具有10 以上的平均DP。低聚果糖包括菊粉、果聚糖(levan)和/或多聚果糖 (polyfructan)的混合型。一种特别优选的低聚果糖是菊粉。适用于所述组合物中的低聚果糖是可市售获得的，例如
HP(Orafti)。优选地，本发明的组合物包含重量比为99:1至1:99、更优选20:1至 1:1、最优选12:1至7:1的低聚半乳糖和低聚果糖。
在另一个优选的实施方案中，所述组合物包含短链低聚果糖和长链低聚果糖的混合物。优选平均DP低于10的低聚果糖和平均DP高于10 的低聚果糖的混合物。适用于所述组合物中的平均DP低于10的低聚果糖是可市售获得的，例如
适用于所述组合物中的平均DP高于10的低聚果糖是可市售获得的，例如
HP。优选地，本发明的组合物包含平均DP低于10的低聚果糖和平均DP高于10的低聚果糖，重量比为20:1至1:20，更优选10:1至1:10，最优选5:1至1:5，或比例为约1:1。
优选地，所述组合物包含基于干重计，0.25重量％至50重量％的不可消化的低聚糖，更优选0.5重量％至30重量％，甚至更优选1.0重量％至20重量％的不可消化的低聚糖。当为液体形式时，所述组合物优选地包含50mg至5g不可消化的低聚糖/100ml，更优选250mg至2g，甚至更优选500mg至1g/100ml。以剂量术语表示时，所述不可消化的低聚糖含量优选地为0.1至50g/天，更优选1至35g/天，甚至更优选5 至25g/天，最优选10至20g/天。
长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)
优选地，本发明的组合物还包含长链多不饱和脂肪酸和/或长链多不饱和脂肪酰基链(LC-PUFA)。本发明中的术语LC-PUFA涉及长度为 20个或更多个碳原子并且具有至少两个不饱和键的脂肪酸或脂肪酰基链。优选地，所述组合物包含LC-PUFA，其选自二十碳五烯酸和/或酰基链(EPA)、二十二碳六烯酸和/或酰基链(DHA)以及花生四烯酸和 /或酰基链(AA)。在一个实施方案中，所述组合物包含DHA。在另一个实施方案中，所述组合物包含EPA。更优选地，所述组合物包含DHA 和EPA。LC-PUFA会有利地增强免疫***。因此，给予泌乳女性的同时包含膳食纤维和LC-PUFA的组合物将对免疫***具有改善的作用。
优选地，所述组合物的每日剂量包含50至3000mg LC-PUFA，更优选100至1500mg，最优选200至700mg。
微量营养物
优选地，本发明的菌株存在于还包含微量营养物(更优选维生素和矿物质)的组合物中。优选的微量营养物是那些对泌乳女性有益的微量营养物，特别是那些对免疫***有益和/或支持免疫***的微量营养物。那些成分通常是本领域中已知的，并且通常被包含在意欲用于泌乳女性或年轻母亲的补充剂中。在本发明的组合物中包含维生素和矿物质方便地减少了泌乳女性要摄取的组合物或补充剂的量。
优选的维生素是水溶性维生素；维生素B1(硫胺)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇)、叶酸、维生素B12(氰钴胺)、生物素、胆碱和维生素C，以及脂溶性维生素；维生素D3、维生素E和维生素K。最优选的维生素是叶酸、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、胆碱和维生素C。
优选的矿物质是钙、磷、锌、碘、铁、锰、硒、铜和镁。最优选的矿物质是钙、碘、锌和铁。
其他益生菌
除了上述唾液乳杆菌菌株外，本发明的组合物可包含其他益生菌。
本发明中的益生菌是指微生物，其在给予时对宿主产生有益作用。益生菌对泌乳女性的免疫***具有有益作用，因此益生菌的组合将对免疫***产生优异作用。优选地，所述益生菌选自乳杆菌属(Lactobacillus) 和双歧杆菌属(Bifidobacterium)。更优选地，所述益生菌选自嗜酸乳杆菌(Lactobacillus accidophilus)、鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)、干酪乳杆菌(L.casei)、副干酪乳杆菌(L.paracasei)、胚芽乳杆菌(L. plantarum)、罗伊乳杆菌(L.reuteri)、发酵乳杆菌(L.fermentum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)、动物双歧杆菌乳亚种(B. animalis subsp.lactis)、短双歧杆菌(B.breve)、长双歧杆菌(B.longum) 和两岐双歧杆菌(B.bifidum)。优选地，益生菌以每种单独益生菌的1×106菌落形成单位(cfu)至1x1013cfu(更优选1×107至1×1011，最优选1×108至1×1010)的每日剂量存在。
在一个优选的实施方案中，所述组合物仅包含在乳腺炎的治疗和/或预防中具有活性的单一菌株，即本发明的唾液乳杆菌菌株。在一个实施方案中，所述组合物不包含加氏乳杆菌(Lactobacillus gasseri)的菌株。
常量营养物
本发明的组合物可还包含至少一种、优选至少两种、更优选至少三种常量营养物，所述常量营养物选自蛋白质、脂肪和可消化的碳水化合物。如果本发明的菌株被包含于营养组合物中，这是特别优选的。在一个有利的实施方案中，本发明的营养组合物包含选自如上所述的不可消化的低聚糖、LC-PUFA、其他益生菌和微量营养物中的至少一种。
应用
本发明的菌株和/或组合物适合作为药物，特别是用于在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染，更特别地用于治疗和/或预防乳腺炎和/或与乳腺炎相关的症状。优选地，本发明的菌株和/或组合物特别适用于在哺乳动物中治疗***或乳腺组织的炎症和/或感染，特别适用于治疗乳腺炎和/或与乳腺炎相关的症状。在一个实施方案中，优选地，本发明的菌株和/或组合物特别适用于在哺乳动物中预防***或乳腺组织的炎症和/或感染，特别适用于预防乳腺炎和/或与乳腺炎相关的症状。在本发明的上下文中，“预防”也可表述为“降低发病风险”。本文使用的短语“治疗和/或预防乳腺炎和/或***疼痛及其他与乳腺炎相关的症状”(以及类似短语) 包括缩短患者患乳腺炎的时长，减轻乳腺炎患者经受的疼痛水平，缩短乳腺炎患者的恢复时间，缩短患者由于乳腺炎而停止母乳喂养其婴儿的时长(如果有的话)，降低患者由于乳腺炎而选择停止母乳喂养的风险，延长母乳喂养婴儿的时长，和/或降低患者由于乳腺炎而停止母乳喂养婴儿的风险。
待治疗和/或预防的乳腺炎可以是产褥期乳腺炎或非产褥期乳腺炎，优选地所述乳腺炎是产褥期乳腺炎。与乳腺炎相关的症状包括(局部)***疼痛、发红、肿胀、***充血和***发热、乳淤滞、发热、类似流感的症状和发生***脓肿。可将本发明的菌株和/或组合物给予至患有乳腺炎的女性或具有发生乳腺炎风险(优选高风险)的女性。具有较高的发生乳腺炎风险的女性包括但不限于正在哺乳或计划开始哺乳并且***溃疡(sore)或皲裂(cracked)的女性，之前(例如，当母乳喂养另一个婴儿时)患有过乳腺炎的女性，以不规律的间隔时间进行母乳喂养的女性，(由于另一种感染)正在服用或最近服用过抗生素的女性，患有糖尿病、慢性疾病、HIV感染、AIDS或免疫***受损的女性。在一个实施方案中，将本发明的菌株和/或组合物给予之前患有过乳腺炎的女性。在本发明的上下文中，“女性”和“人类女性”可互换使用。
可将本发明的菌株和/或组合物给予至计划在数周之内开始哺乳 (例如，在计划开始哺乳之前4周)、正在哺乳或最近已停止哺乳的女性。特别优选在乳腺炎的症状延长或更优选在继续哺乳的情况下给予本发明的菌株和/或组合物。在一些实施方案中，可将本发明的菌株和/或组合物给予妊娠最后三个月的女性(即在她们开始母乳喂养婴儿之前)、产后前几周的女性，或只要继续哺乳即给予本发明的菌株和/或组合物。适当地，可从女性妊娠第29周开始、从第30周开始、从第31周开始、从第32周开始、从第32周开始、从第33周开始、从第34周开始、从第35周开始、从第36周开始、从第37周开始、从第38周开始、从第39周开始、从第40周开始、从第41周开始、从第42周开始、从分娩开始、或从产后任何时间开始，将本发明的菌株和/或组合物给予所述女性，同时在任何乳腺炎症状明显出现之前或之后继续哺乳。
给药方式
优选经肠内给予本发明的方法中使用的组合物，更优选口服给药。可以单次每日剂量或每日多次剂量给予本发明的组合物，例如每日至少2个剂量、每日至少3个剂量、每日至少4个剂量。优选地，每日给予本发明的组合物多于一次。在一个特别优选的实施方案中，以每日2或3个剂量给予本发明的组合物，最优选每日3个剂量。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物是营养组合物或营养补充剂。本发明的补充剂可以是粉末、片剂(包括可咀嚼片剂)或胶囊形式。本发明的营养组合物可以是任何食品或饮料。优选地，本发明的组合物(特别是营养补充剂)还包含生理上可接受的赋形剂或载体。在一个优选的实施方案中，所述组合物或补充剂是包装于容器(优选小袋)中的粉末，其包含1至10g，更优选1.5至7g，最优选2至5 g。优选地，每个容器包含单次剂量。
优选地，所述营养组合物是基于乳的液体，包含脂肪、蛋白质和可消化的碳水化合物。优选地，将该基于乳的液体包装到瓶或四角包 (tetrapack)中，所述瓶或四角包的容积为50至1000ml，更优选60至500ml，最优选75至125ml。
优选地，所述组合物是包装在容器(优选小袋)中的粉末，包含 1至10g，更优选1.5至7g，最优选2至5g。
在本说明书及其权利要求中，动词“包含”及其变化形式以其非限制性的意义使用，意指包括所述词之后所列的项，但是并不排除未具体提及的项。此外，由不定冠词“一”或“一个”所提及的要素并不排除存在多于一个所述要素的可能性，除非上下文明确要求有且仅有一个所述要素。因此，不定冠词“一”或“一个”通常意指“至少一个”。
附图说明
图1示出了对唾液乳杆菌的18种不同菌株的RAPD分析。泳道对应于：(1)ZH17-05；(2)CELA-2；(3)PS2；(4)CECT 5713；(5)CTC 2197；(6)FI 9810；(7)FI 9789；(8)CECT 4062；(9)CECT 4063；(10) V3-III-1；(11)V4-II-90；(12)V7-II-1；(13)V7-II-62；(14)V7-IV-1；(15)V7-IV-60；(16)V8-III-62；(17)V11-I-60；(18)V11-III-60；(L) HyperLadderTM II(50bp-2000bp)(Bioline)。
图2示出了在第0天、第7天和第14天在实施例2的临床试验中获得的母乳样品的总细菌计数的箱线图(box plot)；图2a＝治疗组1，图2b＝治疗组2，图2c＝治疗组3，图2d＝参照组。
图3示出了在第0天(图3a)和第14天(图3b)，在实施例2 的临床试验中获得的疼痛得分的箱线图。
实施例
实施例1：随机扩增多态性DNA(RAPD)分析
对总共28种唾液乳杆菌菌株进行随机扩增多态性DNA(RAPD) 分析。使用引物OPL5(5’-ACGCAGGCAC-3’)获得RAPD特征 (Veyrat,A.,Miralles,M.C.and Perez-Martinez,G.A.in J.Appl. Microbiol.1999,87:49-61)。使用InfoQuest FP软件进行计算机辅助分析(Bio-Rad Laboratories,Inc.,Hercules,CA)。
所述28种经分析的菌株包括11种从人乳中分离的菌株(PS2； HN6；FN 74 M1；LA105 Te-1；WN 70 M1；AP 141 Me-2；AP 141 Me-11；TM 142 M1；TA 143 Ma-1；TA 143 Te-1；MV 144 M1)，一种从婴儿粪便中分离的菌株(ZH17-05)，一种从猪乳中分离的菌株(CELA-2)，一种从家禽中分离的菌株(CTC 2197)，10种从人***分泌物中分离的菌株(V3-III-1；V4-II-90；V7-II-1；V7-II-62； V7-IV-1；V7-IV-60；V8-III-62；V11-I-60；V11-III-60；V11-IV-60)， 5种来自已知保藏中心的菌株(FI 9810；FI 9789；CECT 4062；CECT 4063；CECT 5713)。
所述分析表明，唾液乳杆菌PS2(泳道3)的RAPD特征与本文研究的其他菌株的RAPD特征不同，参见图1的选择比较(其他RAPD 特征未示出)。
Arroyo et al.Clin.Infect.Dis.2010,50(12),1551-1558中记载了细菌菌株唾液乳杆菌CECT5713用于治疗乳腺炎的用途。本文证明了本发明的主题——唾液乳杆菌PS2菌株——具有与CECT5713菌株不同的RAPD特征，并且与CECT5713菌株相比具有改进的特性，例如增加的稳定性并且其基因组中不存在原噬菌体(Langa et al.inAppl.Microbiol.Biotechnol.2012,94,1279-87)。
实施例2：临床试验I——乳腺炎的治疗
方法：对总计108名具有乳腺炎症状的泌乳女性进行开放标记研究。所有女性满足以下标准：***炎症，母乳喂养疼痛，乳细菌计数 >1×104cfu/mL。所述泌乳女性在14天中每天接受包含冻干的益生菌补充剂的1(治疗组1，n＝25)、2(治疗组2，n＝25)或3(治疗组3，n＝25)个胶囊，所述益生菌补充剂包含1×109唾液乳杆菌PS2/g。参照组(n＝33)接受她们的初级保健中心开出的抗生素治疗14天。在研究中没有受试者服用市售的益生菌食品或补充剂。排除具有乳腺脓肿、雷诺综合征或任何其他乳腺病状的女性。
在补充或治疗开始前(第0天)和直到研究结束时的每周(第7 天和第14天)对母乳样品进行取样。由她们的初级保健中心的助产士在相同的时间点评估症状发展；要求志愿者对她们的***疼痛进行评分，从0(极其疼痛)到10(无疼痛)。
如下文所述测量所述乳样品中的细菌计数。将样品涂布在 Baird-Parker、Columbia、Mac-Conkey和Sabouraud葡萄糖氯霉素琼脂平板上，以选择性分离和定量感染性乳腺炎中涉及的主要因子，同时涂布在补充有L-半胱氨酸(0.5g/L)的MRS(Oxoid)琼脂平板(MRS-Cys)上以分离乳杆菌。在有氧条件下于37℃下孵育所述平板48小时，MRS-Cys平板除外，其在厌氧条件下孵育。
最初通过经典的形态学和生物化学测试在物种水平上鉴定从乳中分离的细菌。基于dnaJ基因通过多重聚合酶链式反应(PCR)确认对属于表皮葡萄球菌或金黄色葡萄球菌物种的细菌的鉴定。通过对基因tuf的部分扩增和测序进行链球菌的鉴定。通过16S rRNA测序鉴定其余分离株。根据保藏于欧洲分子生物学实验室数据库的序列之间的最高得分(>99％)确定它们的种类。
通过DNA-DNA菌落杂交测定完成对乳样品中唾液乳杆菌PS2 的鉴定。为了这一目的，根据独特的16S rRNA序列设计2种物种特异性探针。将在来自乳样品(第14天)的MRS-Cys平板上获得的菌落以常规阵列点样在2组MRS-Cys重复平板上。然后，将Hybond-N+discs尼龙膜(GE Healthcare)直接铺在培养物表面并保持1分钟。如之前所述(Jimenez etal.in Appl.Environ.Microbiol.2008,74: 4650-4655)进行杂交和检测。通过上述16SrRNA测序确认菌落杂交后产生阳性信号的分离株的种类，并如之前所述(Jimenez et al.，2008)对所述分离株进行脉冲场凝胶电泳(PFGE)基因分型。将它们的特征与唾液乳杆菌CECT4062、唾液乳杆菌CECT4063、唾液乳杆菌DSM 20492和唾液乳杆菌CECT5713的特征进行比较。
统计学分析：在统计学分析前将微生物数据(被记录为cfu的数目/mL乳)转换为对数值。细菌计数的报告值为重复两次或重复三次测定的平均值。连续变量“细菌计数”和“***疼痛得分”不是正态分布。进行Mann Whitney检验以测定在试验的不同时间点的细菌计数(总体和主要细菌物种)之间和***疼痛得分之间的统计学上的显著差异。
乳样品中的细菌计数:在第0天，4组中的乳中总细菌计数的平均值非常相似，范围为从8.5-1.2×104cfu/mL(表1)。在第7天，每日接受2或3个剂量的治疗组2或3中的总细菌计数的平均值显著低于 (p<0.001)每日接受1个剂量的治疗组1中的对应值。在第7天，未在参照组中分析这个参数。在第14天，参照组中的总细菌计数的平均值倾向于显著低于治疗组1。但是，治疗组2和3与参照组相比具有显著更低的总细菌计数的平均值，参见表1和图2。
表1：治疗组和参照组中的平均总细菌计数值(TBC)
n.d.＝未测定
临床症状的发展:在所述4个组中由所述女性报告的***疼痛的平均得分在第0天是相似的，范围为从0到3，参见表2和图3a。在第14 天，大多数参与者的***疼痛得分得以改善。在第14天，每日接受2 或3个剂量的治疗组2和3中的***疼痛得分(平均得分分别为6.5和8.2)与治疗组1中的***疼痛得分(平均得分分别为4.08和5.03)之间具有统计学上的显著差异(p<0.001)，参见表2和图3b。
表2：治疗组和参照组中的平均***疼痛得分(BPS)
n.d.＝未测定
结论：这些结果表明，补充唾液乳杆菌PS2使患有乳腺炎的女性的母乳中细菌计数减少以及临床症状(疼痛得分)改善。使用每日1 个剂量的109cfu/mL唾液乳杆菌PS2所获得的结果与使用抗生素获得的结果相当，而每日2或3个剂量的109cfu/mL唾液乳杆菌PS2明显比使用抗生素的常规治疗的效果更好。与标准抗生素治疗相比，每日给该菌株补充2或3个剂量(特别是3个剂量)使细菌计数显著减少更多。
实施例3：临床试验II——在高风险受试者中预防乳腺炎
方法：对总计108名年龄为25-35、计划母乳喂养婴儿的健康孕妇进行随机、双盲、安慰剂对照的干预性研究。所有的受试者满足以下标准：正常妊娠、健康状态，以及在(至少)前次妊娠之后有泌乳期乳腺炎病史。将受试者随机分到测试组(n＝55)和安慰剂组(n＝53)。从妊娠第30周到产后12周，试验组每日服用1袋冻干的益生菌粉末补充剂，其包含1×109cfu唾液乳杆菌PS2/克，安慰剂组服用1袋安慰剂补充剂。在妊娠末三个月期间和研究期间，没有受试者服用市售的益生菌食品或补充剂。排除在之前的30天中服用市售的益生菌食品或补充剂或接受抗生素治疗的女性、对牛乳蛋白过敏或乳糖不耐的女性，以及具有乳腺脓肿、雷诺综合征或任何其他乳腺病状的女性。
在分娩后前3个月期间，由初级保健中心的助产士评估乳腺炎症状。按照最近对感染性乳腺炎的分类标准[Fernández et al.,Benef. Microbes.2014,5(2),169-83]，“急性乳腺炎”被定义为***的急性炎症，具有局部(吞咽(ingurgitation)、疼痛、发红、泌乳减少)和全身(类似流感的)症状，而“亚急性乳腺炎”被定义为一种***炎症，其特征在于存在局部症状(吞咽(ingurgitation)、刺痛和/或灼痛、泌乳减少)而不存在全身症状。这两种定义都仅包括与高的乳细菌计数(>103CFU/mL)(如以下所述测定)和高的乳白细胞计数 (>104细胞/mL)相关的那些病例。在May-Grünwald-Giemsa差异染色之后通过光学显微镜进行白细胞定量。
当乳腺炎发生时，要求志愿者按照标准的疼痛评分程序[Jensen and Karoly,Handbook of Pain Assessment,第二版,New York: Guilford Press,2001,pp 15-34；Jensen,Pain assessment in clinical trials.In H.Wittink and D.Carr(eds.),PainManagement:Evidence, Outcomes,and Quality of life.Amsterdam:Elsevier,2008]对她们的***疼痛感觉从0(非常疼痛)到10(无疼痛)进行评分。
对于在3个月的随访期中未患乳腺炎的女性，在分娩后第91天和第100天之间采集母乳样品(10mL)。对于患有所述病症的女性，在诊断后立即采集母乳样品。如下文所述测量乳样品中的细菌计数。将样品涂布在Baird-Parker、Columbia、Mac-Conkey和Sabouraud葡萄糖氯霉素琼脂平板上，以选择性分离和定量感染性乳腺炎中涉及的主要因子，同时涂布在补充有L-半胱氨酸(0.5g/L)的MRS(Oxoid) 琼脂平板(MRS-Cys)上以分离乳杆菌。在有氧条件中于37℃下孵育所述平板48小时，MRS-Cys平板除外，其在厌氧条件下孵育。最初通过经典的形态学和生物化学测试在物种水平上鉴定从乳中分离的细菌。在细菌计数之后，通过将一部分细菌菌落(约1μl)点样在MALDI 样品平板上，利用MALDI-TOF鉴定每种菌落形态的代表型。然后，用1μlα-氰基-4-羟基肉桂酸的乙腈饱和溶液(28％)覆盖，使其在室温下干燥。对于每种分离株，用至少50m/z的光谱特征来构建平均光谱并通过与Myla数据库(Biomerieux)中包含的光谱进行比较而用于鉴定。鉴定被确定为与数据库中物种特异性的m/z值99-100％匹配。
统计学分析：在统计学分析前将微生物数据(被记录为cfu的数目/mL乳)转换为对数值。检验正态性之后，将连续变量表示为平均值和平均值的95％置信区间(CI)。单因素ANOVA分析和随后的 Bonferroni事后检验用于比较益生菌组和安慰剂组之间所述研究的年龄和起始时间(妊娠周)，以及检验益生菌干预的作用和***疼痛得分中乳腺炎的类型(亚急性和急性)。双因素ANOVA分析用于研究治疗和乳腺健康状态对葡萄球菌/链球菌计数的影响，以及治疗和乳腺炎类型对***疼痛得分的影响，并用于研究所述两个被研究的变量之间可能的相互作用。需要时，使用χ2或Fisher精确概率检验来比较比例。进行相关性分析以测试母乳中葡萄球菌/链球菌计数与***疼痛得分之间的关系。统计学显著性被设定为P<.05。
结果：研究开始时，关于年龄(益生菌组的平均值：31.18岁， 95％CI：30.70-31.66；安慰剂组的平均值：30.51岁，95％CI:30.02 -31.00；P＝.1699，单因素ANOVA)和妊娠周(益生菌组的平均值： 29.82周，95％CI:29.49-30.15；对照组的平均值：30.06周，95％CI: 29.74-30.37，P＝.2953，单因素ANOVA)，益生菌组和安慰剂组之间无显著差异。在整个研究中未报告与服用益生菌相关的有害或副作用/事件。
在分娩后前3个月期间评估乳腺炎发病率。总体上，108名女性中的44名(59.26％)患有乳腺炎；这些病例中的77.27％被归类为亚急性，而急性病例占其余的22.73％。表3中列出了分娩后前3个月中(亚急性或急性)乳腺炎的发病率结果，以及母乳中的平均总细菌计数(TBC)和***疼痛得分(BPS)。在乳腺炎频率方面，益生菌组和对照组之间存在统计学上的显著差异。益生菌组中患有乳腺炎的女性的百分数显著低于对照组(P＝.0010，χ2检验)。关于乳腺炎的类型，在妊娠期间接受唾液乳杆菌PS2的女性组和接受安慰剂的对照组之间未发现显著差异。在益生菌组中，亚急性和急性乳腺炎的频率分别为79％和21％，而在对照组中这些百分数分别为77％和23％(P ＝1.000，Fisher精确概率检验)。
由所有参与者提供的乳样品中的平均细菌计数为2.63×103 CFU/mL(95％CI:1.74×103-3.98×103)。益生菌或安慰剂的消耗和乳腺的健康状况(健康、亚急性乳腺炎或急性乳腺炎)都对母乳中检测到的细菌计数具有显著影响(对于两个主要因子P＝.000，双因素ANOVA)。此外，这两个因子之间的相互作用也是高度显著的(P ＝.000，双因素ANOVA)，表明在健康女性和患有乳腺炎的女性的母乳中发现的平均细菌计数主要取决于益生菌治疗。
当将来自已接受益生菌的健康女性(n＝41)的乳样品中记录的细菌计数与接受安慰剂的对照组中包括的健康女性(n＝23)的那些进行比较时，观察到小的但显著的差异(P＝.0005，t检验)。在两个组之间所观察到的从患有亚急性和急性乳腺炎的女性获得的乳的细菌计数中的差异更大：益生菌亚急性组(n＝11)和益生菌急性组 (n＝3)中的平均细菌计数分别为6.76×103CFU/mL和6.17×103 CFU/mL，而安慰剂亚急性组(n＝23)和安慰剂急性组(n＝7)中的平均细菌计数分别为4.07×104CFU/mL亚急性和1.05×105 CFU/mL(分别为P＝.0001和.0064，t检验)(表3)。当将益生菌组(P＝.770，t检验)或安慰剂组(P＝.0939，t检验)中从亚急性病例获得的母乳样品的细菌计数与从急性病例获得的那些进行比较时，未发现显著差异。
表3：临床试验II的结果
[a]平均值和95％置信区间(103cfu/mL)；[b]χ2检验；[c]Fisher精确概率检验；[d]t检验；[e] 单因素ANOVA。
在从0(极其疼痛)到10(无疼痛)的范围内，大多数患有乳腺炎的参与者(44人中的43人)将她们的***疼痛评分在0和4之间。所报告的BPS和乳中发现的细菌计数之间有强相关性(r＝-.814,P ＝.000，皮尔森积差相关)。对比所记录的由患有乳腺炎的参与者报告的***疼痛的全部观察结果的双因素ANOVA检验表明，与乳腺炎类型相比，消耗唾液乳杆菌PS2对疼痛强度具有显著影响(表8)。与安慰剂组(n＝30)女性相比，益生菌组(n＝13)女性报告了更高的BPS值，这表明较低的剧烈疼痛。总体上，乳腺炎的类型并未导致***疼痛得分的显著差异(在33名患亚急性乳腺炎的女性中，平均BPS＝1.97，95％CI:1.50–2.44；而在10名患急性乳腺炎的女性中，平均BPS＝1.30，95％CI:.40–2.20；P＝.1663，单因素ANOVA)。在所有患乳腺炎的女性中，那些报告经受更剧烈***疼痛的女性(更低BPS)出现在安慰剂组的频率比出现在益生菌组的频率更高(P ＝.0327，χ2检验)。事实上，声明感到其***极其疼痛(BPS＝0) 的所有女性(n＝9)均未服用唾液乳杆菌PS2并且包括在安慰剂组中。
结论：唾液乳杆菌PS2给药导致乳腺炎发病率、母乳的总细菌计数(对于健康女性、患有亚急性和急性乳腺炎的女性)和患有乳腺炎的女性的***疼痛得分显著降低，甚至是对处于高的乳腺炎发病风险的目标女性组也是如此。因此，本发明的菌株能够预防乳腺炎。
实施例4：临床试验III——乳腺炎的治疗
方法：总计23名具有乳腺炎症状的女性参加研究。所有女性符合以下标准：***炎症，母乳喂养疼痛，乳葡萄球菌/链球菌计数>3 log10菌落形成单位(CFU)/mL，以及乳白细胞计数>4log10细胞/mL。所有的受试者每日消耗约9.5log10 CFU的唾液乳杆菌PS2，持续21天。在研究期间没有受试者服用市售的益生菌食品或补充剂。排除具有乳腺脓肿、雷诺综合征或任何其他乳腺病状的女性。
在第0天和第21天由初级保健中心的助产士评估乳腺炎症状。在研究开始和研究结束时获得母乳、血液和尿液样品。在上午7-9时之间和最后一次喂养之后至少2h收集母乳样品(30mL)。通过手工挤压收集前2mL，用于微生物分析和体细胞计数，而使用吸乳器获得剩余的母乳，用于生物化学和免疫学分析。将前22mL血液样品的级分收集到Na-肝素管中以分析血浆中细胞级分的脂肪酸(FA) 组成和氧化性应激(OS)相关的参数。将8mL的第二级分收集到 EDTA管中，用于标准血液学和免疫学分析。使用最后4mL以获得血清，用于标准生物化学和高灵敏的C反应蛋白(hs-CRP)的定量。收集首日的晨尿，用于标准尿分析(密度、pH、蛋白质、葡萄糖、酮体、亚硝酸盐、***原、红细胞和白细胞)。
如下文所述测量乳样品中的细菌计数。将样品涂布在 Baird-Parker、Columbia、Mac-Conkey和Sabouraud葡萄糖氯霉素琼脂平板上并在有氧条件中于37℃下孵育48h，以选择性分离和定量感染性乳腺炎中涉及的主要因子。细菌计数之后，通过 MALDI-TOF鉴定每种菌落形态的代表型。使用自动细胞计数器将新鲜乳样品用于体细胞计数(SCC)。在对新鲜乳的 May-Grünwald-Giemsa差异染色之后，通过光学显微镜进行体细胞亚组的分析。由两个不同的观察者重复进行分析，每个样品计数最少 100个细胞。使用之前已校准并验证用于人乳分析的MilkoScan Minor仪器测定乳样品中脂肪、蛋白质、乳糖、总固体和非脂肪固体 (NFS)的浓度。使用Spotlyte分析仪上的离子选择性电极测定脱脂乳样品中钠、钾和氯化物(chloride)的浓度。解冻后，向0.5mL每种乳样品中加入(spike)0.5mL 40mM NaCl溶液。每个测量重复三次。
乳样品中和血细胞级分中存在的脂肪酸(FA)被直接衍生为FA 甲酯(FAME)，并如之前所述对其进行分析[Rodríguez-Alcalá et al., Innov.FoodSci.Emerg.Technol.2009,10,32–36]。至少重复进行两次分析。如之前所述，使用Bioplex200***仪器或通过ELISA对乳和血液样品中大范围的细胞因子、趋化因子、生长因子和免疫球蛋白的浓度进行两次重复测定[Espinosa-Martos et al.,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.2013,56,560-8]。在血浆样品中也分析Lewis血型抗原。如之前所述[
et al.,Atherosclerosis 2011,215, 475-480andNutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2012,22,237-243]，两次重复测量血液中与渗透胁迫相关的代谢产物和一氧化氮代谢终产物 (NOx)。
统计学分析：在统计学分析前将微生物数据(记录为cfu的数目 /mL乳)转换为对数值。Shapiro-Wilk检验用于正态性检验。在正态分布的数据中，将浓度表示为平均值和95％置信区间(CI)，如果不是正态分布，则表示为中值和四分位数间距(IQR)。通过成对学生t检验或Wilcoxon符号秩检验分析益生菌干预的作用。使用χ2检验和耶茨校正(需要时)分析分析参数的检测频率的差异。P<.05时认为差异显著。
乳分析：对乳样品的分析总结在表4和5中。在第0天，乳样品中的平均总细菌计数为4.08log10 CFU/mL；该值在研究结束时显著降低(3.09log10 CFU/mL；P<.000)(表4)。重要的是，乳腺炎中涉及的所有微生物(表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌(viridans streptococci)和棒状菌(corynebacteria))的计数在第21 天显著降低(表4)，而在第21天在一半以上的女性中分离出乳杆菌，所述乳杆菌在第0天采集的乳样品中无法检测到(数据未示出)。研究结束时，在所有女性中，临床症状消失或显著改善(数据未示出)。总体上，SCC值未改变，尽管在益生菌治疗后观察到多形核(PMN) 白细胞的百分数显著降低(P＝.018)并且表皮细胞的百分数呈下降趋势(表4)。
在整个研究期间，母乳中脂肪、乳糖、总固体和非脂肪固体的浓度未改变，尽管蛋白质含量在第21天降低，其仍然在正常生理值内 (数据未示出)。在益生菌干预后，乳钾水平降低(P＝.000)并且氯化物的水平升高(P＝.002)，而乳钠浓度以及Na/K比例未改变(表4)。母乳样品中存在的主要脂肪酸是油酸(C18:1c9，约40％)，然后是棕榈酸(C16，约15-17％)、亚油酸(C18:2c9,c12，约13-14％) 和月桂酸(C12，约10％)(数据未示出)。治疗后未发现乳的FA 组成发生改变，除了观察到棕榈酸的少量升高(1.9％，P＝.018)。
IgA、IgG1、IgG3、IgG4和IgM是在乳样品中最频繁检测到的免疫球蛋白。在所有样品中都检测到IgA，并且其处于最高浓度(表 5)。益生菌治疗之后，IgE和IgG3的水平显著升高(P分别为.041 和.020)(表5)。细胞因子、趋化因子和生长因子以显著不同的频率存在于母乳样品中：IL-1β、TGF-β2、GRO-α、IL-8、MCP-1、MIP-1β和EGF可在90％以上的样品中被检测到，IL-6、IL-7和GM-CSF在 57-87％的样品中被检测到，其余的这些化合物在少于50％的样品中被检测到(表5)。益生菌摄入未改变所观察到的它们的检测频率或它们的浓度，除显著升高的IL-7和EGF以外(P分别为.070和.061) (表5)。值得注意的是，干预后细胞因子IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、 IL-12(p70)和TNF-α，以及趋化因子IL-8、MCP-1和MIP-1β的平均浓度更低，并且其置信区间值更窄，尽管这些改变未达到统计学显著性(表5)。
表4乳中的细菌、体细胞和电解质含量
[a]成对t检验；[b]95％置信区间；[c]单核细胞/巨噬细胞
表5乳中免疫球蛋白和细胞因子的浓度
[a]成对t检验；[b]95％置信区间；[c]缩写：EGF＝表皮生长因子；G-CSF＝粒细胞集落刺激因子；GM-CSF＝粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GRO-α＝生长相关癌基因-α；Ig＝免疫球蛋白；IL＝白细胞介素；IFN-γ＝干扰素-γ；MCP-1＝单核细胞趋化蛋白(monocytechemoattractant protein)；MIP-1β＝巨噬细胞炎症蛋白-1β；TGF-β2＝转化生长因子-β2；TNF-α＝肿瘤坏死因子-α。
血液分析：对血液样品的分析总结于表6和7中。在参与者中检测四种Lewis抗原A/B表型中的三种，但是它们都没有表现出A+/B+ 表型(数据未示出)。总体上，在两个取样时间获得的所测试的血液学和生物化学参数的值在生理范围内。注意到在益生菌治疗之后淋巴细胞比例显著降低(P＝.004)并且PMN细胞比例升高(P＝.011)。值得注意的是，在参与者的血脂特征中检测到大的改变，因为在益生菌治疗之后血液样品中甘油三酯(P＝.012)以及总胆固醇水平(P ＝.003)、LDL胆固醇水平(P＝.006)和VLDL胆固醇水平(P＝.010) 显著更低(数据未示出)。未观察到血液的细胞级分中检测到的FA 的显著变化，除了稍微降低的肾上腺酸(C22:4n6)以外(P＝.047) (数据未示出)。
对氧化应激的标记物的分析表明，它们中的大多数在益生菌干预之后稍微减少，尽管当都以绝对浓度表示时并且在蛋白质含量标准化之后，仅晚期氧化蛋白产物(AOPP)的减少是统计学上显著的(P 分别为.008和P＝.003；表6)。氧化应激参数之间的相关分析表明，在益生菌干预之后，AOPP与硫代巴比妥酸反应物质(TBARM，r＝.346, P＝.004)和亚硝酸盐水平(r＝.400；P＝.001)正相关，与异***素负相关(r＝-.254；P＝.035)。也注意到SH基团和TBARM之间的负相关(r＝-.427；P＝.000)以及异***素和亚硝酸盐之间(r＝-.318； P＝.008)的负相关。
不同的免疫化合物的血液水平也在它们的生理范围内(表7)。所有Ig均存在于全部血液样品中，除IgE以外，在第21天在所采集的两个样品中未检测到IgE。在87％以上的样品中检测到IL-4、 IFN-γ、TNF-α和所有的趋化因子；在52-74％的样品中检测到IL-6、 IL-12(p70)、IL-7和G-CSF，在少于50％的样品中可测量到其余的这些化合物。在益生菌治疗之后，注意到血液样品中IgA(P＝.047)、 IgG1(P＝.066)、IL-2(P＝.098)和MCP-1(P＝.062)的浓度降低(表 7)。
表6血液的血液学和生物化学参数
[a]成对t检验；[b]正态分布数据的95％置信区间以及非正态分布时Wilcoxon符号秩检验； [c]缩写：MCH＝平均红细胞血红蛋白(mean corpuscular hemoglobin)；MCHC＝平均红细胞血红蛋白浓度；MCV＝平均红细胞体积；MPV＝平均血小板体积；PMN＝多形核细胞；RDW ＝红细胞分布宽度；AOPP＝晚期氧化蛋白产物；TBARM＝硫代巴比妥酸反应物质；MDA＝丙二醛；NOx＝一氧化氮代谢终产物；PG＝***素；pr.＝蛋白质；SH＝巯基；[d]非正态分布。
表7血液中免疫球蛋白和细胞因子的浓度
[a]成对t检验；[b]95％置信区间；[c]缩写:G-CSF＝粒细胞集落刺激因子；GM-CSF＝粒细胞 -巨噬细胞集落刺激因子；Ig＝免疫球蛋白；IL＝白细胞介素；IFN-γ＝干扰素-γ；MCP-1＝单核细胞趋化蛋白；MIP-1β＝巨噬细胞炎症蛋白-1β；TNF-α＝肿瘤坏死因子-α。
尿分析：所获得的尿参数的值在生理范围内，并且未观察到与益生菌治疗相关的差异(数据未示出)。
结论：发现唾液乳杆菌PS2在改善人乳中总细菌计数方面是有效的，并且观察到葡萄球菌和链球菌计数减少与临床结果之间的直接关系。本研究中招募的女性在治疗后报告了完全改善或显著改善。这些结果表明唾液乳杆菌PS2能够治疗乳腺炎的能力。
给予益生菌不影响母乳中常量营养物的含量，在研究期间所述含量在正常范围内。存在于乳中的电解质反映了***上皮的完整性，其在产后通过紧密连接(tightjunction)的闭合逐步实现，并且由转运机制控制[Neville et al.,Am.J.Clin.Nutr.1991,54,81-92]。唾液乳杆菌 PS2治疗之后钾水平降低和IgG3水平升高表明对乳腺上皮完整性的益处。IgG1和IgG3转运是由乳中偏好IgG3亚类的受体介导的竞争性机制，所述IgG3亚类具有更高的效应因子能力[Stapleton et al., NatureCommun.2011,2,599]并降低免疫缺陷个体中的感染率 [Shapiro,Immunotherapy 2012,4,1835-9]。
由于益生菌治疗，乳中IL-8以及其他细胞因子和趋化因子(例如，IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12(p70)、TNF-α、MCP-1和MIP-1β) 的水平降低，这可能是与乳腺炎相关的炎症状态改善的原因。益生菌治疗之后，不同参数的95％置信区间显著更窄，这表明数据的分散更少并且表明更正态化的水平。
营养因子EGF和TGF-β2的增加可有助于乳腺上皮的免疫调节，这也可对婴儿有益。TGF-β2是关键的乳腺免疫调节因子，其促进婴儿中的局部IgA产生并诱导口服耐受机制[Stavnezer,J.Immunol. 1995,155,1647-1651；Oddy and Rosales,Pediatr.AllergyImmunol. 2010,21,47-59]。相比之下，孕妇口服补充罗伊乳杆菌菌株降低了初乳中的TGF-β2水平[
et al.,Pediatr.Allergy Immunol.2008, 19,497-504]。这个明显的矛盾结果表明由不同的细菌菌株引起的差异化免疫应答，并且可解释为什么不同的益生菌菌株具有不同应用。
实施例5：液体组合物
将100mL基于乳的液体组合物包装在100mL瓶中，所述组合物包含8.1g反式低聚半乳糖、0.9g低聚果糖、750μL鱼油和108至 1010菌落形成单位(cfu)的本发明的唾液乳杆菌菌株，任选地还包含推荐用于哺乳的微量营养物(例如，叶酸、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、胆碱、维生素C、钙、碘、锌和铁)，其中所述组合物包括将小袋的棒或直条(stickor stickpack of sachet) 的内含物添加到饮料或食品中以每日服用一次或两次的使用说明，从而预防和/或治疗乳腺炎或乳腺炎症状。
实施例6：补充剂
包含108至1010菌落形成单位(cfu)的本发明的唾液乳酸菌菌株的棒或直条或小袋，以及将所述小袋的棒或直条的内含物添加到饮料或食品中以每日服用一次或两次的使用说明，从而预防和/或治疗乳腺炎或乳腺炎症状。适当地，所述饮料为冷饮或热饮。
实施例7：谷物棒(cereal bar)
一种谷物棒，其包含谷物(例如，燕麦、小麦、玉米、稻)(适当地包含碎片、挤压谷物等形式的谷物)以及108至1010菌落形成单位(cfu)的本发明的唾液乳杆菌菌株，并且任选地也包含：
-水果(例如，蔓越莓、葡萄干、黑莓、黑醋栗、樱桃、覆盆子、草莓等)，适当地包含干燥或冻干的水果；
-种子和/或坚果；
-糖浆和/或油；
-益生元(例如，反式低聚半乳糖、低聚果糖)；
-推荐用于哺乳的微量营养物(例如，叶酸、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、胆碱、维生素C、钙、碘、锌和铁)。
所述谷物棒可包括每日服用所述谷物棒一次或两次以预防和/或治疗乳腺炎或乳腺炎症状的使用说明。
Claims (10)
1.一种唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)菌株，其具有登录号LMG P-27027。
2.权利要求1的唾液乳杆菌菌株用于制备在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的组合物的用途。
3.权利要求2的用途，用于在人类女性中治疗和/或预防乳腺炎。
4.权利要求2或3的用途，其中所述唾液乳杆菌菌株以108至1010菌落形成单位(cfu)/剂量的剂量每日给予多于一次。
5.权利要求4的用途，其中所述唾液乳杆菌菌株以108至1010菌落形成单位(cfu)/剂量的剂量每日给予三次。
6.权利要求2或3的用途，其中所述组合物还包含选自不可消化的低聚糖、LC-PUFA、其他益生菌和微量营养物中的至少一种。
7.一种组合物，其包含权利要求1的唾液乳杆菌菌株和生理上可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求7的组合物，其包含108至1010cfu的唾液乳杆菌/克干重。
9.权利要求7或8的组合物，其还包含选自不可消化的低聚糖、LC-PUFA、其他益生菌和微量营养物中的至少一种。
10.权利要求7-9中任一项的组合物用于制备在哺乳动物中治疗和/或预防***或乳腺组织的炎症和/或感染的组合物的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |