CN106102485A - 缓解酒精的有害作用的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，其包含至少组分(i)至(ⅲ)：(ⅰ)量为70‑99重量％的胆碱，(ⅱ)量为0.5‑25重量％的一种或多种维生素，(ⅲ)量为0.1‑10重量％的锌，其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。所述组合物可用于保护和维持肝脏经受酒精的人的肝功能。

Description

缓解酒精的有害作用的组合物
技术领域
本发明涉及一种适合于缓解酒精的毒性作用，特别是对肝脏的毒性作用，使得肝功能得到保护和维持的组合物。所述组合物可以用作或用于膳食补充剂或以药物组合物的形式使用。
背景技术
乙醇通常见于用于摄入的诸如啤酒、葡萄酒、烈酒的酒精饮料中。饮用乙醇之后可能会出现称为宿醉的状态。常见的宿醉症状包括头痛、脱水、恶心、嗜睡、淤血、腹泻和/或发烧。这些症状可能特别严重，尤其是在大量摄入酒精饮料之后。虽然通常不会危及生命，但是这些症状令人不适，并且可能干扰一个人在工作中或在家里的表现。宿醉的主要原因是乙醛的毒性作用，乙醛是乙醇在肝脏中分解的副产物。宿醉症状令人不悦，并且它的强度似乎随着饮用酒精饮料的个体和量而变化。
另外公知的是饮酒不利地影响营养。该损害由酒精的毒性作用和酒精在体内引起的营养素缺乏导致。肝脏损害是长期酗酒最知名的结果。如果酒精饮料摄入有规律地继续，肝脏将急性中毒肿胀，有时疼痛，并将显示脂肪浸润和扩大。
已知的是维生素A、D、E、K、B1和叶酸可以用于针对肝损害的膳食补充剂。
还已知的是使用诸如水飞蓟素(水飞蓟；乳蓟)的植物提取物，或诸如鸟氨酸天冬氨酸盐的氨基酸或诸如胆碱的其他氨基化合物以支持肝功能。
已知多种膳食补充剂包含一种或多种上述化合物以支持肝功能或减轻与饮酒相关的症状。
例如，WO 2012/120036 A1涉及针对饮酒的后果的分子矫正剂。所述剂包括半胱氨酸化合物、镁盐、锌盐、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6和维生素B12。
US 2007/0203315 A1涉及一种膳食营养补充剂，其设计成专门解决中度到重度的酒精产品消费者的需求。该营养补充剂包含有效量的必要的成分维生素B2、维生素B6、维生素B12(钴胺素)、维生素B3(烟酸)、维生素B1(硫胺素)、钙、镁、维生素A、维生素C(抗坏血酸)、叶酸、L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、乳蓟、硒、蒲公英和钼。
CN 103 190 557涉及一种具有修复肝损伤的效果的营养产品，其选择焙烧肝肽粉末作为主原料，添加了胆碱、肌醇、葡萄糖酸锌、蛋氨酸酸、B族维生素、维生素C、维生素E、甘露糖醇、低取代的羟丙基纤维素和滑石。
发明内容
发明目的
考虑到广泛的饮酒和与之相关联的后果，有必要提供进一步的组合物以改善或减轻饮酒的有害作用。特别地，有必要保护和维持肝功能，特别是预防性地保护和维持肝功能。
根据本发明的第一方面，可以用包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物实现上述目的：
(ⅰ)胆碱，
(ii)一种或多种维生素，
(ⅲ)锌。
本发明的发明人已经发现包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物适于支持人的舒适感，尤其是减少酒精在人体内的有害作用。
更具体地，本发明的发明人已经发现包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物可以适于降低酒精的有害作用，例如酒精在人的体内引起的宿醉和营养缺乏。
还更具体地，本发明的发明人已经发现，根据本发明的组合物允许减少酒精对肝功能的有害作用，分别允许保护和维持肝功能，优选允许预防性地保护和维持肝功能。
因此，根据本发明的组合物可以用于或用作食品或膳食补充剂或用作药物组合物。
有益效果已经通过选择根据本发明的组合物的组分(i)至(ⅲ)来实现。所述有益效果可通过选择其中所包含的合适的量来进一步提高。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为70-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-25重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-10重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为80-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-20重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-3重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在进一步更具体的实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为85-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-12重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-3重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个实施方案中，基于所述组合物的总重量，至少50重量％或至少60重量％或至少70重量％或至少80重量％或至少90重量％或100重量％的组合物由组分(i)至(ⅲ)组成。
在进一步的具体实施方案中，本发明涉及一种组合物，其中所述一种或多种维生素选自由维生素C、维生素E、维生素B6、维生素B9或这些的两种或多种的组合组成的组。
在一个实施方案中，一种或多种维生素是维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合。
在一个实施方案中，
(ⅰ)胆碱的量为85-95重量％，
(ⅱ)维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合的量为4-12重量％，
锌的量为0.2-3重量％。
在一个实施方案中，
(ⅰ)胆碱的量为87-95重量％，
(ⅱ)维生素C的量为4-8重量％，
维生素E的量为0.5-2重量％，
维生素B6的量为0.05-0.4重量％，
维生素B9的量为0.01-0.1重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-3重量％。
在另一个实施方案中，一种或多种维生素是维生素E，维生素B6和维生素B9的组合。
在一个实施方案中，
(ⅰ)胆碱的量为90-99重量％，
(ⅱ)维生素E，维生素B6和维生素B9的组合的量为0.5-8重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-2重量％。
在一个实施方案中，
(ⅰ)胆碱的量为92-99重量％，
(ⅱ)维生素E的量为0.5-6重量％，
维生素B6的量为0.05-0.4重量％，
维生素B9的量为0.01-0.1重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-2重量％。
根据第二方面，本发明涉及一种膳食补充剂，其包含如第一方面所定义的组合物或由如第一方面所定义的组合物组成。
在一个实施方案中，膳食补充剂是粉末的形式。
在一个实施方案中，膳食补充剂是在条状包装(stick pack)中提供的粉末形式。
在一个实施方案中，条状包装具有至少两个腔室，其中当所述组合物包含维生素C时，所述维生素C和胆碱处于不同的腔室中。
在另一实施方案中，膳食补充剂为片剂、胶囊、泡腾片或者溶液或乳液的形式。
在一个实施方案中，本发明涉及如第一方面中所定义的组合物或如第二方面中所定义的膳食补充剂，其中排除了以下的存在：
(a)乳糖或基于乳糖的成分，或
(b)不归入***语词汇“清真”的成分，或
(c)不归入犹太词汇“洁食”的成分。
在一个实施方案中，本发明涉及如第一方面中所定义的组合物，或如第二方面中所定义的膳食补充剂，当所述组合物或所述膳食补充剂是固体形式时，基于组合物或膳食补充剂的总重量，其中至少50重量％或至少60重量％或至少70重量％或至少80重量％或至少90重量％或100重量的组合物或膳食补充剂由组分(i)至(ⅲ)组成。
在另一个实施方案中，本发明涉及如第一方面中所定义的组合物，或如第二方面中所定义的膳食补充剂，当所述组合物或所述膳食补充剂是液体形式时，基于所述组合物或所述膳食补充剂的总重量，其中1～5重量％，或5～10重量％或10～15重量％，或15％～20重量％，或20～25％重量，或25％～30重量％，或30％～35重量％，或35％～40重量％，或40～45重量％，或45～50重量％，或50％～70重量％的组合物或膳食补充剂由组分(i)至(ⅲ)组成。
根据第三方面，本发明涉及如第一方面所定义的组合物的用途，或如第二方面所定义的膳食组合物的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及如第二方面所定义的膳食补充剂用于“每日一次”应用的用途。
在另一实施方案中，所述膳食补充剂用于“每日两次”应用。
在一个实施方案中，本发明涉及如第一方面所定义的组合物，或如第二方面所定义的膳食补充剂用于
(a)支持消费者的舒适感；或
(b)减轻消费者的宿醉或宿醉症状；或
(c)保护消费者的肝功能；或
(d)维持消费者的肝功能。
在一个实施方案中，消费者是人。
在一个实施方案中，人的肝脏已经或正在或将要经受酒精。
在另一个实施方案中，本发明涉及如第一方面所定义的组合物用于
(a)预防酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用；或
(b)治疗酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含待用的所述组合物。
如以下所使用的引号中的术语依本发明的含义定义。
附图说明
图1显示相比于经醇和水(第2组)和水(对照；第1组)处理的小鼠，对经醇和根据本发明的组合物(第3组)处理的小鼠的胆固醇浓度的影响。
图2显示相比于经伴刀豆球蛋白A和水(第2组)和水(第1组；对照)处理的小鼠，对经伴刀豆球蛋白A和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的丙氨酸转移酶(ALT)的浓度的影响。
图3显示相比于经伴刀豆球蛋白A和水(第2组)和水(第1组；对照)处理的小鼠，对经伴刀豆球蛋白A和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的谷草转移酶(ALT)浓度的影响。
图4显示相比于经伴刀豆球蛋白A和水(第2组)和水(第1组；对照)处理的小鼠，对经伴刀豆球蛋白A和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的乳酸脱氢酶(LDH)浓度的影响。
图5显示相比于经维生素B9(第6组)，锌(第5组)，维生素E(第4组)，胆碱(第3组)，水和酒精(第2组)和纯水(第1组；对照)处理的小鼠，对经酒精和根据本发明的组合物(第7组)处理的小鼠的肝组织中的丙二醛浓度的影响。
图6显示相比于经酒精和纯水(第2组)和纯水(第1组；对照)处理的小鼠，对经酒精和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的胆固醇浓度(CHO)浓度的影响。
图7显示相比于经酒精和纯水(第2组)和纯水(第1组；对照)处理的小鼠，对经酒精和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的低密度脂蛋白(D-LDL-C)浓度的影响。
图8显示相比于经酒精和纯水(第2组)和纯水(第1组；对照)处理的小鼠，对经酒精和三种不同浓度的根据本发明的组合物(第3组～5)处理的小鼠的血清中的总胆红素(T-BiLi)浓度的影响。
具体实施方案
第一方面：根据本发明的组合物
依照根据第一方面的一个实施方案，本发明涉及包含至少组分(i)至(iii)或由至少组分(i)至(iii)组成的组合物：
(ⅰ)量为70-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-25重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-10重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个实施方案中，所述组合物包含组分(i)至(iii)或由组分(i)至(iii)组成：
(ⅰ)量为80-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-20重量％，例如0.5至15重量％的一种或多种维生素：
(ⅲ)量为0.1-3重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
术语“胆碱”涉及2-羟基-N,N,N-三甲基乙铵(2-羟乙基)三甲基铵)和药学上可接受的抗衡离子。
术语“药学上可接受的”指的是生理上可耐受的并且当对哺乳动物例如人施用时通常不会产生不良反应的胆碱的盐。典型地，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理药物和/或食品机构批准或列于美国药典，用于哺乳动物尤其是人的其他一般公认的药典或食品法规，如食品化学法典(FCC)中。
基本上，作为抗衡离子，可以采用相应的药学上可接受的无机酸或有机酸的阴离子。
胆碱的药学上可接受的盐的实例是与通过盐酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸及有关的酸的去质子化得到的抗衡离子形成的那些。胆碱的其他药学上可接受的盐包括，但不限于，与通过氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、葡糖酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸，羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、天冬氨酸、乳清和2-乙酰氧基苯甲酸的去质子化得到的抗衡离子形成的那些。
优选的阴离子可选自卤素离子，优选氯离子或含羟基的羧酸根，优选柠檬酸根或酒石酸根，或含氨基的羧酸根，优选组氨酸根或天冬氨酸根。
术语“维生素”是指已知的维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12、C、D、E和K。
术语“锌”是指锌盐，其中，锌盐的阴离子来自通过酸的去质子化得到的阴离子，优选地，去质子化的酸定义同上，即去质子化的盐酸、氢溴酸、甲磺酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、柠檬酸及有关的酸。锌的其他药学上可接受的盐包括，但不限于，与通过氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、葡糖酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、酒石酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、天冬氨酸、乳清和2-乙酰氧基苯甲酸的去质子化得到的抗衡离子形成的那些。
在根据本发明的组合物的进一步的实施方案中，该组合物至少包含或由以下组成：
(ⅰ)量为85-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-12重量％，例如1-12重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-3重量％，例如0.1-2重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在根据本发明的组合物的进一步实施方案中，所述一种或多种维生素选自由维生素C、维生素E、维生素B6、维生素B9或这些的两种或多种的组合组成的组。
在根据本发明的组合物的另一个实施方案中，所述一种或多种维生素是维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合。
术语“组合”包括维生素的混合物。
在一个实施方案中，所述组合物至少包含或由以下组成：
(ⅰ)量为85-95重量％的胆碱，
(ⅱ)维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合，其中，所述组合的量为4-12重量％
(ⅲ)量为0.2-3重量％，例如0.2-2重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为87-95重量％，例如，85-95重量％的胆碱
(ⅱ)量为4-8重量％的维生素C，
量为0.5-2重量％的维生素E，
量为0.05-0.4重量％的维生素B6，
量为0.01-0.1重量％的维生素B9，
(ⅲ)量为0.2-3重量％，例如0.2-2重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在根据本发明的组合物的另一个实施方案，一种或多种维生素是维生素E、维生素B6和维生素B9的组合。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为90-99重量％的胆碱，
(ⅱ)维生素E，维生素B6和维生素B9的组合，其中所述组合的量为0.5-8重量％，例如1-3重量％，
(ⅲ)量为0.2-2重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及包含至少组分(i)至(ⅲ)或由至少组分(i)至(ⅲ)组成的组合物：
(ⅰ)量为92-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-6重量％的维生素E，
量为0.05-0.4重量％的维生素B6，
量为0.01-0.1重量％的维生素B9，
(ⅲ)量为0.2-2重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物由至少组分(i)至(ⅲ)组成。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含至少组分(i)至(ⅲ)。
所述组分(i)至(iii)是市售的或可以根据已知的方法来制造。
根据本发明的组合物可以通过混合组分(i)至(iii)简单地制备，任选地在根据本发明的组合物的其它组分的存在下。
在一个实施方案中，组分(i)以氯化胆碱、乳清酸盐、乳酸盐、乙酸盐或酒石酸氢盐的形式提供。
在另一实施方案中，根据组分(ⅲ)的锌以其硫酸盐、氧化物、碳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐或乙酸盐、组氨酸盐或天冬氨酸盐的形式提供。在一个实施方案中，锌以其柠檬酸盐或谷氨酸盐的形式提供。
在另一个实施方案中，组分(i)以氯化胆碱或酒石酸盐的形式提供，并且根据组分(iii)的锌以其硫酸盐、氧化物、碳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐或乙酸盐、组氨酸盐或天冬氨酸盐的形式提供。
第二方面：根据本发明的膳食补充剂
如第一方面所定义的组合物可以用作或用于膳食补充剂。
术语“膳食补充剂”是指旨在提供营养物质的化合物或组合物，否则生命体可能无法摄取足够量的该营养物质。
因此，在第二方面中，本发明涉及包含如根据本发明的第一方面所定义的组合物或由如根据本发明的第一方面所定义的组合物组成的膳食补充剂。
如第二方面所定义的膳食补充剂或如第一方面所定义的组合物可以置于下列剂型之一中：片剂或胶囊剂或细粒或粉末。
然而，可以想到的是，根据本发明的膳食补充剂或组合物可以置于其它剂型如溶液、悬浮液、酏剂、糖浆、乳剂、锭剂、丸剂、舌下片剂、栓剂、口服凝胶剂、外用凝胶剂、外用药膏、外用软膏和外用洗剂中。
根据本发明的膳食补充剂或组合物可以放置在生命体的体内，例如，摄取。可以考虑的是根据本发明的膳食补充剂或组合物可以通过其他方法进入体内。
因此，消费者可以在液体载体诸如水或果汁(例如苹果汁或甜菜汁)或基于乳品的饮料(如牛奶或酸奶)中使用本发明的膳食补充剂或组合物。本发明的膳食补充剂或组合物可以在焙烤食品或甜食诸如饼干、曲奇、巧克力棒(也称为能量棒)中使用。本发明的补充剂或组合物可以可选地是片剂的形式，一片或多片片剂构成每日剂量。补充剂或组合物还可以是细粒状的，例如粉末或细粒形式，其可以被预先测量并包装或散装以由消费者来测量，并且可以加入到载体液体例如水中，也可以以固体形式施用。补充剂或组合物的其他形式也是可能的。
在一个实施方案中，所述膳食补充剂是粉末的形式。
术语“粉末”涵盖术语“细粒”。
在一个实施方案中，以条状包装提供粉末。
术语“条状包装”涵盖用于组合物或膳食补充剂的包装，例如袋或小袋。施用时，将条状包装打开并且可以将内含物直接从条状包装施用到消费者的口中，或者可以倾入例如流体，诸如果汁中，然后可以施用。
在一个实施方案中，所述条状包装具有至少两个腔室，每个所述腔室容纳根据本发明的组合物的不同成分。
在一个实施方案中，当根据本发明的组合物包括维生素C时，所述维生素C和胆碱容纳在不同的腔室中。这一点是有利的，因为在储存期间，胆碱例如酒石酸盐形式的胆碱和维生素C的混合物可以改变其物理状态，例如可能变得粘污和/或将改变其颜色，这在审美的角度是不能接受的。
在另一实施方案中，根据本发明的膳食补充剂以包衣或非包衣的片剂、胶囊、泡腾片或口腔内崩解片的形式提供。
术语“片剂”定义包含活性组分的根据本发明的任何固体组合物。该术语涵盖压缩制剂和非压缩制剂。可以通过例如热或熔化工艺制造非压缩制剂。该片剂可具有片剂领域中常见的任何形状，如圆形、矩形或椭圆形、或凸形、或盘形、或珠形。形状也可以是不规则的。该术语还包括术语“小片”和“微片”。这样的术语是药物组合物领域公知的。
片剂可以从粉末、细粒和/或丸粒制成。该术语也涵盖片剂形式如缓释片剂或立即释放剂型。将细粒或丸粒加工成片剂或立即释放和缓释剂型的形成是本领域技术人员所公知的。
在进一步的实施方案中，根据本发明的组合物或膳食补充剂以溶液或乳液的形式提供。所述溶液或乳液的主要成分可以是水或果汁或药学上可接受的任何液体。
在一个实施方案中，膳食补充剂由如本发明的第一方面所定义的组合物组成。在另一个实施方案中，膳食补充剂由如本发明的第一方面所定义的组合物组成，所述组合物则由组分(i)至(iii)组成。
如本发明的第一方面所定义的组合物或如本发明的第二方面所定义的膳食补充剂可以包含通常在膳食补充剂中使用的其他成分。
在一个实施方案中，膳食补充剂或组合物还可以包括经常在膳食补充剂中使用一种或多种化合物，其选自由以下组成的组：维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B12、生物素、泛酸、叶酸、硫胺素、L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、叶黄素、核黄素、原花青素、姜根或姜根提取物、谷胱甘肽、菠萝蛋白酶、水杨苷、乳蓟、硒、蒲公英根粉、钼、钠、钾、钙、镁。
在一个实施方案中，基于组合物或膳食补充剂的总重量，至少50重量％，优选至少60％，更优选至少70％，还更优选至少80％或90％的如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂由组分(i)至(iii)组成。
在一个实施方案中，基于组合物或膳食补充剂的总重量，当组合物或膳食补充剂是固体形式时，至少50重量％，优选至少60％，更优选至少70％，还更优选至少80％或90％或100％的如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂由组分(i)至(iii)组成。
在一个实施方案中，基于组合物或膳食补充剂的总重量，当组合物或膳食补充剂是液体形式时，1至5重量％，或5至10重量％，或10％至15重量％，或15％至20重量％，或20至25％重量，或25至30重量％，或30至35重量％，或35％至40重量％，或40至45重量％，或45至50重量％，或50％至70重量％的如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂由组分(i)至(iii)组成。
在一个实施方案中，在如第一方面中所定义的组合物或如第二方面中所定义的膳食补充剂中，其中排除了以下的存在：
(a)乳糖或基于乳糖的成分，或
(b)不归入***语词汇“清真”的成分，或
(c)不归入犹太词汇“洁食”的成分。
术语“清真”涵盖和指定如根据***教法所允许的食物和饮料。
术语“洁食”涵盖和指定如根据犹太人的饮食规律所允许的食物和饮料。
第三方面：如第一方面所定义的组合物的用途或如第二方面所定义的膳食组合物的用途
消费者可以使用如第一方面所定义的根据本发明的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂来支持或维持或改善其舒适感。由于舒适感由消费者定义，因此，这样的舒适感是一种主观的舒适感。
在一个实施方案中，这样的“支持或维持或改善消费者的舒适感”独立于饮酒。
在另一个实施方案中，这样的“支持或维持或改善消费者的舒适感”被认为是与消费者的饮酒有关。
术语“支持”或“维持”或“改善”消费者的舒适感可以互换使用。
一般来说，根据本发明的膳食补充剂或根据本发明的组合物可以由消费者每天服用一次或几次。
在一个实施方案中，当组合物或膳食补充剂以粉末形式提供时，优选以条状包装提供，所述组合物或膳食补充剂意在用于“每日一次”施用。
在一个实施方案中，当组合物或膳食补充剂以片剂或胶囊或泡腾片剂的形式提供时，所述补充剂意在用于“每日两次”施用。
在更具体的实施方案中，本发明涉及如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂在减轻或缓解饮酒在人体内的有害作用方面的用途。
术语“减轻”和“缓解”同义使用。
术语“有害作用”涵盖宿醉或宿醉症状。常见的宿醉症状包括头痛、脱水、恶心、嗜睡、充血、腹泻和/或发烧。
在进一步的实施方案中，本发明涉及如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂在保护哺乳动物的肝功能方面的用途。
术语“保护肝功能”是指肝的功能不受到酒精的影响。
在进一步的实施方案中，本发明涉及如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂在维持哺乳动物的肝功能方面的用途。
术语“维持肝功能”是指尽管饮酒，肝的功能也被维持。
如第一方面所定义的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂可以用于预防性地保护和/或维持肝功能。
在一个实施方案中，哺乳动物是人。
在一个实施方案中，所述人的肝脏已经或正在或将要经受乙醇。
如第一方面所定义的根据本发明的组合物或如第二方面所定义的膳食补充剂可以在柜台销售(OTC产品)。
此外，如第一方面所定义的组合物可以用于
(a)预防酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用；或
(b)治疗酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用。
术语“预防”是指阻止酒精对肝脏的功能的有害作用。
术语“治疗”是指治疗已经由酒精影响的肝脏以便逆转由酒精引起的肝损害从而使所述损害逆转或永久地逆转。
在一个实施方案中，如发明的第一方面所定义的组合物可以配制成药物组合物。
因此，在一个实施方案中，本发明还涉及包含如第一方面所定义的组合物的药物组合物。
药物组合物可以额外地包含除了组分(i)至(ⅲ)之外的关于第二方面所定义的膳食补充剂所提及的成分和/或一种或多种赋形剂。
术语“赋形剂”涵盖用作如第一方面所定义的组合物的载体的惰性物质(化合物、试剂、成分)。术语“赋形剂”还涵盖药学上可接受的，生理学上非活性的成分，诸如粘合剂、填料、包衣形成化合物、包衣用增塑剂、掩盖气味的化合物和类似物。其他任选的赋形剂的实例是颜料、调味剂、甜味剂、遮光剂、抗粘合剂、防腐剂、助流剂、润滑剂、吸附剂。合适的物质是本领域公知的。在一个实施方案中，可使用粘合剂如甲基纤维素钠或羟甲基纤维素。在一个实施方案中，可使用甜味剂，例如蔗糖或果糖。在一个实施方案中，苯甲酸钠可用作防腐剂。
在一个实施方案中，赋形剂包括微晶纤维素和硬脂酸镁或由微晶纤维素和硬脂酸镁组成。
在另一个实施方案中，如果使用包衣片剂，包衣包含羟丙甲纤维素(甲基羟丙基纤维素)，二氧化钛和聚乙二醇或由这些组成。
在一个实施方案中，基于组合物的总量，不同于组分(i)至(ⅲ)的所述赋形剂和/或物质以小于50重量％的量存在于根据本发明的组合物中。
实施例
在实施例3中定义的由胆碱、维生素E、维生素B6、维生素B9和锌制成的组合物用于以下研究。
实施例1：由乙醇诱导的肝损伤
称重17-22g保持在标准实验室条件下每笼5只的雌性CD-小鼠，Crl：CD1(ICR)(Charles River Deutschland，97633Sulz-feld，德国)用于本研究。
本实验涉及3组(N＝15)：第1组：对照；第2组：酒精(总剂量2.4g/kg/天)；第3组：酒精+根据本发明的组合物。
根据下表1的涉及水溶液的口服施用的治疗(10ml/kg)：
表1
最后施用后的24小时，处死所有的动物并收集其血液以使用Synchron Cx5Beckman分析胆固醇水平。
结果总结于图1中。y-轴显示血浆胆固醇水平(毫摩尔)，x轴是处理的类型。数据显示为平均值和作为变化的量度的SEM。
相比于对照，以2.4g/kg/天的剂量用乙醇处理13天的小鼠显示胆固醇的血浆水平的显著增加，这指示肝的功能障碍。相比之下，用根据本发明的组合物额外地处理过的组(在开始施用酒精之前的17天和在酒精处理期间)未显示这样的增加。该组中的胆固醇水平与对照组处于同一个数量级。
通过ANOVA分析结果，其显示处理的显著影响，之后是Student T检验，其显示在酒精的亚慢性施用之后血浆胆固醇的显著增强(*P<0.05)以及通过施用根据本发明的组合物明显减弱该影响($P<0.05)。括号中的数字表示在给定组中的动物的数目(图1)。
实施例2：由伴刀豆球蛋白A诱导的肝损伤
由北京(中国)Vitalriver实验动物科技有限公司繁殖的称重18.0g-22.0g的雌性ICR小鼠用于研究。
以3501mg/kg体重BW(相当于推荐的人剂量的30倍)，1167mg/kg BW(相当于推荐的人剂量的10倍)，116.7mg/kg BW(与推荐的人剂量相同)施用根据本发明的组合物，也建立阴性对照组和模型对照组。以0.2ml/10g BW的胃内体积每天一次口服溶液30天。在第30天，以10ml/kg BW的体积以15mg/kg的剂量静脉注射伴刀豆球蛋白A(ConA)以产生急性肝损伤。禁食8小时之后，腹腔内注射60mg/kg BW戊巴比妥溶液用于麻醉小鼠并从腹部大动脉进行采血。在血样已离心(以2500rpm 10分钟)之后从血样分离上清液血清，然后用于检测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)的含量。使用如下来自Reitman的市售的试剂盒实施分析。结果示于表2：
表2(实验组(N＝15每组)
使用单因素ANOVA分析结果，然后是hic后成对比较。如对血清ALT(图2)，AST(图3)和LDH(图4)的影响所证明的，所有所使用的剂量的根据本发明的组合物阻止肝脏损害的变化。
图2显示3个剂量的根据本发明的组合物对Con A.*p<0.0对比水+ConA组；#p<0.01对比水组产生的血清中的ALT浓度的增加的影响。结果表示为平均值±SEM。
图3显示3个剂量的根据本发明的组合物对Con A.*p<0.0对比水+ConA组；##p<0.01对比水组产生的血清中的AST浓度的增加的影响。结果表示为平均值±SEM。
图4显示3个剂量的根据本发明的组合物对Con A.*p<0.0对比水+ConA组；##p<0.01对比水组产生的血清中的LDH浓度的增加的影响。结果表示为平均值±SEM。
根据本发明的组合物以甚至相当于按照每公斤计算的人剂量的低剂量防止小鼠化学诱导的肝损伤。这表示根据本发明的组合物对肝功能的保护作用。
实施例3：急性酒精诱导的肝损伤
雄性昆明(KM)小鼠(体重18-22g)用于这项研究。
试验组合物：胆碱、维生素E、锌、维生素B9(叶酸)和维生素B6(预混料：胆碱-974mg、维生素E-14mg、锌-8.9mg、维生素B6-2.1mg和维生素B9-0.35mg)溶解在盐水中，并通过口服管饲法施用30天(表3)。酒精以1：1与纯水混合并在第30天以14mL/kg(总剂量是7g/kg)的体积口服施用一次。
表3实验组(每组N＝15)
酒精剂量后16小时(酒精剂量后空腹16小时)，用CO2处死所有动物并分离和称重肝组织，在氮液体中冷冻并保存在-80℃下，用于随后的丙二醛(MDA)检测。
在酸化条件下，丙二醛(MDA)与硫代巴比妥酸共加热，产生粉红色复合物。吸收峰在535nm处。采用721型分光光度计测定MDA的浓度。
在用于成对比较的Dunn's检验之后，使用Kruskal-Wallis ANOVA对秩进行统计分析。当p<0.05时，认为该差异是显著的。
图5示出了胆碱、维生素E、锌、维生素B9(叶酸)和根据本发明的组合物对肝组织中的丙二醛浓度(MDA；μmol/mg)的影响。**p<0.01对比水+ETOH组；##p<0.01对比水组。结果表示为平均值±SEM。
酒精的急性处理产生丙二醛的显著增加，其表明增加的脂质过氧化作用(图5)。相比于纯水组，采用维生素E，锌和维生素B9的处理产生减缓这种影响的趋势。然而，相比于仅用酒精的组，唯一显著的影响由根据本发明的组合物产生，其也通过酒精影响的完全逆转表明。这指示根据本发明的组合物的成分可以产生比单独提供的成分强得多的协同效应。
实施例4：由亚慢性酒精施用产生的肝损伤
由北京(中国)Vitalriver实验动物科技有限公司繁殖的称重18.0g-22.0g的雌性ICR小鼠用于研究。
根据本发明或水的组合物经口(表4)每天施用持续45天。
在第30-45天，在施用根据本发明的组合物之后四小时，对小鼠口服施用30％乙醇，10ml/kg(乙醇密度0.8g/ml剂量为2400mg/kg)。最后一个剂量之后四小时，用60mg/kgBW戊巴比妥钠溶液腹腔注射动物。
表4实验组(每组N＝15)
从腹动脉采集血液样品，在离心血液样品(2500rpm持续10分钟)之后采集血清的上清液，然后根据胆固醇(CHO)，低密度脂蛋白(D-LDL-C)和总胆红素(T-BiLi)各自的检测试剂盒手册检测血清中的胆固醇(CHO)，低密度脂蛋白(D-LDL-C)和总胆红素(T-BiLi)的含量。使用单因素ANOVA分析结果，然后是hic后成对比较。
酒精的亚慢性处理产生预期的变化，即，CHO，LDL和T-BiLi的增加。采用根据本发明的组合物的处理产生这些变化的剂量依赖性逆转(图6，7，8)。
图6显示3个剂量的根据本发明的组合物对亚慢性酒精处理产生的血清中的CHO浓度(mmol/L；y-轴)的增加的影响。**p<0.01对比水+酒精组；##p<0.01对比水组。结果表示为平均值±SEM。
图7显示3个剂量的根据本发明的组合物对亚慢性酒精处理产生的血清中的LDL浓度(mmol/L；y-轴)的增加的影响。**p<0.05对比水+酒精组；##p<0.05对比水组。结果表示为平均值±SEM。
图8显示3个剂量的根据本发明的组合物对亚慢性酒精处理产生的血清中的T-Bili浓度(mmol/L；y-轴)的增加的影响。**p<0.01对比水+酒精组；##p<0.01对比水组。结果表示为平均值±SEM。
结果显示出根据本发明的组合物对酒精的亚慢性处理引起的肝损伤的明显保护作用。

Claims (24)

1.一种组合物，其包含至少组分(i)至(ⅲ)：
(ⅰ)量为70-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-25重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-10重量％的锌，
其中胆碱，一种或多种维生素和锌的总量总计为100重量％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含至少组分(i)至(ⅲ)：
(ⅰ)量为80-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-20重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-3重量％的锌。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含至少组分(i)至(ⅲ)：
(ⅰ)量为85-99重量％的胆碱，
(ⅱ)量为0.5-12重量％的一种或多种维生素，
(ⅲ)量为0.1-3重量％的锌。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，其中，所述一种或多种维生素选自由维生素C、维生素E、维生素B6、维生素B9或这些的两种或多种的组合组成的组。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述一种或多种维生素是维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中
(ⅰ)胆碱的量为85-95重量％，
(ⅱ)维生素C、维生素E、维生素B6和维生素B9的组合的量为4-12重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-3重量％。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，
(ⅰ)胆碱的量为87-95重量％，
(ⅱ)维生素C的量为4-8重量％，
维生素E的量为0.5-2重量％，
维生素B6的量为0.05-0.4重量％，
维生素B9的量为0.01-0.1重量％。
8.根据权利要求4所述的组合物，其中，一种或多种维生素是维生素E，维生素B6和维生素B9的组合。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，
(ⅰ)胆碱的量为90-99重量％，
(ⅱ)维生素E，维生素B6和维生素B9的组合的量为0.5-8重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-2重量％。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中
(ⅰ)胆碱的量为92-99重量％，
(ⅱ)维生素E的量为0.5-6重量％，
维生素B6的量为0.05-0.4重量％，
维生素B9的量为0.01-0.1重量％，
(ⅲ)锌的量为0.2-2重量％。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的组合物，其中，当所述组合物是固体形式时，基于所述组合物的总重量，至少50重量％或至少60重量％或至少70重量％或至少80重量％或至少90重量％或100重量％的组合物由组分(i)至(ⅲ)组成。
12.根据权利要求1至10中的任一项所述的组合物，其中，当所述组合物是液体形式时，基于所述组合物的总重量，其中1～5重量％，或5～10重量％或10～15重量％，或15％～20重量％，或20～25％重量，或25％～30重量％，或30％～35重量％，或35％～40重量％，或40～45重量％，或45～50重量％，或50％～70重量％的组合物由组分(i)至(ⅲ)组成
13.一种膳食补充剂，其包含如前述权利要求中的任一项所限定的组合物。
14.根据权利要求13所述的膳食补充剂，所述膳食补充剂是粉末的形式。
15.根据权利要求14所述的膳食补充剂，其中，所述粉末在条状包装中提供。
16.根据权利要求15所述的膳食补充剂，其中，所述条状包装具有至少两个腔室，其中当所述组合物包含维生素C时，所述维生素C和胆碱处于不同的腔室中。
17.根据权利要求13所述的膳食补充剂，其中，所述膳食补充剂为片剂、胶囊、泡腾片或者溶液或乳液的形式。
18.权利要求1至12中的任一项所限定的组合物或权利要求13至17中的任一项所限定的膳食补充剂，其中排除了以下的存在：
(a)乳糖或基于乳糖的成分，或
(b)不归入***语词汇“清真”的成分，或
(c)不归入犹太词汇“洁食”的成分。
19.权利要求16所限定的膳食补充剂用于“每日一次”应用的用途，或权利要求17中限定的膳食补充剂用于“每日二次”应用的用途。
20.权利要求1至12或18中的任一项所限定的组合物或权利要求13至17中的任一项所限定的膳食补充剂在用于以下的用途：
(a)支持消费者的舒适感；或
(b)减轻消费者的宿醉或宿醉症状；或
(c)保护消费者的肝功能；或
(d)维持消费者的肝功能。
21.根据权利要求20所述的用途，其中，消费者是人。
22.根据权利要求21所述的用途，其中，人的肝脏已经或正在或将要经受酒精。
23.权利要求1至12或18中的任一项所限定的组合物，用于：
(a)预防酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用；或
(b)治疗酒精在消费者的肝脏中引起的有害作用。
24.一种药物组合物，其包含权利要求23中限定的组合物。
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