CN1060935C - 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法，属于抗癌药物制剂工艺，应用现代技术将其制成特定剂型。目的在于将上述砷制剂对体表、腔道癌瘤的治疗效果引入体内，同时也给出了可用于体表、腔道癌瘤治疗的砷制剂的制备方法。且本发明所给出的脂质体的制备方法，由于在脂质体内层、中层、外层均采取了特殊的处理方式，使其不仅适用于工业化大生产，而且解决了脂质体湿品保贮期短，易卸漏；干品易粘连、吸湿、潮解后易氧化酸败变质以及干品脂质体复溶时需挤压过滤、匀化处理等难题。

Description

用于癌瘤病灶直接给药的砷制剂的制备方法

本发明属于抗癌药物制剂工艺。

砷的中药单方、复方制剂直接病灶给药现已广泛的用于体表、腔道等不用特殊器械就可直接给药的癌瘤的治疗。并取得了令人瞩目的疗效。辽宁《中草药新医疗法资料汇编》收载单方白砒糊剂(白砒二钱、小麦粉二两)治疗皮肤癌，可使肿瘤连根脱落；河北孟村回族自治区县医院李长倍用“五烟丹”(胆石、磁石、丹砂、白矾、雄黄，其中雄黄锻烧后生成三氧化二砷)治疗皮肤癌16例，治愈10例，6例好转，有效率100％。江西省妇女保健院妇产科研究所***研究室杨学志等用中药“三品”、饼、杆(白砒、明矾、雄黄、没药)治疗190例***患者，并对全部患者进行了严格的定期随访复查，远期疗效：除1例在3年后死于慢性肾炎***，1例 $4\frac{1}{2}$ 年死于脑溢血外，其余188例均健康(1972年～1982年不同年份多次随访)均未见复发，治愈率100％并且1977年版《河南省药品标准》收录“皮癌净”(砒石、指甲、头发、大枣、碱发面～此方也可视为砒石单方，其它成分均可视为缓释剂)。如上所述的单、复方砷制剂在治疗体表、腔道癌的疗效上已达到了无可非议的程度。但其应用范围较窄，对体内癌瘤尚不能触及，同时在体表及腔道用药时，其在剂型上也略显薄弱，有的剂型不宜于工业化大生产，有的剂型使用上很不方便，有的剂型生产时批与批之间的质量难以控制。

本发明的任务是在不排斥砷的中药单、复方为原料的前提下，也可单独选用纯度较高的三价砷的氧化物、盐及有机物为原料制成特定的剂型等手段，将上述砷制剂对体表及腔道癌瘤的治疗效果引入到体内，同时也给出了用于体表及腔道癌瘤治疗的适用于工业化大生产的制剂的制备方法。

本发明的砷制剂，主要以三价砷的氧化物(相当于单方砒石)、盐、有机化合物及其复方中药为原料，与特定载体配合加工而成的用于体表和腔道癌瘤的软膏剂(Ⅰ)、糊剂(Ⅱ)及用于体内癌实体直接注射的混悬型注射剂(Ⅲ)，脂质体(Ⅳ)等。

其中(Ⅰ)、(Ⅱ)的制备方法为：将药物(可选用三价砷的氧化物、盐、有机物、复方中药之中至少一种)和基质(可选用油脂类、类脂类、烃类、淀粉类、氧化锌、硅酮中至少一种)分别予处理后，将各种基质按熔点由高至低的顺序，先后加入熔融，混合均匀后备用，将药物与少量熔融态的基质混均后，再与其它基质倍量稀释、混均、至无颗粒感即可。

其中(Ⅲ)的制备方法为：将药物(可选用三价砷的氧化物、盐、有机物、复方中药之中至少一种)溶剂(可选用植物油，苄甲酸苄酯、油酸乙酯等)助悬剂(可选用单、双、三硬脂酸铝)分别予处理后，将助悬剂溶于溶剂中形成油凝胶，然后将药物与此油胶充分混匀，再用胶体磨磨细至合格即可。

其中(Ⅳ)的制备方法为：将药物(可选用三价砷的氧化物、盐、有机化合物、复方中药中至少一种)，内水相的PH缓冲剂(可选用碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、磷酸氢钠、磷酸钠)，油相(可选用豚脂、植物油、苄甲酸苄酯、油酸乙酯、氯仿中至少一种)，助悬剂(可选用单、二、三硬脂酸铝等)、脂质材料(可选用磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂酰胆碱、氢化豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二鲸蜡磷脂、豆磷脂酰胆碱、硫脂、胆固醇、粪甾醇、胆甾烷、胆甾烷醇、α-生育酚等至少二种)，喷雾干燥抗凝剂、实体注射缓释剂(可选用海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)上述原料、辅料经予处理后备用。将药物溶于内层水相缓冲液中，并调PH8～10备用，将助悬剂及1／3量的磷脂、胆固醇分别溶于油相中。然后将上述含药缓冲液在搅拌的情况下加入油相中进行乳化，形成W／O型乳剂，再将此W／O乳用一温和的办法除去大部分有机溶媒，形成一浓缩的W／O乳剂，将此浓缩乳在搅拌的状态下加入含有总量2／3的磷脂和胆固醇的水溶液中形成W／O／W复合乳、匀化后，将此乳与高粘度聚合物溶液同时进行喷雾干燥，即可得表面形成一层聚合物薄膜的脂质体微粒。

本发明的优点在于与传统的给药剂型相比应用范围广泛、剂量准确、定位性好，更适用于工业化大生产；与全身给药相比总体给药剂量小、病灶实体药物浓度高、疗效高、见效快、副作用小。并且本发明所给出的脂质体制备方法，不仅适用于工业化大生产、而且解决了脂质体湿品保藏期短、易卸漏、干品易粘连、吸湿、潮解后氧化酸败变质及使用时加水复溶需挤压过滤匀化等操作难题。

本发明的处方、工艺示例为：

例1-2

组分1      (Ⅰ)    (Ⅱ)

“三品”           100g    250g

白凡士林   800g    420g

羊毛脂      50g     50g

卵磷脂      30g     30g

氧化锌      20g    100g

淀粉               150g

工艺：将“三品”炮制、粉碎过200目筛，与氧化锌及淀粉混合均匀备用，将凡士林、羊毛脂、卵磷脂依熔点由高至低的顺序，先后加入熔融混合后备用，将上述药物混合物与少量熔融态的基质研均后，再与其它剩余基质倍量稀释混合均匀，至无颗粒感即可。

例3处方：

组分：    (Ⅲ)

“三品”               50g

单硬脂酸铝   20g

中性花生油  加至1000ml

工艺将“三品”炮制、气流粉碎，至5μm以下备用，取经由过滤，灭菌的中性花生油，与以油浸泡的单硬脂酸铝配成8％油胶，并加温至120℃，保温1小时，再稀释成2％油凝胶，混合均匀备用。将药物粉末与此油凝胶充分混合，再用胶体磨磨细至合格即可。

例4(Ⅳ)的处方：三氧化二砷(砒霜)10g,内相用蒸馏水40g、碳酸氢钾7g、中性豆油20g、单硬脂酸铝0．4g、氯仿80g、内层用氢化大豆磷脂／胆固醇8g(1∶0．8克分子比)、外相用蒸馏水400g、外层用氢化大豆磷脂／胆固醇16g(1∶0．6克分子比)喷雾抗凝液用水500g、甲基纤维素5g。(Ⅳ)工艺：将三氧化二砷溶于含碳酸氢钾缓冲液的40ml水中，调PH至8构成水相备用。将8g的磷脂／胆固醇溶于氯仿中备用。将中性豆油与单硬脂酸铝如例3方法制成2％油凝胶，并稀释于上述氯仿溶液中构成油相。将水相加到油相中，用匀化器匀化，得W／O型乳剂，将此乳剂在40℃减压情况下蒸发掉55～70％氯仿，得浓缩W／O型乳剂，将此浓缩乳在搅拌下加入含有16g磷脂／胆固醇的水溶液中、乳化，形成W／O／W型复合乳剂。此时将此W／O／W复合乳与含甲基纤维素的溶液混合均匀，立即喷雾干燥，即可得表面形成一层甲基纤维素薄膜的脂质体微粒。分装即得

注：1、脂质体双分子层之间加入微量的油凝胶，可有效的防止内层水溶性药物的卸漏。

2、三氧化二砷癌实体注射。由于(Ⅲ)、(Ⅳ)中均加入了增稠剂、缓释剂，可阻止药物从癌实体中卸漏，即使有少量卸漏，对身体也无不良影响，因为Fowler溶液(***液)小剂量作为强壮剂，也是常用的内服剂。※

3、带有甲基纤维素薄膜的脂质体微粒的复溶方法：将定量的蒸馏水加热到50℃注于装有脂质体的安瓶中，不断振摇，待温度降至室温(最好5℃)微粒悬浮分散均匀即可。

※中国医药科技出版社1989年8月《药物结构与制剂》P30

Claims (4)

1．用于癌病灶直接给药的砷混悬注射液的制备方法，其特征在于以三品、三氧化二砷及以三氧化二砷为主要成分的单味中药材之中至少一种为主要原料，选用植物油、苄甲酸苄酯、油酸乙酯之中至少一种为溶剂，选用单、二、三硬酯酸铝之中至少一种为助悬剂，并通过将主要原料粉碎至5μm以下，将溶剂过滤，灭菌，将助悬剂用溶剂浸泡、制成凝胶及将凝胶与粉碎至5μm以下的原料混均，分装几道工序完成。

2．用于癌病灶直接给药的砷脂质体的制备方法，其特征在于以三氧化二砷及以三氧化二砷为主要成分的单味中药材之中至少一种为主要原料，选用磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，卵磷脂酰胆碱、豆磷脂酰胆碱、氢化豆磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷酯酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、硫脂、胆固醇、粪甾醇、胆甾烷醇、α-生育酚等至少二种为脂质体双分子层材料，用量为喷雾干燥前脂质体液的0．5--15％，其中磷脂类和胆固醇类的比例为1∶0．2-1∶1克分子比，内层脂质层中胆固醇类的比例大于外层，制成脂质体后内外层中双分子材料的分布比例为1∶2，以豚脂、植物油、苯甲酸苄脂、油酸乙脂或氯仿之一为油相，以单、二、三硬脂酸铝之一为助悬剂，将药物溶于内层水相缓冲液中，调PH8-10，将助悬剂与中性植物油制成2％的油胶，将1／3量的脂质体双分子层材料溶于油相中随后在其中加入油凝胶将含药水相缓冲液在搅拌下加入油相中乳化形成W／O型乳剂并将其在40C减压情况下除去55-70％油相有机溶剂形成稠乳，将此浓缩后的稠乳在搅拌的状态下加入2／3量的脂质体双分子层材料制成的水溶液中制得W／O／W复合乳，匀化后喷雾干燥即得。

3．根据权利用要求2所述的脂质体制备方法，其特征在于内水相的缓冲剂可选用碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠或磷酸钾。

4．根据权利要求2或3所述的脂质体制备方法，其特征在于以海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮制成水溶液作为抗凝液，将其与W／O／W复合乳混匀后喷雾，得到表面覆盖一层高分子聚合物薄膜的脂质体。