CN106083998A - 一种有机碱催化巯基‑炔基反应构建多功能小分子探针的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种有机碱催化巯基‑炔基反应构建多功能小分子探针的方法，属于分子影像和分子探针领域。本发明方法可以克服现有的光催化巯基‑炔基点击化学反应体系应用于构建多功能光敏材料的不足,开发出一种新型巯基‑炔基催化体系，可用于构建特异性多功能识别诊断试剂中的多模态和多靶向小分子探针。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种有机碱催化巯基-炔基反应构建多功能小分子探针的方法，属于分子影像和分子探针领域。
背景技术
分子影像学(molecular imaging)作为一门新兴的学科，是运用影像学手段，通过非侵入的方式可以获得特定分子的表达和活性(例如蛋白酶和蛋白激酶)以及细胞凋亡、血管生成和转移等生理过程的信息，而这些信息可以为癌症的早期诊断、个性化治疗以及药物研发提供相应的帮助。分子影像学最早由哈佛大学Ralph Weissleder教授提出，该学科综合了核医学、放射医学、化学、化学生物学、分子生物学和纳米科学等多个学科技术。分子影像技术已经成为现在诊断中不可缺少的工具。
常用的分子影像技术包括核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)，计算机X射线断层成像(CT)，正电子发射断层扫描成像(positron emission tomography,PET)，单光子发射型计算机断层成像(single photon emission computed tomography,SPECT)，光学成像(包括多光子成像、近红外一区成像、近红外二区成像和共聚焦成像等)和超声成像。每种显像技术在灵敏度、原理、分辨率和采集时间等方面各有优缺点。
表1各种成像模式比较
但是目前尚无单一的影像技术能够具备所有的优势以及提供检测对象最完整的信息，因此研究人员开始尝试不同模态影像技术的组合，因为不同模态显像技术的组合不仅能够克服单一模态显像技术的缺点，而且不同分子影像技术的优点可以相互补充，产生的协同效应可以为检测对象提供更全面、更准确的信息，例如PET-NIRF影像技术的结合，PET的高灵敏度可以弥补光学的不足，而光学则可以弥补PET的空间分辨率不高。因此当这种双模态成像技术结合后，具有高空间分辨率、快速反馈、深部组织渗透等优点，这无疑有助于提高肿瘤显像诊断的准确率。
分子影像的核心是实时获取高质量、特异靶点分子的图像，因此它需要设计各种靶向性好、肿瘤摄取高、显像信噪比高的分子探针，以满足临床研究的需求。而多模态分子探针比单模态分子探针能够为检测对象提供更全面和精确的信息。因此多功能分子探针的设计和制备成为近年来分子影像学科中最活跃的研究领域。构建多功能分子探针的核心问题是如何通过一个有效化学工具将多种功能化分子(报告分子和靶向分子)整合到同一个分子探针骨架上。目前已报道的分子平台包括：小分子平台；高分子聚合物平台，以及纳米材料平台。每个平台都拥有各自的优缺点。当前，通过简便的化学方法来构建有效的多功能分子探针仍是一项具有挑战性的工作。
目前小分子探针仍是临床应用的最佳选择。小分子探针通常通过肝脏和肾脏***代谢，清除时间较短，从而避免由于长期保留在肝脏和肾脏产生的相关毒性。虽然多功能小分子探针在理念上是最简单的，但却是制备起来最困难的。这也是导致相对于其他分子平台，多功能小分子探针的报道相对较少的原因之一。到目前为止，已报道的构建多功能小分子的方法包括：基于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bio.Med.Chem.Lett,2011,21,3423-3426)，1,4,8,11-四氮杂环[6,6,2]十六烷(Angew.Chem.Int.Ed,2009,48,7346-7349)以及三聚氰氯分子平台(Bioconjugate.Chem,2014,25,761-772)等分子平台构建。但是目前的这些多功能小分子探针的构建方法存以下几点缺陷：1)合成步骤过于繁琐(多步合成并且通常涉及上保护-脱保护基团的步骤)；2)反应条件苛刻，选择性差，并且通常会产生几种异构产物。因此如何开发有效的分子工具高效的构建多功能小分子探针仍然是一项具有挑战性的工作。
点击化学是近几年发展起来的一种新型合成方法，由于其众多的优点而受到广泛关注，并已在先导化合物库的合成，蛋白质组学，生物偶联技术，材料化学和生物医药等众多领域得到飞速的发展。在众多的点击化学中，最受关注的无疑是巯基-炔基点击化学，两分子巯基化功能分子在光催化等条件下可控高效的导入炔基结构中，该反应条件温和(室温以及水作为反应溶剂)，产率高以及生物兼容性高，并且耐受多种活性基团(NH2,COOH，OH)，因此巯基-炔基点击化学被成功的应用到构建多功能材料例如多功能高分子等。然而，采用光催化的方法很难去构建一些光敏感分子(例如一些荧光小分子探针)，同时光催化很容易诱导巯基产生一系列的副产物：例如二硫化合物，因此探索新型催化体系下的巯基-炔基反应，是十分重要的。目前国内外至今尚未见基于巯基-炔基点击化学构建的多功能小分子探针的文献报道和专利申请。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种有机碱催化巯基-炔基反应构建多功能小分子探针的方法。
本发明方法可以克服现有的光催化巯基-炔基点击化学反应体系应用于构建多功能光敏材料的不足,开发出一种新型巯基-炔基催化体系，可用于构建特异性多功能识别诊断试剂中的多模态和多靶向小分子探针。
本发明提供的技术路线如下：
上述路线中R1是下文中化合物R1去掉氢后的基团，上述路线中的R2、R3分别是下文中化合物R2、R3去掉-SH后的基团。
具体步骤如下：
1)取化合物Y入反应容器中，氮气保护下，加入二甲基亚砜溶剂，然后再加入化合物R1和苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐，室温反应6-12h，反应结束后进行纯化，即得到中间体1；
2)取化合物1加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R2和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到中间体2和3；
3)取化合物2加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R3和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到化合物4。
当步骤2)中所述的化合物1、化合物R2、有机碱的摩尔比为1：1.2：0.15时，中间体产物为2；当所述的化合物1、化合物R2、有机碱的摩尔比为1：2.5：0.15时，中间体产物为3。
步骤3)中所述的化合物2、化合物R3、有机碱的摩尔比为1：1.2：0.15。
所述的水和二甲基亚砜的混合溶剂，二甲基亚砜的浓度为0.2M。
本发明还提供另一种方法，具体如下：
a)取化合物X入反应容器中，氮气保护下，加入二甲基亚砜溶剂，然后再加入化合物R1和N,N-二乙基异丙基胺，室温反应6-12h，反应结束后进行纯化，即得到中间体5；
b)取化合物5加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R2和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到中间体6和7；
c)取化合物6加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R3和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到化合物8。
当步骤b)中所述的化合物5、化合物R2、有机碱的摩尔比为1：1.2：0.15时，中间体产物为6；当所述的化合物5、化合物R2、有机碱的摩尔比为1：2.5：0.15时，中间体产物为7。
步骤c)中所述的化合物6、化合物R3、有机碱的摩尔比为1：1.2：0.15。
所述的水和二甲基亚砜的混合溶剂，二甲基亚砜的浓度为0.2M。
其中所述的有机碱为N,N-Diisopropylethylamine(DIPEA),
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene(DBU),Triethylamine(Et3N),
1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene(TBD)，奎宁，三乙醇胺，氨水或吡啶等。
其中R1为靶向多肽以及抗体，包括：RGD(包括单体和二聚体)，AE105(包括8-aminocaprylic acid修饰的AE105,和各种长度的PEG修饰的AE105)，RM26(包括8-aminocaprylic acid修饰的RM26,和各种长度的PEG修饰的RM26)，Knottins，affibody(亲和体)，antibody(抗体)。
其中R2，R3可以独立为以下任一种结构:
n为0-18的整数。
与现有技术相比，本发明的优点是：1.本发明采用有机碱的催化条件取代传统的光催化，不仅可以用来构建光敏感的多功能光学探针，同时可以避免二硫化合物的生成。2.本发明制备方法简单，可通过巯基分子的当量，可控的实现单取代和双取代产物。3.本发明可以在水相体系中完成，同时有机碱成本低廉，对环境无污染。
附图说明
图1为有机碱催化构建近红外二区多模态小分子探针SCH1质谱结果。
图2为有机碱催化构建近红外二区多模态小分子探针SCH1发射波长。
图3为有机碱催化构建近红外二区多模态小分子探针SCH1的NIR-II/PET多模态显像。
图4为有机碱催化构建近红外一区多模态小分子探针CHS1的吸收波长和发射波长。
图5为有机碱催化构建近红外一区多模态小分子探针CHS1的NIR-I/PET多模态显像。
具体实施方式
实施例1：合成SCH1
在2mL试管中称取原料Y(0.7mg,0.01mmol)和RGD-PEG3(13.9mg,0.008mmol)溶于DMF溶剂中，加入2equiv的HBTU。室温反应12小时后。反应液直接用制备HPLC纯化后真空冷冻干燥得到的产物为白色固体5a，10.00mg，收率58％。MS计算值：C81H117N23O24 +([M+H]+):1796.8,实测值：ESI-MS:m/z1796.5。
在2mL试管中称取5a(1.79mg,1μmol)和SY1(0.79mg,1.5μmol)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DIPEA(0.2equiv)。室温下反应1小时后。反应液直接用制备HPLC纯化冷冻干燥得到白色粉末为产物6a，0.863mg，收率43％。MS计算值：C103H151N28O30S2 +([M+H]+):2324.0,实测值：ESI-MS:m/z2324.6。
在2mL试管中称取6a(2.32mg,1μmol)和CH1055SH(1.54mg,1.5μmol,1.5equiv)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DBU(0.2equiv)。室温下反应6小时后。反应液直接用制备HPLC纯化冷冻干燥得到蓝色粉末为产物SCH1，1.02mg，收率30％。MALDI-TOF计算值：C159H1979N35O37S5:3350.8,实测值：ESI-MS:m/z 3350.2。
实施例2：合成2a
在2mL试管中称取原料X(1.5mg,0.005mmol)和AE105(6.0mg,0.004mmol,0.8equiv)溶于DMF溶剂中，加入2equiv的DIPEA。室温反应5小时后。反应液直接用制备HPLC纯化后真空冷冻干燥得到的产物为白色固体1a，4.02mg，收率58％。MS计算值：C81H114N17O19 +([M+H]+):1628.8,实测值：MALDI-MS:m/z 1629.3。在2mL试管中称取1a(1.63mg,1μmol)和SY1(0.79mg,1.5μmol,1.5equiv)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DIPEA(0.15equiv)。室温下反应6小时后。反应液直接用制备HPLC纯化冷冻干燥得到白色粉末为产物2a，0.863mg，收率43％。MALDI-MS计算值：C103H147N22O25S2 +([M+H]+):2156.0,实测值：2156.7。
实施例3：合成3a
在2mL试管中称取X(2.9mg,0.01mmol)和c(RGDfK)(3.01mg,0.005mmol,1.0equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，加入2当量的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。室温反应6小时后，反应液直接用制备HPLC纯化后真空冷冻干燥得到的产物为白色固体1b，2.22mg，收率57％。ESI-MS计算值：C38H54N9O9 +([M+H]+):780.4,实测值：780.7.
2mL试管中称取1b(0.8mg,1μmol)和SY2(2.76mg,4μmol,4.0equiv)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DBU(0.15equiv)。室温下反应18小时后。反应液直接用制备HPLC纯化后冷冻干燥得到白色粉末3a，0.55mg，收率23％。MALDI-MS计算值：C98H144N27O26S2 +([M+H]+):2179.0,实测值：2179.4
实施例4：合成4a
2mL试管中将2a(2.158mg,1μmol)和巯基乙胺(0.156mg,2μmol,2.0equiv)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DBU(0.15equiv)。室温下反应8小时后。反应液直接用制备HPLC纯化后冷冻干燥得到白色粉末SY3，0.80mg，收率36％。MALDI-MS计算值：C105H154N23O25S3 +([M+H]+):2233.1实测值：2233.5
2mL试管中将SY3(1.111mg,0.5μmol)和Cy5.5琥珀酰亚胺酯(0.785mg,1μmol,2.0equiv)溶解到DMSO/H2O(c＝0.2M)混合溶剂中，加入DBU(0.15equiv)。室温下反应4小时后。反应液直接用制备HPLC纯化后冷冻干燥得到蓝色粉末4a，0.532mg，收率38％。MALDI-MS计算值：C145H194N25O26S3 +([M+H]+):2797.4实测值：2798.1。
Claims (8)
1.一种有机碱催化巯基-炔基反应构建多功能小分子探针的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)取化合物Y入反应容器中，氮气保护下，加入二甲基亚砜溶剂，然后再加入化合物R1和苯并三氮唑-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸盐，室温反应6-12h，反应结束后进行纯化，即得到中间体1；
2)取化合物1加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R2和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到中间体2和3；
3)取化合物2加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R3和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到化合物4；
其中R1为靶向多肽或抗体；R2，R3独立为以下任一种结构:
n为0-18的整数。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的水和二甲基亚砜的混合溶剂，二甲基亚砜的浓度为0.2M。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的有机碱为DIPEA、DBU、Et3N、TBD、奎宁、三乙醇胺、氨水或吡啶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为RGD、AE105、RM26、亲合体或抗体。
5.一种有机碱催化巯基-炔基反应构建多功能小分子探针的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)取化合物X入反应容器中，氮气保护下，加入二甲基亚砜溶剂，然后再加入化合物R1和N,N-二乙基异丙基胺，室温反应6-12h，反应结束后进行纯化，即得到中间体5；
b)取化合物5加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R2和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到中间体6和7；
c)取化合物6加入反应容器中，氮气保护下，加入水和二甲基亚砜混合溶剂，然后再加入化合物R3和有机碱，室温反应6-24h，反应结束后进行纯化，即得到化合物8；
其中R1为靶向多肽或抗体；R2，R3独立为以下任一种结构:
n为0-18的整数。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的水和二甲基亚砜的混合溶剂，二甲基亚砜的浓度为0.2M。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的有机碱为DIPEA、DBU、Et3N、TBD、奎宁、三乙醇胺、氨水或吡啶。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，R1为RGD、AE105、RM26、亲合体或抗体。
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