CN106045830B - 一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法 - Google Patents

一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,2‑二甲基‑5‑(4‑氯苄基)环戊酮的制备方法，该方法以对氯苯甲醛和2,2‑二甲基‑4‑环戊烯‑1‑酮即式I化合物为初始原料，经过羟醛缩合、氢化、羟基脱除以及进一步氢化反应，制得式V化合物，即叶菌唑的中间体2,2‑二甲基‑5‑(4‑氯苄基)环戊酮，与现有技术相比较，本发明方法避免了使用高危化合物氢化钠，避免了高毒性甲基化等操作，反应缓和，容易控制，目标产物2,2‑二甲基‑5‑(4‑氯苄基)环戊酮纯度大于95％，总收率可达65％以上，符合绿色化工的要求，适于工业化生产。

Description

一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法
技术领域
本发明属于农药中间体的制备领域，尤其涉及一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法。
背景技术
叶菌唑是广谱的、用于植物病原真菌的内吸性杀菌剂，其对非靶标生物低毒且极少残留，故可安全应于小麦、大麦、黑麦等农作物，主要用于防治谷类作物的叶锈病、条锈病、白粉病、颖枯病、壳针孢等，对壳针孢属、叶锈病及颖枯病活性优异，兼具优良保护及治疗作用，同时还有实现作物的增产的效果。2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮是合成叶菌唑的关键中间体，目前市场上具有很大的需求空间。
现有技术中，日本吴羽化学株式会社的美国专利US7166750以及在中国专利CN1454200A公开了一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，该方法以己二酸二甲酯为初始原料，再经过一系列反应制得叶菌唑的中间体，制备路线如下所示：
Figure DEST_PATH_GDA0001068075540000011
此方法中甲基化分两次进行，均使用剧毒化合物溴甲烷，且第二次甲基化需用钠氢进行反应，操作危险性高。
中国专利CN103664561A公开了一种叶菌唑及其中间体的制备方法，该方法以2-甲氧基羰基环戊酮为初始原料，再经多步反应制得叶菌唑的中 间体，即2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮，制备路线如下：
Figure BDA0001006499270000021
此方法中使用HBr水溶液，毒性高、后处理易污染环境，同时采用高压反应进行氢化，增大了操作难度且不易实现工业化。
发明内容
本发明所要解决的问题在于提供一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，以克服现有技术中2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备过程中使用高危化合物氢化钠、高毒性甲基化步骤、操作难度大、后处理易污染环境的不足。
本发明的技术构思是这样的：
本发明采用2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮为初始原料，此原料可以通过2,2-二甲基-4-戊烯酰氯在催化剂存在的条件下进行分子内Friedel–Crafts酰化反应合成制得，然后经过缩合、氢化、脱水以及进一步氢化反应，制得目标产物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮，不需进行甲基化步骤，反应过程中避免使用有毒有害试剂溴甲烷、氢溴酸以及高危化合物氢化钠，提高工艺安全性，操作简便，后处理简单，对环境友好。
为了达到上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，包括如下步骤：
1)式I化合物2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮与对氯苯甲醛在缩合试剂的存在下，进行羟醛缩合反应生成式II化合物；
2)步骤1)得到的式II化合物与甲酸铵或氢气在氢化催化剂的作用下反应生成式III化合物；
3)步骤2)得到的式III化合物在催化剂作用下，进行脱羟基反应，得到式IV化合物；
4)步骤3)得到的式IV化合物与氢气在氢化催化剂的作用下，发生 加成反应，得到式V化合物，即目标产物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮；
反应式如下：
Figure BDA0001006499270000031
进一步，步骤1)中，所述的缩合试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，其中，对氯苯甲醛、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和式I化合物的投料摩尔比为1：0.3～0.6：1.02～1.10。
又进一步，步骤1)中所述羟醛缩合反应的溶剂为醇类溶剂，温度为20～30℃，反应2～4小时。
进一步，所述步骤2)中式II化合物与甲酸铵的摩尔比为1:3～8。
优选地，所述步骤2)的反应温度为40～80℃，反应时间为3～8小时，溶剂为甲醇、异丙醇和乙酸乙酯中的至少一种，氢化催化剂为5～10％的钯碳，式II化合物与钯碳的质量比为1:0.10～0.20。
优选地，所述步骤3)进行脱羟基时，催化剂为乙酰氯，溶剂为醇类有机溶剂，反应温度为20～30℃，反应时间为3～5小时，所述步骤3)乙酰氯与式II化合物的摩尔比为1:2～3.2。
进一步，所述步骤4)中溶剂为甲醇、异丙醇和乙酸乙酯中的至少一种，氢化催化剂为5～10％的钯碳，反应温度为20～30℃，反应时间为8～12小时，化合物IV与钯碳的质量比为1:0.10～0.20。
本发明以2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮为起始原料，经过羟醛缩合反应，得到的缩合产物与甲酸铵或氢气进行催化加氢，得到化合物III，再经过脱羟基反应，得到化合物IV，化合物IV中的双键在氢气的催化加氢条件下，发生加成反应，得到2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮。
本发明以2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮为起始原料，2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮分子中带了两个甲基，从而不需要再进行两步甲基化反应，避免了使用剧毒化合物溴甲烷以及遇水易燃的高危化合物氢化钠，并且，本发明反 应条件温和，操作简单，易于工业化。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1)本发明以2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮和对氯苯甲醛为起始原料，不需进行甲基化步骤，反应过程中避免使用有毒有害试剂溴甲烷、氢溴酸以及高危化合物氢化钠，提高工艺安全性，操作简便，后处理简单，对环境友好。
2)本发明避免了高毒性的甲基化等操作，反应缓和易控制，目标产物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的纯度大于95％，反应路线总收率可达65％以上，没有含溴废水，大大降低处理难度，符合绿色化工的要求，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明，但所述实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，具体实施如下：
1)式II化合物的制备
在1L的四口烧瓶中加入对氯苯甲醛(70.3g，500mmol，99.0％)以及式I化合物2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮(60.2g，537mmol)，然后加入500mL甲醇，搅拌，加入DBU(40mL，268mmol)，室温反应3小时，TLC显示原料基本转化完全，加入5％盐酸酸化至pH值为3，浓缩后冷却结晶，抽滤，得到的固体用50mL冷甲醇漂洗，烘干，得淡黄色固体式II化合物(93.5g，374mmol)，其纯度为96％，收率为88.1％(以对氯苯甲醛计算)。
2)式III化合物的制备
在1L的四口烧瓶中加入式II化合物(31.5g，126mmol)，然后加入异丙醇(600mL)，搅拌，依次加入5％的钯碳(6.3g)、甲酸铵(37.8g，600mmol)，加热至80℃反应3小时，TLC检测反应基本完全后冷却至室温，滤去钯碳，浓缩，得黄色粘稠液体，即式III化合物粗品。
3)式IV化合物的制备
由步骤2)得到的式III化合物粗品以300mL乙醇溶解后转入500mL的四口烧瓶中，搅拌，然后加入乙酰氯(3.2mL，41mmol)，室温反应5小时，TLC显示原料基本转化完全，浓缩后冷却结晶，抽滤，得到的固体用50mL冷乙醇漂洗，烘干，得淡黄色固体式IV化合物(25.2g，107mmol)，其纯度为95％，收率为86.8％(以化合物III计算)。
4)目标化合物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备
在1L的四口烧瓶中加入式IV化合物(18.2g，78mmol)，然后加入500mL异丙醇，搅拌，加入10％的钯碳(3.2g)，通入氢气常温常压反应10小时，TLC检测反应基本完全后滤去钯碳，浓缩除去溶剂后减压蒸馏，收集100～150Pa下110～130℃馏分，得无色透明液体，即目标化合物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮(15.9g，67mmol)，其纯度为95.8％(GC)，收率为87.1％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.07(m,4H),3.12(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),2.61(dd,J＝13.7,9.1Hz,1H),2.46(dtd,J＝9.7,8.7,4.3Hz,1H),2.00–1.91(m,1H),1.77–1.68(m,1H),1.67–1.51(m,2H),1.08(s,3H),0.88(s,3H)；ESI-MS，m/z：236.8[M]+；元素分析，C14H17OCl，实测值(计算值)，％：C 71.56(71.03)；H 7.15(7.24)。
实施例2一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，具体实施如下：
1)式II化合物的制备
在1L的四口烧瓶中加入对氯苯甲醛(70.3g，500mmol，99.0％)以及式I化合物2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮(61.6g，550mmol)，然后加入500mL甲醇，搅拌，加入DBU(25mL，167mmol)，室温反应4小时，TLC显示原料基本转化完全，加入5％盐酸酸化至pH值为3，浓缩后冷却结晶，抽滤，得到的固体用50mL冷甲醇漂洗，烘干，得淡黄色固体式II化合物(92.5g，370mmol)，其纯度为97％，收率为87.2％(以对氯苯甲醛计算)。
2)式III化合物的制备
在1L的四口烧瓶中加入式II化合物(31.5g，126mmol)，然后加入600mL异丙醇，搅拌，依次加入10％的钯碳(3.5g)、甲酸铵(50g，794mmol)， 加热至40℃反应8小时，TLC检测反应基本完全后冷却至室温，滤去钯碳，浓缩，得黄色粘稠液体，即式III化合物粗品。
3)式IV化合物的制备
由步骤2)得到的式III化合物粗品以300mL乙醇溶解后转入500mL的四口烧瓶中，搅拌，然后加入乙酰氯(4.5mL，58mmol)，室温反应3小时，TLC显示原料基本转化完全，浓缩后冷却结晶，抽滤，得到的固体用50mL冷乙醇漂洗，烘干，得淡黄色固体式IV化合物(26.1g，111mmol)，其纯度为97％，收率为89.9％(以化合物II计算)
4)目标化合物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备
在1L的四口烧瓶中加入式IV化合物(18.2g，78mmol)，然后加入500mL异丙醇，搅拌，加入10％的钯碳(2.0g)，通入氢气常温常压反应8小时，TLC检测反应基本完全后滤去钯碳，浓缩除去溶剂后减压蒸馏，收集100～150Pa下110～130℃馏分，得无色透明液体，即目标化合物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮(16.5g，70mmol)，其纯度为96.3％(GC)，收率为90.1％，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.02(m,4H),3.10(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),2.58(dd,J＝13.7,9.1Hz,1H),2.42(dtd,J＝9.7,8.7,4.3Hz,1H),2.02–1.93(m,1H),1.75–1.65(m,1H),1.62–1.50(m,2H),1.06(s,3H),0.87(s,3H)；ESI-MS，m/z：236.3[M]+；元素分析，C14H17OCl，实测值(计算值)，％：C 70.89(71.03)；H 7.45(7.24)。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (10)

1.一种2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，包括如下步骤：
1)式I化合物2,2-二甲基-4-环戊烯-1-酮与对氯苯甲醛在缩合试剂的存在下，进行羟醛缩合反应生成式II化合物；所述缩合试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
2)步骤1)得到的式II化合物与甲酸铵或氢气在氢化催化剂的作用下反应生成式III化合物；所述氢化催化剂为5～10％的钯碳；
3)步骤2)得到的式III化合物在催化剂作用下，进行脱羟基反应，得到式IV化合物；所述催化剂为乙酰氯；
4)步骤3)得到的式IV化合物与氢气在氢化催化剂的作用下，发生加成反应，得到式V化合物，即目标产物2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮；所述氢气催化剂为5～10％的钯碳；
反应式如下：
Figure FDA0002899354150000011
2.根据权利要求1所述2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述氯苯甲醛、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和式I化合物的投料摩尔比为1：0.3～0.6：1.02～1.10。
3.根据权利要求1所述2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤1)中，所述羟醛缩合反应的溶剂为醇类溶剂，温度为20～30℃，反应2～4小时。
4.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述式II化合物与甲酸铵的摩尔比为1:3～8。
5.根据权利要求1或4所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为40～80℃，反应时间为3～8小时，溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，式II化合物与钯碳的质量比为1:0.10～0.20。
7.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤3)中，进行脱羟基时，溶剂为醇类有机溶剂，反应温度为20～30℃，反应时间为3～5小时。
8.根据权利要求7所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述乙酰氯与式II化合物的摩尔比为1:2～3.2。
9.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，步骤4)中，所述加成反应的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯中的至少一种，反应温度为20～30℃，反应时间为8～12小时。
10.根据权利要求9所述的2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，化合物IV与钯碳的质量比为1:0.10～0.20。
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