CN106038482A - 一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用。所述恩诺沙星子宫灌注液的组成如下：每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星1～4g，助悬剂0.2～4g，表面活性剂0.1～2g，润湿剂0.1～2g，助溶剂0.1～0.3g，介质密度调节剂0.1～0.5g，絮凝剂和/或反絮凝剂0.5～2.0g，稳定剂0.1～1g，抗氧化剂0.1～0.4g，防腐剂0.0001～0.0004g，pH调节剂0.5～1.5g，灭菌蒸馏水补齐；pH为8.3～8.7。本发明灌注液可以通过子宫灌注的给药方式，很好的发挥恩诺沙星的药物作用，且具有缓释作用，生物利用度较高，在母猪子宫内分布面积广泛，显著提高药物疗效。
Description
技术领域
本发明属于动物药品技术领域。更具体地，涉及一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法和应用。
背景技术
恩诺沙星属于化学合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，是第一个畜禽专用的氟喹诺酮类药物，该药首先由德国Bayer公司于1987年开发成功。我国于1993年研发成功，具有广谱、高效、生物利用度高、表观分布容积大、毒副作用小等优点，因此，自问世以来，恩诺沙星受到国内外临床兽医的极大关注。有研究证明，恩诺沙星不仅自身具有抗菌活性，其在某些动物体内可代谢为环丙沙星，后者同样具有很强的抗菌活性；恩诺沙星抗菌作用具有药物浓度依赖性，且具有较低的最小抑菌浓度（MIC），而动物体内血药浓度远远超过最小抑菌浓度。对于革兰氏阴性菌，恩诺沙星具有非常强的抗菌活性，除此之外对部分革兰氏阳性菌也有较好的抗菌活性。因此，恩诺沙星是专用于动物的广谱杀菌药。
猪子***等子宫炎症是规模化猪场（母猪）临床实际生产中最常见的一种疾病，近些年来，由于我国对农牧行业的大力重视，国内养殖行业得到飞快地发展，母猪子***的发病率呈现逐年上升的趋势而且其病因也越来越复杂，因此该病严重危害到养殖户的发展。母猪产后***炎-子宫炎-无乳综合症属于多组织、器官（子宫、***）的深部感染性炎症，需要选用广谱、高效、生物利用度高、表观分布容积大的抗生素进行炎症的治疗。恩诺沙星在治疗猪子***方面具有很好的潜力。
但是，由于患病母猪厌食，精神萎靡，饮水减少，且恩诺沙星口服适口性很差，无法通过自主采食进行给药，而传统的注射给药疗效差。许多文献报道采用传统的给药方式对母猪子***并不能起到很好的疗效，因此需要研究出一种新的给药方式治疗本病已经迫在眉睫了。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷和不足，提供一种可以子宫灌注给药治疗母猪子***的恩诺沙星子宫灌注液，具有一定的缓释作用，能使子宫内浓度长时间维持在有效抗菌范围内，生物利用度较高，在母猪子宫内分布面积广，药物副作用少，提高药物疗效。
本发明的目的是提供一种恩诺沙星子宫灌注液及其制备方法。
本发明另一目的是提供所述恩诺沙星子宫灌注液的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药1～4g，助悬剂0.2～4 g，表面活性剂0.1～2 g，润湿剂0.1～2 g，助溶剂0.1～0.3 g，介质密度调节剂0.1～0.5 g，絮凝剂和/或反絮凝剂0.5～2.0 g，稳定剂0.1～1 g，抗氧化剂0.1～0.4 g，防腐剂0.0001～0.0004 g，pH调节剂0.5～1.5 g，灭菌蒸馏水补齐。
优选地，上述恩诺沙星子宫灌注液中，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药1～4 g，助悬剂0.5～2 g，表面活性剂0.1～0.2 g，润湿剂0.2～0.3 g，助溶剂0.1～0.2 g，介质密度调节剂0.1～0.2 g，絮凝剂和/或反絮凝剂0.5～1 g，稳定剂0.1～1 g，抗氧化剂0.1～0.4 g，防腐剂0.0001～0.0004 g，pH调节剂0.5～1.5 g，灭菌蒸馏水补齐。
更优选地，上述恩诺沙星子宫灌注液中，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药2g，助悬剂1g，表面活性剂0.2g，润湿剂2g，助溶剂0.2g，介质密度调节剂0.2g，絮凝剂和反絮凝剂1.8g，稳定剂1g，抗氧化剂0.2g，防腐剂0.0004g，pH调节剂1g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，优选地，絮凝剂和反絮凝剂的质量比为0～2：0～2。
优选地，絮凝剂和反絮凝剂的质量比为0～0.8：0～1。
更优选地，絮凝剂和反絮凝剂的质量比为0.8：1。
另外，优选地，所述的反絮凝剂为柠檬酸钠或酒石酸钠。更优选地，所述的反絮凝剂为柠檬酸钠。
优选地，所述絮凝剂为柠檬酸。
优选地，上述恩诺沙星子宫灌注液的pH为8.3～8.7。
更优选地，上述恩诺沙星子宫灌注液的pH为8.5。
另外，优选地，所述的助悬剂为羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或海藻酸钠中的一种或多种。
优选地，所述的表面活性剂为聚氧乙烯高级脂肪醇类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯或豆磷脂。
优选地，所述的润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，所述助溶剂为烟酰胺。
优选地，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－200、聚乙二醇－300或聚乙二醇－400中的一种或多种。
优选地，所述稳定剂为蔗糖脂肪酸酯或山梨醇。
优选地，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、D-异抗坏血酸、硫甘油或硫脲。
优选地，所述的防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵或卞乙铵。
优选地，所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、乙醇胺或乙二胺。
另外，上述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法，包括如下步骤：
S1.往助悬剂中加入适量的灭菌蒸馏水加热溶解至透明胶状为A液；
S2.将防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、絮凝剂及反絮凝剂、pH调节剂、介质密度调节剂、助溶剂加入至表面活性剂中，再加入适量的灭菌蒸馏水溶解制得B液；
S3.将润湿剂用少量灭菌蒸馏水混匀加入恩诺沙星原料药制得C液；
S4.将制备好的A液、B液依次混合，在剪切条件下将灭菌蒸馏水缓慢加入，使辅料和蒸馏水混合均匀；
S5.向S4中加入C液，不断搅拌均匀，剪切70～80min，即得所述恩诺沙星子宫灌注液。
其中，所述剪切的操作使用专用设备，所述专用设备为高速分散均质机、多功能乳化分散机、液体研磨机、胶体磨、液体球磨机、捷流式混合分散剂机、喷射式混合分散机或管线式高剪切分散乳化机等。
由上述方法制备得到的恩诺沙星子宫灌注液也应在本发明的保护范围之内。
本发明经过大量的研究和探索，得出了上述的恩诺沙星子宫灌注液配方，可以通过子宫灌注给药治疗母猪等动物子***等子宫相关的炎症疾病，克服了恩诺沙星口服适口性差而导致的无法通过自主采食进行给药的缺陷，也克服了传统的注射给药疗效差的问题，通过子宫灌注给药方式，可以高效发挥恩诺沙星的药物作用。
因此，上述恩诺沙星子宫灌注液在制备动物子***和/或***治疗药物方面的应用，也在本发明的保护范围之内。
优选地，所述动物是指母猪。
本发明具有以下有益效果：
1. 本发明提供了一种能有效治疗母猪子***的恩诺沙星子宫灌注液，可以通过子宫灌注给药治疗母猪等动物子***等子宫相关的炎症疾病，疗效显著，通过子宫灌注给药对母猪的治疗效果比其他剂型好，分布广泛，有效地降低了子宫内细菌的耐药率。由于患病母猪厌食，精神萎靡，饮水减少，且恩诺沙星口服适口性很差，无法通过自主采食进行给药，而传统的注射给药疗效差，通过子宫灌注给药方式能显著提高母猪子***的治疗效果。
2. 本发明制备的恩诺沙星子宫灌注液具有一定的缓释作用，能使子宫内浓度长时间维持在有效抗菌范围内，血药浓度稳定，生物利用度较高，在母猪子宫内分布面积广泛，药物副作用少，提高药物疗效，减少用药次数，能够避免多次给药对动物造成不必要的应激，降低用药成本，节省人力，提高经济效益。
3. 本恩诺沙星子宫灌注液的pH调节至8.5左右，与正常母猪子宫内的pH值相当，不会因为过酸或过碱性对母猪子宫造成损伤。
4. 由于恩诺沙星为晶体型且微溶于水，以水为载体将药物以微米级粒子状态悬浮，由于粉碎剪切作用，使恩诺沙星的粒径分布在0.1～30μm之间，粒径相对较小，有利于药物的吸收且吸收后再动物体内消除缓慢，提高了药物的生物利用度。
5. 本恩诺沙星子宫灌注液的制备方法简单易操作，制备所用设备利用已有设备即可完成，无需专门的特殊设备。
6. 本制剂以水为载体，所用有机溶剂较少，而且本制剂恩诺沙星的含量较低，极大降低了药物的成本和毒性。
附图说明
图1为恩诺沙星标准曲线。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药2g，助悬剂1g，表面活性剂0.2g，润湿剂2g，助溶剂0.2g，介质密度调节剂0.2g，絮凝剂和反絮凝剂1.8g，稳定剂1g，抗氧化剂0.2g，防腐剂0.0004g，pH调节剂1g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，絮凝剂为柠檬酸，反絮凝剂为柠檬酸钠，两者质量比为絮凝剂：反絮凝剂=0.8：1。
所述助悬剂为羧甲基纤维素钠，所述表面活性剂剂为吐温-80，所述润湿剂为丙三醇（甘油），所述助溶剂为烟酰胺，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－400，所述稳定剂为蔗糖脂肪酸酯，所述抗氧化剂为亚硫酸钠，所述防腐剂为苯甲酸钠，所述pH调节剂为碳酸钠。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液（2%）的制备方法，包括如下步骤：
S1.往助悬剂中加入适量的灭菌蒸馏水加热溶解至透明胶状为A液；
S2.将防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、絮凝剂及反絮凝剂、pH调节剂、介质密度调节剂、助溶剂加入至表面活性剂中，再加入适量的灭菌蒸馏水溶解制得B液；
S3.将润湿剂用少量灭菌蒸馏水混匀，加入恩诺沙星原料药制得C液；
S4.将制备好的A液、B液依次混合，在剪切条件下将灭菌蒸馏水缓慢加入，使辅料和蒸馏水混合均匀；
S5.向S4中加入C液，不断搅拌均匀，剪切70～80min，即得所述恩诺沙星子宫灌注液。
所得恩诺沙星子宫灌注液粒径在20～30µm。pH为8.5左右。
实施例2
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药1g，助悬剂0.5g，表面活性剂0.1g，润湿剂0.2g，助溶剂0.1g，介质密度调节剂0.1g，絮凝剂0.5g，稳定剂0.1g，抗氧化剂0.1g，防腐剂0.0001g，pH调节剂0.5g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，所述絮凝剂为柠檬酸，所述的助悬剂为羧甲基纤维素，所述的表面活性剂为聚氧乙烯高级脂肪醇类，所述的润湿剂为乙醇，所述助溶剂为烟酰胺，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－300，所述稳定剂为山梨醇，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠，所述的防腐剂为对羟基苯甲酸酯类，所述的pH调节剂为乙醇胺。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液（1%）的制备方法参考实施例1。
实施例3
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药4 g，助悬剂2 g，表面活性剂0.2 g，润湿剂0.3 g，助溶剂0.2 g，介质密度调节剂0.2 g，反絮凝剂1 g，稳定剂1 g，抗氧化剂0.4 g，防腐剂0.0004 g，pH调节剂1.5 g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，所述反絮凝剂为柠檬酸钠，所述的助悬剂为聚维酮，所述的表面活性剂为豆磷脂，所述的润湿剂为异丙醇，所述助溶剂为烟酰胺，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－400，所述稳定剂为蔗糖脂肪酸酯，所述的抗氧化剂为硫代硫酸钠，所述的防腐剂为苯甲酸钠，所述的pH调节剂为碳酸氢钠。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液（4%）的制备方法参考实施例1。
实施例4
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药1g，助悬剂0.2g，表面活性剂0.1g，润湿剂0.1g，助溶剂0.1g，介质密度调节剂0.1g，絮凝剂反絮凝剂0.5g，稳定剂0.1g，抗氧化剂0.1g，防腐剂0.0001g，pH调节剂0.5g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，所述絮凝剂为酒石酸钠，所述的助悬剂为海藻酸钠，所述的表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯，所述的润湿剂为二甲基甲酰胺，所述助溶剂为烟酰胺，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－200，所述稳定剂为山梨醇，所述的抗氧化剂为D-异抗坏血酸，所述的防腐剂为山梨酸，所述的pH调节剂为氢氧化钠。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液（1%）的制备方法参考实施例1。
实施例5
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星原料药4g，助悬剂4g，表面活性剂2g，润湿剂2g，助溶剂0.3g，介质密度调节剂0.5g，絮凝剂和/或反絮凝剂2.0g，稳定剂1g，抗氧化剂0.4g，防腐剂0.0004g，pH调节剂1.5g，灭菌蒸馏水补齐。
其中，所述所述絮凝剂为柠檬酸，所述的助悬剂为羟乙基纤维素，所述的表面活性剂为脱水山梨醇脂肪酸酯类，所述的润湿剂为丙醇，所述助溶剂为烟酰胺，所述介质密度调节剂为聚乙二醇－300，所述稳定剂为山梨醇，所述的抗氧化剂为维生素C，所述的防腐剂为苯扎氯铵，所述的pH调节剂为磷酸氢二钠。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液（4%）的制备方法参考实施例1。
对比例1
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星1g，助悬剂甲基纤维素0.5g，表面活性剂（吐温-20）0.1g，润湿剂丙醇0.2g，反絮凝剂酒石酸钠0.5g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法参考实施例1。
对比例2
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星1.5g，助悬剂羧甲基纤维素1.0g，表面活性剂（司盘-80）0.2g，润湿剂丙三醇0.2g，稳定剂蔗糖脂肪酸酯0.1g，絮凝剂柠檬酸0.5g，抗氧化剂D-异抗坏血酸0.1g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法参考实施例1。
对比例3
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星3g，助悬剂聚维酮2g，表面活性剂豆磷脂0.2g，润湿剂乙醇0.2g，抗氧化剂维生素C 0.2g，抑菌防腐剂山梨酸钾0.0003g，介质密度调节剂（聚乙二醇200）0.2g，絮凝剂柠檬酸0.5g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法参考实施例1。
对比例4
一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星3.5g，助悬剂海藻酸钠0.5g，表面活性剂（吐温-60）0.2g，润湿剂丙三醇0.2g，助溶剂烟酰胺0.2g，反絮凝剂柠檬酸钠0.5g，抑菌防腐剂苯扎氯铵0.0001g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
对比例5
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星4g，助悬剂羟乙基纤维素1g，润湿剂二甲基甲酰胺0.3g，稳定剂山梨醇0.4g，絮凝剂柠檬酸1g，防腐剂苯扎氯铵0.0002g，pH调节剂醋酸钠0.8g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法参考实施例1。
对比例6
1、一种恩诺沙星子宫灌注液，其配方按重量计分别为成分药恩诺沙星2g，助悬剂羧甲基纤维素钠1g，表面活性剂（吐温-80）0.2g，润湿剂甘油2g，稳定剂蔗糖脂肪酸酯1g，反絮凝剂柠檬酸钠1.0g，抗氧化剂亚硫酸钠0.2g，防腐剂苯甲酸钠0.0004g，介质密度调节剂（聚乙二醇400）0.2g，余量用灭菌蒸馏水补齐。
2、所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法参考实施例1。
实施例6
上述实施例和对比例制备得到的恩诺沙星子宫灌注液的性质见表1所示。
表1 不同配方的恩诺沙星子宫灌注液的比较
实施例7 本发明制备的恩诺沙星子宫灌注液的质量检测
1、本制剂的物理性状与鉴别
本发明制备的恩诺沙星子宫灌注液为白色至类白色的溶液，久置分层，上层为无色液体，下层为白色物质，振荡易分散。
化学鉴别方法确定为“取摇匀后的本品1mL（约相当于恩诺沙星20mg），加稀醋酸10mL，振摇使溶解，滤过，取滤液，加碘化铋钾数滴，即生成橘红色沉淀。
高效液相色谱法鉴别，供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰的保留时间一致，其主峰保留时间为8.67。
2、恩诺沙星含量测定
（1）定量限
取恩诺沙星对照品溶液适量，用流动相逐步稀释。当进样浓度为0.02µg/mL，连续测试3次，信噪比平均为10.78，接近10，因此，恩诺沙星定量限为0.02µg/mL。
（2）线性与范围
精密称取恩诺沙星对照品（含量99.5%）50.25mg，置100mL量瓶中，加色谱甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成浓度为0.5025mg/mL的溶液，精密量取0.1mL、0.2mL、0.4mL、1.0mL、1.5mL、2.0mL到10mL容量瓶，用0.1mol/L盐酸溶液稀释定容，得5.025µg/mL、10.05µg/mL、20.10µg/mL、50.25µg/mL、75µg/mL、100.5µg/mL、201.0µg/mL浓度的溶液，各取10μL进行测定。回归方程y=75910x-31110，R2=0.9998，峰面积与浓度线性关系良好。恩诺沙星标准曲线如图1所示。
（3）准确度
取恩诺沙星对照品（含量99.5%）约1.6g（相当于80%）、2g（相当于100%）、2.4g（相当于120%）（每个重量各三份），各精密称定，加入处方量辅料制成灌注液。同时配制对应浓度的恩诺沙星对照品溶液，微孔滤膜（0.45μm）滤过，各自精密量取10μl进样，结果见表2。
按外标法以峰面积定量，计算恩诺沙星的含量，并计算回收率。由表2可知，恩诺沙星在含量测定中的平均回收率在96.66%-100.50%之间，相对标准偏差小于1.5%。
表2 恩诺沙星回收率结果（%）
（4）样品含量测定
随机抽取制备好的9批恩诺沙星子宫灌注液各1支，按照含量测定下方法的配置方法分别配制供试品溶液、恩诺沙星标准溶液，按色谱条件278nm波长处进行测定。其9支样品含量测定结果如表3实审，9批恩诺沙星子宫灌注液均符合要求。
表3 三批恩诺沙星子宫注入剂含量测定结果
3、稳定性试验研究
（1）强光照射试验
将试验样品恩诺沙星子宫灌注液除去外包装，置于药品稳定性试验箱光照强度为4500lx±500lx下放置10天（强光试验），在第0天、5天、10天取样测定，考察物理性状、无菌、pH、密闭性、含量、有关物质等项目，与0天的检测结果对比。
强光试验结果表明样品的外观形状未发生变化；pH变化较小；密闭性良好；供试品溶液无菌；供试品溶液中环丙沙星和有关物质的峰面积略有增加；恩诺沙星含量降低0.70%；有关物质和含量测定值均符合规定，其他质量指标均符合规定。
（2）加温试验
将试验样品恩诺沙星子宫灌注液除去外包装，置于药品稳定性试验箱中于温度为60℃的恒温箱中处理10天（加温试验），在第0天、5天、10天取样测定，考察物理性状、无菌、pH、密闭性、含量、有关物质等项目，与0天的检测结果对比。
加温试验结果表明样品的外观形状没有发生变化；pH变化较小；密闭性良好；供试品溶液无菌；恩诺沙星含量下降约0.64%，有关物质略增加，其它单个最大杂峰峰面积（除环丙沙星）也略有增加，但均符合规定，其他质量指标也均符合规定。
（3）加湿试验
将试验样品恩诺沙星子宫灌注液除去外包装，置于药品稳定性试验箱中于25℃、RH90%条件下放置10天（加湿试验），在第0天、5天、10天取样测定，考察物理性状、无菌、pH、密闭性、含量、有关物质等项目，与0天的检测结果对比。
加湿试验结果表明样品的外观形状没有发生变化；pH变化较小；密闭性良好；供试品溶液无菌；有关物质和其它单个最大杂峰峰面积（除环丙沙星）也略有增加，含量测定值下降约0.50%，其他质量指标也均符合规定。
实施例8 恩诺沙星子宫灌注液对母猪子***的临床治疗效果
1、以实施例1制备的恩诺沙星子宫灌注液为例，通过用药前后子宫分泌物的量及性状的变化，母猪发情、配种、受孕等情况综合评价恩诺沙星子宫灌注液对母猪子***的临床疗效。
2、结果如表4所示
恩诺沙星子宫灌注液高剂量组治愈率为87.50%，有效率为100%；中剂量组治愈率为87.50%，有效率为100%；两组均取得了良好的治疗效果，高剂量组的好转率较好。低剂量组治愈率为15.00%，有效率为95.00%；对照组治愈率为55.00%，有效率92.50%；虽然低剂量组和对照组的有效率较高，但治愈率较低，未达到理想的治疗效果。因此建议临床上使用恩诺沙星子宫灌注液50mL/头，连续使用三次。
表4 恩诺沙星子宫灌注液治疗母猪子***的临床疗效
注：同列标有不同小写字母表示差异显著（P<0.05）；同列标有相同小写字母表示差异不显著（P>0.05）。
实施例9 恩诺沙星子宫灌注液药代动力学试验
1、试验动物
健康长白×大白二元杂交母猪8头，生长期3～4年，体重213.3±24.5 kg。试验前按常规饲养，饲料为全价日粮（不含抗菌药物），临床观察1周，表现健康。
2、给药方式
2%的恩诺沙星子宫灌注液子宫灌注给药，子宫灌注时，先用0.1%新洁尔灭溶液消毒母猪外***，再使用一次性输精管以常规配种方式将药液输入母猪子宫内，每头母猪给药剂量为50mL。
3、血样采集
血样采集时，猪只站立式保定，前腔静脉采血，每次采血5mL左右，给药前采一次空白血（0h）。给药后分别于0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、16、24、36、48、72h和96h采集血液样品。采集后立即将样品置于含0.5%肝素钠抗凝管中，离心10min（3 000r/min），分离血浆，置-20℃冰箱保存，待测。
4、血浆样品前处理
取血浆样品解冻，混匀。精确吸取0.5mL于2mL进口离心管中，加入1mL色谱甲醇，微型旋涡混合仪涡旋混匀，置轨道式摇床上震荡10min。12000r/min（4℃）离心10min，吸取上清液，经0.22μm微孔滤膜过滤至2mL棕色进样瓶，进行RP-HPLC荧光检测。
5、外标法标准曲线和线性范围
空白血浆添加恩诺沙星的质量浓度范围为0.02～5.00μg·mL-1，将恩诺沙星色谱峰面积（S）分别与其药物浓度（C）作线性回归，绘制标准曲线，求得各自的标准曲线的回归方程和相关系数，共做3次重复，结果表5表明，主峰面积与浓度线性关系良好。
表5 血浆恩诺沙星HPLC定量分析标准曲线回归方程与相关系数
6、血药浓度测定结果
8头健康成年母猪按50 mL/头单剂量子宫灌注恩诺沙星灌注液后，不同时间血药浓度的实测值见表6。
试验结果表6表明：本发明制备的2%恩诺沙星子宫灌注液以血浆中恩诺沙星浓度为0.5μg /mL作为最小抑菌浓度，本制剂能够有效的维持36h，因此，我们推荐给药方式每2天灌注给药50mL，连续给药3次，便可达到理想的效果。
表6 健康母猪单剂量子宫灌注恩诺沙星灌注液的血药浓度单位：μg·mL-1
7、药动学参数结果
用药动学软件Winnonlin5.2.1的非房室模型分析方法处理药—时数据，计算每头母猪的药动学参数，结果见表7。试验结果表7表明，恩诺沙星可通过子宫吸收进入母猪体内，且吸收迅速，分布广泛，消除缓慢，生物利用度较高。
表7 母猪单剂量子宫灌注恩诺沙星灌注液（50mL/头）的药动学参数
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，凡在本发明内所作的任何修改，替换等，均应落入本发明的保护的范围。
Claims (10)
1.一种恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星1～4g，助悬剂0.2～4 g，表面活性剂0.1～2 g，润湿剂0.1～2 g，助溶剂0.1～0.3g，介质密度调节剂0.1～0.5 g，絮凝剂和/或反絮凝剂0.5～2.0 g，稳定剂0.1～1 g，抗氧化剂0.1～0.4 g，防腐剂0.0001～0.0004 g，pH调节剂0.5～1.5 g，灭菌蒸馏水补齐；所述恩诺沙星子宫灌注液的pH为8.3～8.7。
2. 根据权利要求1所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，每100mL灌注液中含有以下质量比的组分：恩诺沙星1～4 g，助悬剂0.5～2 g，表面活性剂0.1～0.2 g，润湿剂0.2～0.3 g，助溶剂0.1～0.2 g，介质密度调节剂0.1～0.2 g，絮凝剂和/或反絮凝剂0.5～1 g，稳定剂0.1～1 g，抗氧化剂0.1～0.4 g，防腐剂0.0001～0.0004 g，pH调节剂0.5～1.5 g，灭菌蒸馏水补齐；所述恩诺沙星子宫灌注液的pH为8.4～8.6。
3.根据权利要求1或2所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，所述的助悬剂为羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、甲基纤维素、聚维酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或海藻酸钠中的一种或多种；所述的表面活性剂为吐温-80、聚氧乙烯高级脂肪醇类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、蔗糖脂肪酸酯或豆磷脂。
4.根据权利要求1或2所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，所述的润湿剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丙三醇或二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述介质密度调节剂为聚乙二醇－200、聚乙二醇－300或聚乙二醇－400中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，所述稳定剂为蔗糖脂肪酸酯或山梨醇。
6.根据权利要求1或2所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、D-异抗坏血酸、硫甘油或硫脲；所述的防腐剂为山梨酸、苯甲酸钠、苯甲酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类、苯扎氯铵或卞乙铵。
7.根据权利要求1或2所述的恩诺沙星子宫灌注液，其特征在于，所述的反絮凝剂为柠檬酸钠或酒石酸钠；所述絮凝剂为柠檬酸；所述的pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、磷酸三钠、磷酸氢二钠、乙醇胺或乙二胺。
8.权利要求1～7任一所述恩诺沙星子宫灌注液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.往助悬剂中加入适量的灭菌蒸馏水加热溶解至透明胶状为A液；
S2.将防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、絮凝剂及反絮凝剂、pH调节剂、介质密度调节剂、助溶剂加入至表面活性剂中，再加入适量的灭菌蒸馏水溶解制得B液；
S3.将润湿剂用少量灭菌蒸馏水混匀加入恩诺沙星原料药制得C液；
S4.将制备好的A液、B液依次混合，在剪切条件下将灭菌蒸馏水缓慢加入，使辅料和蒸馏水混合均匀；
S5.向S4中加入C液，不断搅拌均匀，剪切70～80min，即得所述恩诺沙星子宫灌注液。
9.权利要求1～7任一所述恩诺沙星子宫灌注液在制备动物子***和/或***治疗药物方面的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述动物是指母猪。
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2016
- 2016-07-15 CN CN201610559090.7A patent/CN106038482A/zh active Pending
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