CN105985405B - 3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的化合物,具有以下结构通式:
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域,具体涉及3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物及其应用。
背景技术
上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司的ZL 201110076554.6号中国发明专利公开了从CGMCC No.4027的代谢产物中分离得到了以下结构式(1)的化合物,命名为:3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸(3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-valyl-isoleucine):
ZL201110076555.0号中国发明专利中,进一步公开了该化合物具有氨肽酶N抑制活性,可用于制备氨肽酶N抑制剂。
发明内容
本申请的发明人在进一步的研发中,在3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸,即结构式(1)的母体化合物的基础上,合成了一系列衍生化合物,经过对这些衍生物的氨肽酶N抑制活性进行研究后发现,这些衍生物的氨肽酶N抑制活性相比结构式(1)的母体化合物均有了实质性的提高。
因此,本发明的第一个目的,在于提供一种结构式(1)的化合物的衍生物,所述衍生物具有以下结构通式:
其中,R选自:H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C1-C4巯基烷基、直链或支链的C1-C4烷基羧基、以及C1-C4烷基酰胺基。
本发明的另一个目的,在于提供上述通式化合物的应用,用于制备氨肽酶N抑制剂。
本发明的上述结构式(1)的衍生物,对于氨肽酶N的抑制活性相比结构式(1)的化合物均有显著的提升,IC50普遍提高了一个数量级以上,对于开发氨肽酶N抑制剂具有非常重要的意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例,对本发明的3-氨基-2-羟基-4-苯基-缬氨酰-异亮氨酸衍生物的合成以及氨肽酶N抑制活性作进一步详细说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
一、合成实施例
以结构式(1)为母体化合物,合成一系列的衍生物,具体如下:
实施例1
反应式如下:
合成步骤如下:
1、100ml三口烧瓶中,投入4.07g(0.01mol)化合物(1),22ml四氢呋喃,冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/l),搅拌20min,滴加0.011mol苄氧羰基氯,自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后,倒入冰水中,乙酸乙酯提取,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩,得到化合物(2)4g,摩尔收率为73.9%。
2、100ml三口烧瓶中,N2置换保护下,投入化合物(2)4g和2.9g L-异亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐,2.4gTBTU,60ml二氯甲烷,冰水浴下降温至0℃,缓缓滴入3.4ml二异丙基乙胺,滴加完毕后自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后倒入冰水中,分层,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩得到化合物(3)4.8g,摩尔收率为87%。
3、100ml单口烧瓶中,投入4.8g化合物(3),50ml甲醇,0.24g钯碳,氢气球置换三次,在氢气保护条件下常温搅拌反应,TLC跟踪,反应完毕后,抽滤滤掉钯碳,甲醇洗涤两次,滤液浓缩,二氯甲烷打浆得到2.6g化合物(4),摩尔收率为77.5%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.8(m,18H),1.4(m,2H),1.7(m,2H),2.0(m,2H),2.5(m,3H),2.8(m,1H),3.2(m,1H),3.8(s,1H),4.0(m,1H),4.3(m,2H),7.3(m,5H),7.8(s,2H),8.0(m,1H);ESI-MS m/z:521[M+H+]。
实施例2
反应式如下:
合成步骤如下:
1、100ml三口烧瓶中,投入4.07g(0.01mol)化合物(1),22ml四氢呋喃,冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/l),搅拌20min,滴加0.011mol苄氧羰基氯,自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后,倒入冰水中,乙酸乙酯提取,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩,得到化合物(2)4g,摩尔收率为73.9%。
2、100ml三口烧瓶中,N2置换保护下,投入化合物(2)4g和2.9g L-亮氨酸苄酯对甲苯磺酸盐,2.4gTBTU,60ml二氯甲烷,冰水浴下降温至0℃,缓缓滴入3.4ml二异丙基乙胺,滴加完毕后自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后倒入冰水中,分层,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩得到化合物(5)5g,摩尔收率为90%。
3、100ml单口烧瓶中,投入5g化合物(5),50ml甲醇,0.25g钯碳,氢气球置换三次,在氢气保护条件下常温搅拌反应,TLC跟踪,反应完毕后,抽滤滤掉钯碳,甲醇洗涤两次,滤液浓缩,二氯甲烷打浆得到2.7g化合物(6),摩尔收率为77%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.8(m,18H),1.5(m,2H),1.7(m,2H),2.0(m,2H),2.5(m,3H),2.8(m,1H),3.2(m,1H),4.0(m,1H),4.1(m,1H),4.2(m,2H),7.3(m,5H),7.8(s,2H),8.0(m,1H);ESI-MS m/z:521[M+H+]。
实施例3
反应式如下:
合成步骤如下:
1、100ml三口烧瓶中,投入4.07g(0.01mol)化合物(1),22ml四氢呋喃,冰水浴下滴加22ml的氢氧化钠溶液(1mol/1),搅拌20min,滴加0.011mol苄氧羰基氯,自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后,倒入冰水中,乙酸乙酯提取,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩,得到化合物(2)4g,摩尔收率为73.9%。
2、100ml三口烧瓶中,N2置换保护下,投入化合物(2)4g和2.8g L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐,2.4gTBTU,60ml二氯甲烷,冰水浴下降温至0℃,缓缓滴入3.4ml二异丙基乙胺,滴加完毕后自然升温反应,TLC跟踪,反应完毕后倒入冰水中,分层,有机层用饱和盐水洗涤,干燥,抽滤,滤液浓缩得到化合物(7)4.8g,摩尔收率为89%。
3、100ml单口烧瓶中,投入4.8g化合物(7),50ml甲醇,0.25g钯碳,氢气球置换三次,在氢气保护条件下常温搅拌反应,TLC跟踪,反应完毕后,抽滤滤掉钯碳,甲醇洗涤两次,滤液浓缩,二氯甲烷打浆得到2.6g化合物(8),摩尔收率为78%。1H NMR(500MHz,DMSO)δ:0.8(m,18H),1.4(m,1H),1.7(m,1H),2.0(m,2H),2.5(m,3H),2.8(m,1H),3.2(m,1H),3.9(s,1H),4.0(m,1H),4.3(m,2H),7.3(m,5H),7.8(s,2H),8.1(m,1H);ESI-MS m/z:507.3[M+H+]。
参照以上方法合成了一系列衍生物,具体如表2所示。
对于本领域的技术人员来说,参照以上实施例1-3的方法很容易获得表2中所列结构式(9)~(24)的化合物,因此这里不再逐一描述。另外,虽然以上实施例在第二步反应中均使用了L-型氨基酸基团,但D-型氨基酸基团同样适用,这对于本领域的技术人员来说是显而易见的,因此同样属于本发明涵盖的范围。
二、氨肽酶N抑制活性实施例
实施例4
本实施例以上述合成的结构式(4)、(6)、(8)~(24)的化合物(表2所列)为例,验证这些化合物对氨肽酶N的抑制活性,同时以母体化合物(结构式(1)的化合物)为对照,具体如下:
测定方法(参照ZL201110076555.0号中国发明专利)
在96孔板中加入底物(L-亮氨酰对硝基苯胺)100μl(1mg/ml,溶于0.1M Tris-HCl,pH 7.0),不同浓度梯度的待测化合物20μl(0.1M Tris-HCl,pH 7.0),37℃,3min反应,再加入氨肽酶N(L5006-25UN,Sigma)溶液20μl(2mU,0.1M Tris-HCl,pH 7.0),37℃,反应30min,后于405nm波长处测定吸收值。
按照如下公式计算抑制率:
抑制率=(A-B)/A*100%
其中A为不含抑制剂的反应体系测得的吸收度,B为含有不同浓度待测化合物的反应体系测得的吸收度,用0.1M Tris-HCl,pH 7.0的缓冲液调零。在所得数据系列中找出抑制率在50%左右所对应的各化合物浓度,即为其半数抑制浓度IC50。
按上述方法试验获得的一系列衍生物的氨肽酶N抑制活性结果如表1所示:
表1、氨肽酶N抑制活性
*平均值,取自3组重复实验结果
由以上表1的结果可见,本发明合成的结构式(1)的一系列衍生物,其氨肽酶N抑制活性相比母体化合物(结构式(1))都有了显著的提升,IC50普遍提高了一个数量级以上,对于开发新的氨肽酶N抑制剂具有非常重要的意义。
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