CN105963284A - 补骨脂查尔酮及其类似物的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种补骨脂查尔酮及其类似物的医药用途，所述补骨脂查尔酮及其类似物为具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自下组：氢、ORa、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra和OSO3Ra；所述Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C6-C30芳基，和取代或未取代的C1-C30杂芳基；所述补骨脂查尔酮及其类似物用于制备促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种补骨脂查尔酮及其类似物的医药用途。
背景技术
血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，血管损伤后还可能导致肢端缺血、冠心病等疾病。而成熟血管内皮细胞受增殖***所限，其修复受损内皮的功能有限。近年研究发现：体内外周血液中存在内皮祖细胞(Endothelial Progenitor Cells,EPCs)，其可分化成内皮细胞并进一步修复受损血管或参与血管新生。内皮祖细胞是一种能特异性归巢于损伤区域并直接分化增殖成血管内皮细胞(Endothelial Cells,ECs)的前驱细胞。出生后，EPCs参与血管发生，具有促进血管再生和血管内皮修复的功能。在正常情况下，成人骨髓干细胞处于休眠状态，脐带血和外周血中干细胞数量很少。在受到特定刺激后，骨髓干细胞被激活，经过动员、迁移和分化，形成EPCs到外周循环中，一方面通过旁分泌的作用促进缺血组织血管新生，另一方面归巢到受损血管丛，直接分化成新生血管。某些疾病和生物学因素，如高血压、糖尿病、脑卒中、动脉粥样硬化等会引起外周血中EPCs数量减少、功能受损。而心肌梗塞[Thum T,et al.Cardiovasc Res.2006 Apr 1；70(1):50-60.Shintani S,etal.Circulation.2001Jun 12；103(23):2776-9.]、糖尿病[Asai J,et al.Int WoundJ.2013Oct；10(5):527-33.Marrotte EJ,et al.J Clin Invest.2010Dec；120(12):4207-19.]、脑卒中[Yip HK,et al.Stroke.2008Jan；39(1):69-74.Teng H,et al.J CerebBlood Flow Metab.2008Apr；28(4):764-71.]、动脉粥样硬化[Fadini GP,etal.Atherosclerosis.2007Sep；194(1):46-54.Lenk K,et al.J Appl Physiol(1985).2011Jul；111(1):321-8.]等疾病均存在血管内皮受损，需要EPCs的参与修复。研究发现：EPCs也参与创伤[Herdrich BJ,et al.Cytotherapy.2008；10(6):543-50.Foresta C,etal.J Trauma.2011Feb；70(2):459-65.]、糖尿病足伤口[Tecilazich F,et al.PLoSOne.2013Dec 16；8(12):e83314.Drela E,et al.Adv Clin Exp Med.2012Mar-Apr；21(2):249-54.]、缺血组织[Tu TC,et al.Stem Cells Dev.2016Feb 1；25(3):266-76.Lee SP,etal.Circulation.2006Jul 11；114(2):150-9.]的愈合。在创伤愈合过程中，供血供氧均有赖于伤口局部的血管新生。
中药补骨脂是一种常见的补肾中药，有补肾壮阳、固精速尿、温脾止泻、纳气平喘之效。补骨脂查尔酮(Bavachalcone)是从中药补骨脂(Psoralea Corylifolia L.)中提取分离出的一种异戊烯基黄酮类单体。
发明内容
本发明的目的旨在提供补骨脂查尔酮及其类似物的新用途。
本发明的第一方面提供了一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自下组：氢、ORa、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra和OSO3Ra；所述Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C6-C30芳基，和取代或未取代的C1-C30杂芳基；
所述活性成分用于制备促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品。
在一优选例中，所述R1选自氢、羟基或烷氧基，R2、R5、R6各自独立选自氢，R3选自羟基或烷氧基，R4、R8、R9各自独立选自氢或羟基，R7选自羟基。
在一优选例中，所述活性成分选自下列化合物：
在另一优选例中，所述活性成分通过促进骨髓干细胞向内皮祖细胞分化进而促进血管内皮修复和/或血管新生。
在另一优选例中，所述促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品可用于防治需要内皮祖细胞参与修复的疾病，所述疾病选自：高血压、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、脑梗塞、组织缺血或组织创伤。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。
附图说明：
图1体现了补骨脂查尔酮在体外促进骨髓干细胞向内皮祖细胞分化；图1A显示运用透视显微镜观察到的体外培养第1、4和7日时，骨髓干细胞分化后形成的细胞集落形态；图1B是图1A的统计；图1C是体外培养第7日，运用祖细胞标志物CD34和血管内皮细胞标志物vWF抗体做的定性细胞荧光免疫染色；图1天是运用祖细胞标志物CD34和血管内皮细胞标志物CD31抗体对体外培养第7日的细胞实施双标记，使用流式细胞仪检测细胞分化程度；图1E是对图1天的统计。其中值用均数±标准差表示，n＝3，与对照组比较，*P≤0.05；**P≤0.01；
图2体现了补骨脂查尔酮可增加大鼠循环中的内皮祖细胞的数量；图2A是运用祖细胞标志物CD34和血管内皮细胞标志物CD31抗体对大鼠循环中非红细胞实施双标记，使用流式细胞仪检测细胞分化程度；图2B是对图2A的统计；其中值用均数±标准差表示，n＝6，与对照组比较，*P≤0.05；**P≤0.01；
图3体现了补骨脂查尔酮可改善大鼠缺血性后肢血流恢复；图3A是激光散斑血流成像；图3B是对图3A的统计；其中值用均数±标准差表示，n＝5，与对照组比较，*P≤0.05；与模型组比较，#P≤0.05；
图4体现了补骨脂查尔酮可促进大鼠缺血性后肢骨骼肌中内皮祖细胞来源的毛细血管新生和微血管网络的再构筑；图4A是CD34和CD31双免疫荧光组织染色切片；图4B是运用Image-Pro Plus 6.0进行统计分析软件对单位区域内毛细血管长度实施统计；其中数值采用均数±标准差表示，n＝5，与对照组比较，*P≤0.05；与模型组比较，#P≤0.05；
图5体现了补骨脂查尔酮可促进受损血管内皮的修复和抑制中膜的增生；图5A显示，在HE染色切片中，与假手术组比较，模型组颈总动脉血管内膜被破坏，血管中膜细胞增生，血管壁增厚。然而，补骨脂查尔酮组的大鼠，其内膜虽被破坏，但补骨脂查尔酮促进大鼠血管内膜的修复，抑制血管中膜的细胞增生；图5B是图5A的统计，模型组的血管中膜/内膜面积的比值明显大于假手术组，而补骨脂查尔酮组的血管中膜/内膜面积比值明显小于模型组；其中数值采用均数±标准差表示，n＝5，与假手术组相比，*P≤0.05；与模型组相比，#P≤0.05；图像放大倍率100×；
具体实施方式
本发明人经实验室前期研究发现：补骨脂查尔酮及其类似物可以延缓血管内皮细胞的衰老，而本发明人的进一步研究又发现：补骨脂查尔酮及其类似物可以促进内皮祖细胞动员，从源头上增加外周血循环中EPCs数量。由此证明补骨脂查尔酮及其类似物可用于防治各种需要内皮祖细胞参与修复的疾病。
如本发明所用，下列术语具有如下含义：
术语“Bavachalcone”与“补骨脂查尔酮”可互换使用，其英文同义词还有“Roussochalcone B”、“Broussochalcone B”等，均指化合物：
(E)-1-[2,4-Dihydroxy-5-(3-methyl-2-butenyl)phenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one【(E)-1-[2,4-二羟基-5-(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-3-(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮】。
术语“C1-C12烷基”是指具有1-12个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，例如：甲基、亚甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，或类似基团。
术语“C2-C12烯基”是指具有2-6个碳原子的、具有一个或多个双键的直链或支链的烯基或环烯基，例如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。
术语“C2-C12炔基”是指具有2-12个碳原子的、具有一个或多个三键的直链或支链的炔基，例如：乙炔基、丙炔基、或类似基团。
术语“C6～C30芳基”是指具有6～30个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如：苯基、萘基、或类似基团。
术语“C1～C30杂芳基”是指具有1～30个碳原子的杂芳基，例如：吡咯基、吡啶基、呋喃基、或类似基团。
术语“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述的取代基选自卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基或氨基。
术语“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前药”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
本发明的补骨脂查尔酮(Bavachalcone)是属蔷薇目豆科补骨脂(又名：破故纸、婆固脂、胡韭子)的主要活性成分。2005年由Ming Hong Lee等人首次从补骨脂(Psoraleacorylifolia)中分离出来，并命名为Bavachalcone，其CAS号为：28448-85-3，分子式为：C20H20O4，分子量为：324.4，化学结构式为：
本发明的补骨脂查尔酮及其类似物可通过本领域的常规方法从中药补骨脂等植物中提取获得，亦可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。
合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中的公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。
本发明的补骨脂查尔酮及其类似物可以通过促进骨髓干细胞向内皮祖细胞分化进而促进血管内皮修复和/或血管新生，故而其可用于制备促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品。。
本发明的补骨脂查尔酮及其类似物在组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更加的0.01-20wt％。
治疗有效量的本发明的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量。优选的，本发明的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/天之间；更优选的，本发明的组合物的用量介于0.01-100mg/kg体重/天之间。所述的“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物—人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及治疗医师的判断等。所述“治疗”指的是给予机体(含有肥胖、具有肥胖的症状、或者具有肥胖的前兆)本发明的补骨脂查尔酮及其类似物，以治疗、减轻、减缓、改变、治愈、影响、改善其疾病、疾病的症状或疾病的前兆。
本发明的补骨脂查尔酮及其类似物或其组合物或其药物制剂可以通过口服、静脉内、肌肉内、皮下、鼻腔内、直肠内等途径给药。固体载体如：淀粉、乳糖、磷酸二醇、微晶纤维素、黑糖和白陶土，而液态载体如：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需要的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，如，调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
本发明的补骨脂查尔酮及其类似物也可胃肠外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物如细菌和真菌的污染和影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇、它们的适当混合物和植物油。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载的内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。本文所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
实施例1.补骨脂查尔酮体外促进骨髓干细胞向内皮祖细胞分化的作用
1.1目的：在细胞培养的状态下，观察补骨脂查尔酮是否具有促进骨髓干细胞向内皮祖细胞和内皮细胞分化的作用。
1.2实验材料：
1.2.1试剂
补骨脂查尔酮单体购自上海友思生物科技有限公司(上海市宝山区月罗路566号)，其纯度高于99.8％；GBM-2培养基购自美国Lonza公司；白细胞分离液-1083、Triton-100、明胶购自美国Sigma公司；抗体：CD34(ab185732)、vWF(ab6994)、驴来源抗兔IgG抗体(ab150073、FITC标记荧光)购自美国Abcam公司；链霉素和青霉素，美国Life公司；
1.2.2实验动物
SD大鼠，雄性，体重(230～270g)，适龄、健康。购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(沪)2013-0058。动物饲料辐照鼠料来源于上海仕林生物科技有限公司，饲料生产许可证：沪饲审(2008)04031。
1.2.3实验仪器
手术器械(手术剪、弯钳、直钳和咬骨钳等)，上海宇昊生物科技有限公司；生物安全柜(Delta series)、CO2细胞培养箱(HEPA CLASS 100)美国Thermo公司；细菌超净台(BJ–1CD)，上海***实业有限公司医疗设备厂；荧光显微镜，日本Olympus公司；流式细胞仪，美国Beckman Coulter公司；常温离心机：100mm、60mm和30mm培养皿，离心管等，购自德国Geriner公司。
1.3实验方法：
1.3.1分离及鉴定内皮祖细胞
1.3.1.1采用密度梯度离心法提取大鼠骨髓中的干细胞。
1.3.1.1.1提取细胞前准备工作：
将实验过程所涉及的手术器械高压蒸汽灭菌处理；将EGM-2中的多种细胞因子及血清加入到EBM-2培养基中并向培养基中加入双抗(每100ml体积的培养基，加入1ml体积的双抗)；PBS做高压蒸汽灭菌处理，待其冷却后加入双抗(每100ml体积的PBS，加入1ml体积的双抗)；用纯水配置0.5％的明胶高压蒸汽灭菌，冷却后加入双抗(每100ml体积的明胶，加入1ml体积的双抗)。1.3.1.1.2提取骨髓干细胞：
将体重为250±20g的SD雄性大鼠脱颈椎处死，并将其浸泡在75％的乙醇中10分钟；将其转移到超净台中，并取出大鼠的股骨和胫骨，浸泡在含有适量PBS的100mm培养皿中，将培养皿转移到生物安全柜中；用PBS清洗骨两次，用咬骨钳去掉两端骨垢，用10ml注射器吸取PBS将骨腔中的骨髓冲出至50ml离心管中；1000rpm室温离心5min，离心后弃去上清，加入3ml的PBS吹打混匀；在15ml离心管中加入5ml白细胞分离液，然后将3ml含有骨髓的PBS缓慢转移至该含有白细胞分离液的离心管中(将离心管倾斜，缓慢的将含有白细胞的混悬液加入到离心管中，使其位于白细胞分离液的上层)；1500rpm室温离心30min(调整离心机，使离心机缓慢降速，不得使用制动降速)，离心结束后，离心管中的液体分为五层：最上层为脂肪细胞层，第二层为PBS，中间为白细胞层，下面倒数第二层为白细胞分离液层，最后为红细胞层；取中间白细胞层(约2ml)至15ml离心管中，向其中加入10ml的PBS，吹打混匀，1000rpm室温离心5min；离心结束后，弃去上清，并加入10ml的PBS，吹打混匀，1000rpm室温离心5min；弃去上清，加入适量EBM-2培养基重悬细胞，计数，以107个/100mm培养皿的数量将细胞铺到100mm的培养皿中，放在37℃，5％CO2饱和湿度下培养。
1.3.1.1.3分离骨髓干细胞：
首先将0.5％的明胶铺制60mm(或30mm)的培养皿中，每皿加600μl(或200μl)，放在37℃，5％CO2饱和湿度孵育30min；使用前弃去明胶，并用PBS清洗培养皿一次。收集前一天提取培养的白细胞的上层未贴壁的上层悬浮液，1000rpm室温离心5min；弃去上清液，加入适量培养基重悬细胞，以4.0-6.0×106个/60mm培养皿的数量将细胞铺到60mm用明胶包被好的培养皿中(或以1.0-1.5×106个/30mm培养皿的数量将细胞铺到30mm用明胶包被好的培养皿中)；放在37℃，5％CO2饱和湿度培养；将分离好的干细胞培养7天，并分别于第4天、6天加入1ml培养基，培养7天。
1.3.1.1.4干细胞分化培养：
将分离得到的干细胞铺到六孔板或30mm培养皿中培养，于第1天、4天和第7天记录EPCs的形态，并于第7天进行免疫细胞荧光实验，鉴定所分化的细胞。免疫荧光实验过程如下：首先弃去培养基并用PBS洗3次，每次1min；然后每孔/皿加入200μl 4％多聚甲醛固定20min，PBS洗3次，每次1min；再然后每孔/皿用200μl 0.3％Triton X–100室温透化15min，PBS洗3次，每次3min；每孔/皿加入200μl 10％的FBS室温封闭1h；弃去封闭液，向每孔或每皿加入用10％FBS(PBS作为溶剂)稀释的一抗，4℃过夜；PBS洗3次，每次5min；避光条件下加入用10％FBS(PBS作为溶剂)稀释的荧光二抗200μl孵育1h，避光条件下用PBS洗3次，每次5min；避光加入100ng/ml天API(PBS作为溶剂)复染细胞核，室温避光15min，避光条件下用PBS洗3次，每次5min；加入200μl的PBS，短时间内用荧光显微镜拍照。
1.3.1.2配药和分组
配药：在正常培养基中加入母液为5mM的补骨脂查尔酮，使得补骨脂查尔酮的终浓度为依次为1μM、2μM和4μM。将分离得到的干细胞铺到60mm的培养皿中，分为四组：control组，补骨脂查尔酮低浓度、中浓度和高浓度组(低、中和高三组浓度分别为：1、2和4μM)，用正常培养基或含药培养基培养7天，每天统计细胞集落数，培养7天后收集细胞。
1.3.1.3细胞集落数统计
培养骨髓干细胞7天，并分别于第1、4和7天镜下观察细胞形态及统计细胞集落数。细胞集落数，即骨髓干细胞分化成EPCs时，由单个细胞形成的细胞集落，可以直接表示骨髓中能够分化为EPCs的细胞数量。
1.3.2流式细胞术检测EPCs细胞数量
用流式细胞仪检测细胞，以CD34和CD31作为标记物，检测不同组别的EPCs向ECs的分化程度。
1.3.2.1流式细胞仪上机前准备：
(1)收集细胞，将培养基中的上清液收集到15ml离心管中，用PBS清洗培养皿一次，将PBS收集到15ml离心管中，在向每个培养皿中加入1ml 0.05％的胰酶，放入37℃细胞培养箱中消化1-2min，加入3ml正常培养基终止消化，将消化液转移到15ml离心管中，1000rpm室温离心3min；
(2)弃去上清，加入适量PBS重悬细胞，1000rpm室温离心3min；弃去上清，加入1mlPBS，重悬细胞，将其转移到1.5ml Ep管中，1000rpm室温离心3min；
(3)弃去上清，每管加入1ml含10％FBS的PBS，4℃孵育20min后计数，依抗体说明书按比例加入流式抗体CD34，4℃避光孵育1h，1000rpm室温离心3min，弃去上清；加入1ml PBS混悬细胞，1000rpm 4℃离心3min，弃去上清，重复2次；每管加入1ml含10％FBS的PBS，按比例加入流式抗体CD31，避光孵育1h，1000rpm 4℃离心3min，弃去上清；加入1ml PBS混悬细胞，1000rpm 4℃离心3min，弃去上清，重复2次；加入300μl PBS重悬细胞，200目筛网过滤，上机检测。
1.3.2.2流式细胞仪检测：
使用红色荧光的藻红蛋白标记的抗CD34抗体[ICO-115]显示内皮祖细胞的，和绿色荧光的FITC标记的抗CD31抗体[TLD-3A12]显示内皮细胞。使用美国贝克曼公司的QuantaSC MPL型流式细胞仪检测内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)。
1.4实验结果
补骨脂查尔酮体外促进内皮祖细胞的分化。不同浓度的补骨脂查尔酮刺激大鼠股骨骨髓由来的干细胞，伴随培养日期的增加，体外培养骨髓干细胞由圆形分化形成贴壁的细胞集落(见表1)；运用祖细胞标志物CD34和血管内皮细胞标志物vWF抗体做的定性细胞荧光免疫染色显示集落内细胞呈现内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)的特征。运用内皮祖细胞标志物CD34和血管内皮细胞标志物CD31双抗体标记，在流式细胞仪上的检测结果显示补骨脂查尔酮在体外促进大鼠骨髓干细胞向内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)分化(见表2)。
表1补骨脂查尔酮在体外促进骨髓干细胞分化和增加细胞集落数
表2补骨脂查尔酮在体外促进骨髓干细胞向内皮祖细胞和内皮细胞分化
1.5小结：
在正常的细胞培养条件下，补骨脂查尔酮能够促进骨髓干细胞向内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)分化(图1)。
实施例2.补骨脂查尔酮促进大鼠循环血液中内皮祖细胞的动员
2.1目的：观察补骨脂查尔酮是否能够促进大鼠循环中的内皮祖细胞的增加。
2.2实验材料：
2.2.1试剂
补骨脂查尔酮单体购自上海友思生物科技有限公司(上海市宝山区月罗路566号)，其纯度高于99.8％；GBM-2培养基购自美国Lonza公司；白细胞分离液-1083、Triton-100、明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)购自美国Sigma公司；抗体：CD34(ab187284)、CD31(ab33858)购自美国Abcam公司。
2.2.2实验动物
Wistar大鼠，雄性，8周龄，健康。购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(沪)2013-0058。动物饲料辐照鼠料来源于上海仕林生物科技有限公司，饲料生产许可证：沪饲审(2008)04031。
2.2.3实验仪器
手术器械(手术剪、弯钳、直钳和咬骨钳等)，一次性注射器等，上海宇昊生物科技有限公司；
细菌超净台(BJ–1CD)，上海***实业有限公司医疗设备厂；流式细胞仪，美国Beckman Coulter公司；超速冷冻离心机Centrifuge 5810R，德国Eppen天orf公司。
2.3实验方法
2.3.1血液白细胞分离
将8周龄Wistar雄性大鼠按照体重随机分为两组，空白对照组(Control)和补骨脂查尔酮给药组(3mg/kg)。补骨脂查尔酮用0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)乳化分散剂溶液混悬，灌胃给药三周。空白对照组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)乳化分散剂溶液。三周后，大鼠用20％乌拉坦(140mg/kg)的剂量麻醉，从腹主动脉取血，加入抗凝剂(0.3％柠檬酸钠，以柠檬酸钠体积：血液体积＝1：9的比例加到血中)，分离白细胞。
在抗凝过的血液中以1:1的比例缓慢加入到含有等体积的白细胞分离液的15ml离心管中(将离心管倾斜，然后将血液缓慢加入到分离液的上层)，1500rpm室温离心30min，细胞将分为三层，上层为血浆，中层为白细胞层，最下层为红细胞层；将白细胞层取出(约2ml)转移到新的15ml离心管中，向其中加入10ml PBS 1200rpm室温离心5min，弃去上清液；然后每管加入4ml PBS 1200rpm室温离心5min，弃去上清，加入1ml PBS，转移到1.5ml Ep管中，1200rpm室温离心5min。收集细胞，做流式细胞术，检测其中所含有的EPCs的百分含量。
2.3.2流式细胞仪检测操作同1.3.2。
2.4实验结果：
补骨脂查尔酮增加Wistar大鼠循环中的内皮祖细胞数量。对正常8周龄的Wistar大鼠灌胃给与补骨脂查尔酮3mg/kg体重/天。3周后，使用流式细胞仪检测发现，大鼠循环中血液中内皮组细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)的数量，与对照组比显著增加(见表3，n＝6)。
表3循环血液中内皮祖细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)比例(％)
2.5小结：
补骨脂查尔酮(3mg/kg体重)给药3周能够促进骨髓干细胞分化，增加大鼠循环血液中内皮组细胞(EPCs)和内皮细胞(ECs)的数量(图2)。
实施例3.补骨脂查尔酮促进缺血组织的血流恢复
3.1目的：观察补骨脂查尔酮能否通过增加循环内皮祖细胞促进毛细血管的新生，并进一步改善缺血肢体的血液循环。
3.2实验材料：
3.2.1试剂
补骨脂查尔酮单体购自上海友思生物科技有限公司(上海市宝山区月罗路566号)，其纯度高于99.8％；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，购自美国Sigma公司；青霉素、乌拉坦、戊巴比妥钠，多聚甲醛等，购自国药。
3.2.2实验动物
Wistar大鼠，雄性，8周龄，健康。购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(沪)2013-0058。动物饲料辐照鼠料来源于上海仕林生物科技有限公司，饲料生产许可证：沪饲审(2008)04031。
3.2.3实验仪器
手术器械(手术剪、弯钳、直钳和咬骨钳等)，缝合线等，上海宇昊生物科技有限公司；激光多普勒散斑血流仪，瑞典Perimed公司；
3.3实验方法：
3.3.1大鼠后肢缺血模型的建立
将8周龄Wistar雄性大鼠按照体重随机分为五组，假手术组、模型组、补骨脂查尔酮低剂量组(0.75mg/kg)、补骨脂查尔酮中剂量组(1.5mg/kg)、补骨脂查尔酮高剂量组(3mg/kg)，每组六只。术前前一天禁食不禁水；并将手术中所涉及到的手术器械及生理盐水做高压蒸汽灭菌处理；补骨脂查尔酮用0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)乳化分散剂溶液混悬。假手术组和模型组给予0.5％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)乳化分散剂。
将大鼠用质量分数为3％的戊巴比妥钠以30mg/kg体重的剂量腹腔注射，将大鼠麻醉；大鼠麻醉后在两侧后肢至腹股沟处备皮，然后放在恒温垫上保温10分钟；
将大鼠腹部向下固定于黑色不吸光的鼠板上，并将后肢后脚掌伸展开，用透明胶带固定住，然后用激光多普勒血流仪测其两侧后肢——后脚掌处的血流变化，作为术前基准值；
测完血流灌注量后，在大鼠两侧后肢近腹股沟处开一小口，分离出股动脉，其中所有组的左后肢均做假手术，即只分离出股动脉，不做任何处理，然后缝合伤口；右后肢(除假手术组外，假手术组右后肢亦作假手术)做缺血手术，即分离出股动脉，在股动脉两端结扎，并离断中间血管层，然后逐层缝合肌肉组织和皮肤；缝合完成后在伤口处，用青霉素(40万单位)冲洗伤口；
将手术完成的大鼠置于保温垫上恢复10分钟，然后将大鼠固定在黑色不吸光的鼠板上，将两后肢后脚掌伸展开，测其血流量变化；待大鼠苏醒后，给予少量饮水，第二天给予饮食；
术后第二天苏醒后按照组别灌胃给药，假手术组和模型组给予按体重给予同体积的0.5％CMC-Na溶液，给药14天；在术后第1、4、7、10和14天上午用戊巴比妥钠将大鼠麻醉，测其后肢血流量；给药14天后将大鼠用20％乌拉坦(0.7ml/100g)，取大鼠后肢骨骼肌，保存在10％中性***中。
3.3.2测定大鼠后肢血流量
将大鼠按照先前所述固定好，打开电脑主机，打开软件，待探头后面指示灯不闪烁时，表明机器运行稳定，可以使用；
调整探头，使得探头距离测量后肢脚掌10厘米处(每次测量时均将探头距离后肢脚掌调整为10厘米)，调节软件上的监控面积，使监控范围为5厘米×5厘米大小；
待软件显示血流稳定后，开始测量后肢血流，测量时间为30秒-1分钟，测量结束后，选择血流稳定区域15秒即可，选择所关注的区域，圈出所关注的脚掌区域(左右后肢的框大小一样，前后的框大小亦应相同)，取出所关注区域内在稳定区域时间内的平均血流量，输出数据。以右后肢血流量(手术端)比左后肢血流量(假手术端)相比，作为大鼠后肢的相对血流灌注量。
3.4实验结果：
补骨脂查尔酮改善Wistar大鼠缺血性后肢血流。将正常8周龄Wistar大鼠随机分为假手术组、模型组和补骨脂查尔酮组。补骨脂查尔酮灌胃给药3mg/kg/天。给药14天，使用PeriCam PSI激光散斑血流成像仪检测其术前、术后10分钟、术后14天的血流量，发现补骨脂查尔酮组与模型组比较，显著性地促进缺血性的血流恢复。
表4补骨脂查尔酮促进缺血组织的血管重建和血流恢复
3.5小结
补骨脂查尔酮给药14天(3mg/kg体重)促进缺血后肢的血管新生和血管修复，诱导血液循环的重建(图3)。
实施例4.补骨脂查尔酮促进缺血组织中内皮祖细胞数量的增加和毛细血管新生
4.1目的：
观察补骨脂查尔酮能否促进缺血组织内的源于内皮祖细胞的毛细血管的新生。
4.2实验材料：
4.2.1试剂
补骨脂查尔酮单体购自上海友思生物科技有限公司(上海市宝山区月罗路566号)，其纯度高于99.8％；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，均购自美国Sigma公司；抗体CD34(ab185732)、CD31(ab119339)；绿色荧光Alexa 488标记的抗小鼠IgG抗体(ab150073)，红色荧光Alexa 647标记的抗兔IgG IgG H&L等；美国Abcam公司。
4.2.2实验动物
Wistar大鼠，雄性，8周龄，健康。购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(沪)2013-0058。动物饲料辐照鼠料来源于上海仕林生物科技有限公司，饲料生产许可证：沪饲审(2008)04031。
4.2.3实验仪器
手术器械(手术剪、弯钳、直钳和咬骨钳等)，上海宇昊生物科技有限公司；荧光显微镜，日本Olympus公司。
4.3实验方法：
4.3.1大鼠后肢缺血模型的建立
同3.3.1方法相同。
4.3.2肌肉组织的免疫荧光染色
从实施例3的大鼠的后肢中，取缺血或相应部位肌肉组织，实施石蜡包埋、切片、用抗CD34和CD31抗体免疫红绿双荧光染色，并用细胞核被染料DAPI染成蓝色确定切片细胞的位置。荧光显微镜下拍照，并使用Image-Pro Plus 6.0软件测试和统计毛细血管长度。
4.4实验结果：
补骨脂查尔酮促进Wistar大鼠缺血性后肢骨骼肌内毛细血管网络的再构筑。与实施例3相同动物造模实施方法和给药剂量，取实验动物后肢手术部位骨骼肌做制作石蜡切片，并实施CD34和CD31双免疫荧光组织染色。通过荧光显微镜和运用Image-Pro Plus 6.0软件分析和计算毛细血管长度(见表5，n＝5)，发现补骨脂查尔酮促进损伤组织内毛细血管网络的再构筑，CD34和CD31双免疫荧光标记的毛细血管长度显著高于假手术组和手术模型组。
表5每个切片视野毛细血管总长度(μm)
4.5小结
补骨脂查尔酮促进CD34和CD31双免疫荧光标记的毛细血管长度显著增加，并占组织中毛细血管的大多数，表明内皮祖细胞(EPCs)是缺血组织中血管新生的主要来源(图4)。
实施例5.补骨脂查尔酮促进受损血管内皮的修复和抑制血管内膜的增生
5.1目的：
观察补骨脂查尔酮能否促进内皮祖细胞对血管内皮损伤的修复。
5.2实验材料：
5.2.1试剂
补骨脂查尔酮单体购自上海友思生物科技有限公司(上海市宝山区月罗路566号)，其纯度高于99.8％；羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，购自美国Sigma公司。
5.2.2实验动物
自发性高血压大鼠(Spontaneously hypertensive rats，SHR)，雄性，8周龄，健康。购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物许可证号：SYXK(沪)2013-0058。动物饲料辐照鼠料来源于上海仕林生物科技有限公司，饲料生产许可证：沪饲审(2008)04031。SHR大鼠在上海中医药大学实验动物中心饲养至40周龄用于动物实验。
5.2.3实验仪器
手术器械(手术剪、弯钳、直钳和咬骨钳等)购自上海宇昊生物科技有限公司。Fogarty动脉取栓导管(型号120602F)，购自美国爱德华生命科学公司。
5.3实验方法：
5.3.1球囊损伤法颈动脉内皮损伤模型的建立
将40周龄SHR雄性大鼠随机分为三组，假手术组、模型组和补骨脂查尔酮给药(3mg/kg)组。戊巴比妥钠(30mg/kg)麻醉后，应用球囊损伤法制备颈动脉内皮损伤模型。沿颈前正中线切开皮肤，暴露左颈总动脉及颈内外动脉。颈总动脉近心端暂时阻断血流，分离出颈外动脉，在其近心端和远心端各穿丝线待用。自颈外动脉向近心端***前端携带球囊的Fogarty取栓导管(120602F型)至颈总动脉起始部。用注射器给取栓导管的球囊注入0.2mL生理盐水，使球囊末端膨胀维持压力，缓慢回拉导管至平切口处，再次***球囊，上述过程进行三次。然后取出球囊，经颈外动脉开口处近心端位置结扎，逐层缝合肌肉层及皮肤。用青霉素40万单位冲洗伤口。假手术组切开颈外动脉而不***球囊，其余手术步骤与手术组和补骨脂查尔酮给药组相同。
5.3.2动物给药
术后第二天开始给药，每日给予补骨脂查尔酮(3mg/kg)，采用灌胃给药的方式；假手术组和手术组给予0.5％的CMC-Na乳化分散剂。持续给药10天。解剖术前禁食12h，自由饮水。麻醉和解剖动物，取包含颈总动脉血管的组织，经含肝素的生理盐水冲洗后，于液氮中保存。
5.3.3组织HE染色
将含颈总动脉的组织制作冰冻切片，实施HE染色。用ImageJ Pro-Plus统计血管内膜和中膜面积。计算血管中膜与内膜的比值，数值采用均数±标准差。
5.4实验结果
与假手术组比较，模型组颈总动脉血管内膜被破坏，血管中膜细胞增生，血管壁增厚，中膜/内膜面积的比值明显大于假手术组。而补骨脂查尔酮组的大鼠，其内膜虽被破坏，但补骨脂查尔酮促进大鼠血管内膜的修复，抑制血管中膜的细胞增生，血管中膜/内膜面积比值明显小于模型组(见表6)。
表6补骨脂查尔酮抑制颈总动脉损伤(血管中膜/内膜面积比值)
5.5小结
补骨脂查尔酮通过诱导循环中内皮祖细胞增加而促进损伤血管的修复和抑制血管中膜的增生(图5)。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请所附权利要求的覆盖范围。
Claims (5)
1.一种活性成分的用途，所述活性成分为具有式(I)结构的化合物，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自下组：氢、ORa、OCOORa、OCONRaRb、OSO2Ra和OSO3Ra；所述Ra和Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代的或未取代的C2-C12烯基、取代的或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C6-C30芳基，和取代或未取代的C1-C30杂芳基；
其特征在于，所述活性成分用于制备促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R1选自氢、羟基或烷氧基，R2、R5、R6各自独立选自氢，R3选自羟基或烷氧基，R4、R8、R9各自独立选自氢或羟基，R7选自羟基。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述活性成分选自下列化合物：
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述活性成分通过促进骨髓干细胞向内皮祖细胞分化进而促进血管内皮修复和/或血管新生。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述促进血管内皮修复和/或血管新生的药物或保健品可用于防治需要内皮祖细胞参与修复的疾病，所述疾病选自：高血压、动脉粥样硬化、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、脑梗塞、组织缺血或组织创伤。
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|---|---|---|---|---|
| WO2019004788A3 (ko) * | 2017-06-30 | 2019-02-28 | (주)퓨젠바이오파마 | 브라우쏘칼콘 a를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| CN110025603A (zh) * | 2019-05-15 | 2019-07-19 | 大连天星本草生物科技有限公司 | 补骨脂查尔酮类化合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用 |
| WO2020116381A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | サントリーホールディングス株式会社 | 血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物 |
| WO2020116382A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | サントリーホールディングス株式会社 | 血圧上昇抑制用組成物、及び、血圧上昇抑制方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014167481A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Universita' Di Pisa | Synthetic analogues of xanthohumol |
| CN104473917A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-04-01 | 沈阳药科大学 | 一种查尔酮类化合物在制备抗血管新生药物中的用途 |
-
2016
- 2016-05-30 CN CN201610370803.5A patent/CN105963284A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014167481A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-10-16 | Universita' Di Pisa | Synthetic analogues of xanthohumol |
| CN104473917A (zh) * | 2014-12-03 | 2015-04-01 | 沈阳药科大学 | 一种查尔酮类化合物在制备抗血管新生药物中的用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| XIAOXIA LI ET AL.: "AMP-Activated Protein Kinase Promotes the Differentiation of Endothelial Progenitor Cells", 《ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL》 * |
| YANQI DANG ET AL.: "Bavachalcone-Induced Manganese Superoxide Dismutase Expression through the AMP-Activated Protein Kinase Pathway in Human Endothelial Cells", 《PHARMACOLOGY》 * |
| 党延启等: "异戊烯基黄酮的生物活性及构效关系", 《中国实验方剂学杂志》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019004788A3 (ko) * | 2017-06-30 | 2019-02-28 | (주)퓨젠바이오파마 | 브라우쏘칼콘 a를 유효성분으로 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| US11471425B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-10-18 | Biopharmaresearchlab Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing broussochalcone a as active ingredient for treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2020116381A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | サントリーホールディングス株式会社 | 血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物 |
| WO2020116382A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2020-06-11 | サントリーホールディングス株式会社 | 血圧上昇抑制用組成物、及び、血圧上昇抑制方法 |
| JPWO2020116381A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2021-10-21 | サントリーホールディングス株式会社 | 血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物 |
| JPWO2020116382A1 (ja) * | 2018-12-06 | 2021-10-21 | サントリーホールディングス株式会社 | 血圧上昇抑制用組成物、及び、血圧上昇抑制方法 |
| JP7352570B2 (ja) | 2018-12-06 | 2023-09-28 | サントリーホールディングス株式会社 | 血流改善用組成物及び血管内皮機能改善用組成物 |
| CN110025603A (zh) * | 2019-05-15 | 2019-07-19 | 大连天星本草生物科技有限公司 | 补骨脂查尔酮类化合物在制备治疗肥胖症的药物中的应用 |
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