CN105906553B

CN105906553B - 一种n-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法

Info

Publication number: CN105906553B
Application number: CN201610249896.6A
Authority: CN
Inventors: 颜伟伟; 陈晓朋; 林国跃
Original assignee: CHONGQING WORLD HAORUI PHARM-CHEM Co Ltd
Current assignee: Chongqing Wildhouse Pharmaceutical and Chemical Co., Ltd.
Priority date: 2016-04-21
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2019-01-29
Anticipated expiration: 2036-04-21
Also published as: CN105906553A

Abstract

本发明公开了一种N‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑酮的合成方法，其特征在于：以N‑苄基甘氨酸乙酯为原料，首先与2‑甲基‑4‑卤代乙酸乙酯进行缩合反应，反应完后，再进行分子内成环反应，最后水解脱羧得到产品。与文献报道的方法相比较，本专利方法建立了全新合成路线，本路线合成步骤短，工艺新颖，所用原料成本低廉，工艺操作简单，产品质量好，总收率高，易于工业化生产。

Description

一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

类风湿关节炎（RA）是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的***性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。类风湿关节炎的患病率在中国是0.32%～0.36%，女性多于男性。类风湿关节炎的药物治疗主要包括非甾类抗炎药、慢作用抗风湿药、免疫抑制剂、免疫和生物制剂及植物药等。

枸橼酸托法替布（Tofacitinib Citrate）是美国辉瑞制药公司研发的新型JAK激酶（Janus kinase）选择性抑制剂，抑制JAK3的IC50为1 nM，抑制JAK2和JAK1选择性比其低20到100倍。美国食品和药品监督管理局2012年11月6日批准枸橼酸托法替布上市，用于中至重度活动性类风湿性关节炎的治疗。枸橼酸托法替布的化学结构如下：

目前枸橼酸托法替布及其关键中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成途径主要以下二条：

（1）美国辉瑞制药公司D.H.B.里平在中国专利申请CN101353321中公开了枸橼酸托法替布及其关键中间体N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮的合成，反应方程式如下：

这种制备方法以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，先经过4步反应制备关键中间体Ⅵ（1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶），然后经过拆分，引入嘌呤环，脱苄基，然后酰化，最后与枸橼酸成盐。其中1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶的制备方法涉及到包括价格昂贵的3-氨基-4-甲基吡啶、铑碳、硼氢化钠、氢化锂铝等物料，导致生产成本很高。

（2）David H. Brown Ripin等人在Org. Process Research Develop. 2003,7,115−120文献中的描述托法替布关键中间体Ⅵ（1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶）一种新制备方法，反应方程式如下：

这种制备方法以4-甲基吡啶为原料，经过氯苄成季铵盐，选择性还原为四氢吡啶，硼氢化氧化为3-羟基哌啶，接着将羟基氧化为羰基，得到中间体ⅩⅤ（N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮），最后引入甲胺基并还原为托法替布关键中间体Ⅵ（1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶）。

由反应方程式可见路线（2）中中间体ⅩⅤ（N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮）及其盐经过一步反应就得到枸橼酸托法替布关键中间体Ⅵ（1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶），路线（2）较路线（1）有明显改进，但仍涉及到包括硼氢化钠、四氢呋喃硼烷、三氧化硫吡啶等物料，导致生产成本较高。因此亟需一种低成本简便的方法用于制备中间体ⅩⅤ（N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮）及其盐。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种合成路线短、操作方便、收率高、成本低的N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法。

为达到上述目的，本发明是这样实现的：一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：以N-苄基甘氨酸乙酯为原料，首先与2-甲基-4-氯代丁酸乙酯进行缩合反应，反应完后，再进行分子内成环反应，最后经水解脱羧反应得到目标产物。

反应方程式为：

N-苄基甘氨酸乙酯与2-甲基-4-氯代丁酸乙酯的摩尔比为：1:1.3-1.5，本发明以N-苄基甘氨酸乙酯为原料，经过缩合、成环和水解得到，其中缩合和成环可一步完成，工艺流程简单，总收率能达到50%以上。

在上述方案中，所述缩合反应为：

将N-苄基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-氯代丁酸乙酯加入反应容器中，然后加入有机溶剂和碱，加热回流至反应完全，冷却至室温，过滤得到滤液，滤液直接投入下一步反应或滤液浓缩后投入下一步反应。

当选用的有机溶剂与下一步分子内成环反应的有机溶剂一样，则可以不浓缩，不一样时，则需要浓缩。

缩合反应中选用的溶剂为非质子性有机溶剂；选用的碱为有机碱或无机碱。

优选的：缩合反应中选用的溶剂为四氯化碳、氯仿、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯中的一种；选用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。

在上述方案中：分子内成环反应中选用的有机溶剂为二甲苯或甲苯；选用的碱为醇钠或醇钾。

在上述方案中：所述分子内成环反应中选用的碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾或乙醇钠。

在上述方案中：将上述环合产物加酸水解脱羧得到产品。

在上述方案中：在上述环合产物中加浓盐酸，加热回流至反应完后，冷却至室温，将反应液浓缩，然后加入结晶溶剂结晶得到产品。

在上述方案中：所述结晶溶剂为乙酸乙酯或乙腈或丙酮。上述具体的反应步骤简单，操作容易，所涉及的原材料价格便宜，成本低。

本发明的有益效果是：本发明以N-苄基甘氨酸乙酯为起始原料，与2-甲基-4-卤代丁酸乙酯缩合，然后环合为取代的哌啶环，最后水解脱羧，经过3步反应制备得到N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮及其盐。与文献报道的方法相比较，本专利方法建立了全新合成路线，本路线合成步骤短，工艺新颖，所用原料成本低廉，工艺操作简单，产品质量好，总收率高，易于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步的说明：

实施例1：

（1）于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g（0.5mol）和2-甲基-4-氯代丁酸乙酯123.5g（0.75mol），加入四氯化碳650mL和三乙胺76g（0.75 mol），加热回流，反应18h，检测反应完全后，反应液冷却至22℃，过滤，滤液经过减压浓缩后得165g棕色油状物中间体ⅩⅧ，HPLC检测纯度94.1%，直接投入下一步反应。

（2）于2000mL的反应瓶中加入上一步制备的浓缩物间体ⅩⅧ165g，加入甲苯850mL溶解，加入叔丁醇钠96.1g（1.0mol），加热回流，反应5h，HPLC检测原料反应基本完全后，反应液冷却至室温，滴加醋酸55g，调节pH6-8，加入饱和食盐水300mL，搅拌分层，转入分液漏斗中分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液浓缩得中间体ⅩⅨ（ⅩⅨa和ⅩⅨb的混合）油状物124.5g（0.45mol重），HPLC检测纯度91.2%，浓缩物直接投入下一步反应。

（3）于1000mL的反应瓶中加入中间体ⅩⅨ（ⅩⅨa和ⅩⅨb的混合），然后加入浓盐酸600 mL，加热回流，反应8h。HPLC检测反应完全, 反应体系冷却至室温，将反应液旋蒸（70℃）浓缩去水分和氯化氢，浓缩液分别加入350mL乙酸乙酯，加入晶种，室温下搅拌析晶2.5h，过滤，收集类白色滤饼，80℃下真空干燥4h，称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐68.5g（收率57.1%），HPLC检测纯度98.2%。

实施例2：

（1）于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g（0.5mol）和2-甲基-4-溴代丁酸乙酯136g（0.65mol），加入四氢呋喃850mL和碳酸钠69g（0.65 mol），加热回流，反应22h，检测反应完全后，反应液冷却至22℃，过滤，滤液经过减压浓缩后得164.6g棕色油状物中间体ⅩⅧ，HPLC检测纯度94.8%，直接投入下一步反应。

（2）于2000mL的反应瓶中加入上一步制备的164.6g棕色油状物，加入二甲苯850ml，加入叔丁醇钾90.0g（0.8mol），加热回流，反应4.5h，HPLC检测原料反应基本完全后，反应液冷却至室温，滴加醋酸44g，调节pH6-8，加入饱和食盐水280mL，搅拌分层，转入分液漏斗中分液，有机层加入无水硫酸钠干燥，然后过滤，滤液浓缩得中间体ⅩⅨ油状物118.2g（0.43mol重），HPLC检测纯度92.4%，浓缩物直接投入下一步反应。

（3）于1000mL的反应瓶中加入中间体ⅩⅨ，然后加入浓盐酸150mL，醋酸450 mL，加热回流，反应6h。HPLC检测反应完全, 反应体系冷却至室温，将反应液旋蒸（70℃）浓缩至干，浓缩液分别加入400mL乙腈，加入晶种，室温下搅拌析晶2.0h，过滤，收集类白色滤饼，80℃下真空干燥4h，称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐62.6g（总收率52.2%），HPLC检测纯度98.6%。

实施例3：

（1）于2000mL的反应瓶中加入N-苄基甘氨酸乙酯96.5g（0.5mol）和2-甲基-4-溴代丁酸乙酯136g（0.65mol），加入甲苯750mL和N,N-二异丙基乙胺76g（0.75 mol），加热回流，反应8h，检测反应完全后，反应液冷却至24℃，过滤，HPLC检测滤液纯度93.3%，滤液直接投入下一步反应。

（2）于2000mL的反应瓶中加入上一步制备的甲苯滤液，加入乙醇钠65.0g（0.95mol），加热回流，反应6.5h，HPLC检测原料反应基本完全后，反应液冷却至室温，滴加醋酸55g，调节pH6-8，加入自来水400mL，搅拌分层，转入分液漏斗中，有机层用饱和食盐水300mL×2洗涤，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体ⅩⅨ油状物122.6g（0.445mol重），HPLC检测纯度91.8%，浓缩物直接投入下一步反应。

（3）于1000mL的三口瓶中加入上一步制备的中间体ⅩⅨ，然后加入浓盐酸620 mL，加热回流，反应7h。HPLC检测反应完全, 反应体系冷却至室温，将反应液旋蒸（70℃）浓缩去水分和氯化氢，浓缩液分别加入350mL乙腈，加入晶种，室温下搅拌析晶2.5h，过滤，收集类白色滤饼，80℃下真空干燥4h，称重得N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐65.0g（总收率54.2%），HPLC检测纯度98.3%。

本发明不局限于上述具体实施例，应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思做出诸多修改和变化。总之，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims

1.一种N-苄基-4-甲基哌啶-3-酮盐酸盐的合成方法，其特征在于：以N-苄基甘氨酸乙酯为原料，首先与2-甲基-4-氯代丁酸乙酯进行缩合反应，反应完后，再进行分子内成环反应，最后经加酸水解脱羧反应得到目标产物；具体步骤为：

(1)缩合反应：将N-苄基甘氨酸乙酯和2-甲基-4-氯代丁酸乙酯加入反应容器中，然后加入有机溶剂和碱，加热回流至反应完全，冷却至室温，过滤得到滤液，滤液直接投入下一步反应或滤液浓缩后投入下一步反应；选用的有机溶剂为四氯化碳、氯仿、乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲苯中的一种，选用的碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；

(2)分子内成环反应：在缩合反应得到的浓缩滤液中加入有机溶剂和碱，或者直接在缩合反应的滤液中加入碱，加热回流至反应完全，冷却至室温，加酸调节pH6-8；然后加水或饱和食盐水分液，有机层干燥，过滤，滤液浓缩得到环合产物；选用的有机溶剂为二甲苯或甲苯，选用的碱为叔丁醇钠或叔丁醇钾或乙醇钠；

(3)在上述环合产物中加浓盐酸，加热回流至反应完后，冷却至室温，将反应液浓缩，然后加入结晶溶剂结晶得到产品，所述结晶溶剂为乙酸乙酯或乙腈或丙酮。