CN105878239A - 预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受性的紫堇达明药物组合物 - Google Patents
预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受性的紫堇达明药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了紫堇达明(CDL)在镇痛药物领域的新用途，具体公开紫堇达明在制备预防或治疗阿片类镇痛药物镇痛耐受性的药物中的用途。所述紫堇达明配合阿片类药物使用，或是与阿片类药物制成复方制剂使用，可以增强其镇痛效能，预防或减轻慢性阿片类药物治疗过程中出现的阿片耐受现象。这种作用具体是通过紫堇达明抑制阿片类药物诱导脊髓小胶质细胞过度活化、抑制阿片诱导的过度上调的p‑P38、p‑ERK和p‑JNK等途径实现的。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，概况地讲，本发明涉及一种预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受作用的药物及其组合物，更具体地，本发明涉及包含紫堇达明(CDL)及其药学上可接受的盐作为预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受性的有效成分的药物及其组合，涉及该药物及其组合物在制备具有增强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。
背景技术
疼痛是一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应。1995年世界疼痛学会提出将疼痛与心率、血压、呼吸、体温同列为生命的第五大体征。疼痛是临床上最常见的症状之一，也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。
疼痛可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为持续时间较短的疼痛，常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛，病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改变。
阿片类镇痛药一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物，主要包括***、芬太尼、氢***酮、可待因、羟考酮、哌替啶、曲马多和***等。阿片类镇痛药具有优异的镇痛作用，广泛用于术后急性疼痛，癌症痛及神经病理性疼痛等临床治疗。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制，主要通过作用于神经***中的特异性的阿片受体，降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥其镇痛作用。
阿片类药物在使用过程中具有多种不良反应，如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、依赖等，这些不良反应严重限制了阿片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。阿片类药物的不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的，临床上需要在理想镇痛药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡，常常需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。除了上述的不良反应外，“阿片耐受”也是影响阿片类药物临床应用的重要问题。反复使用阿片类止痛药物会导致其镇痛效果逐步降低，并最终导致对阿片类药物镇痛作用的耐受性的发展，进一步导致其镇痛效果降低，需要给予更高剂量的阿片类镇痛药物才能达到最初的镇痛效果，使得病人需要承受更高剂量阿片类镇痛药带来的不良反应。严重限制了阿片类药物在临床领域的应用。因此，预防和治疗阿片类镇痛药止痛耐受性具有重要的意义和临床价值。
紫堇达明(CDL)为常用镇痛中药延胡索中的痕量成分，是一种四氢原小檗碱类生物碱，中国专利ZL02138363.4公开了一种紫堇达明的生物转化制备方法及其在制备镇痛药中的应用，使得紫堇达明(CDL)大量制备成为可能。紫堇达明(CDL)作为一种自身具备镇痛作用的化合物，其镇痛作用机制尚未得到清晰阐明，迄今为止也没有紫堇达明(CDL)与阿片相关的镇痛效应增强或阿片耐受方面的研究报道。需要指出的是，即使是相同用途的两种不同药物联合使用的药效也是复杂和难以预期的，可能产生药效协同、相加甚至拮抗的现象。因此对本领域专业人员除非通过必要的实验研究，否则难以简单根据紫堇达明(CDL) 自身具有镇痛作用而建立紫堇达明(CDL)能增强阿片类药物镇痛效应或延缓阿片耐受的逻辑命题。
发明人在紫堇达明(CDL)对病理性疼痛镇痛作用及机制研究过程中，通过大量实验数据得出：紫堇达(CDL)明在不影响正常动物痛阈的剂量下，能显著增强其镇痛作用，并能延缓慢性阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含紫堇达明(CDL)为有效成分药物和/或组合，用于预防和治疗阿片类药物镇痛耐受性现象。
本发明所提供的含有紫堇达明(CDL)的药物组合的用途是其在制备增强阿片类镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。
本发明中，是以所述紫堇达明(CDL)为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分，制备成制剂配合阿片类药物使用。
所述辅料或辅助性成分包括药学领域可接受的载体如稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明中，所述紫堇达明(CDL)与阿片类药物制成复方制剂使用。
本发明中，所述配合阿片类药物使用的制剂选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
本发明中，所述复方制剂选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明具有的有益效应为：本发明首次公开了紫堇达明(CDL)用于增强阿片类药物的镇痛作用，延缓或减轻阿片耐受的发生，并且阐述了紫堇达明(CDL)上述效应的作用机制：阿片类药物急性或者慢性处理可以诱导小胶质细胞活化，p-P38、p-ERK和p-JNK上调，释放多种炎症因子，这在阿片类药物急性镇痛效应及慢性耐受过程中发挥关键的作用，紫堇达明(CDL)通过阻断上述环节而发挥急性阿片镇痛增强的效应与减轻阿片耐受现象的发生。本发明也提供了可以实现的制剂形式。本发明预期能够加强阿片类药物在中重度疼痛治疗领域的应用空间：紫堇达明(CDL)能够对抗慢性阿片应用过程中难以克服的耐受现象，充分发挥阿片类药物强大的镇痛作用，为疼痛治疗提供更多的选择。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为局部鞘内给药模式下，紫堇达明(CDL)对慢性***耐受作用的示意图。
图2为局部鞘内给药模式下，紫堇达明(CDL)对慢性***耐受上调的p-ERK，p-p38，p-JNK蛋白表达水平作用的示意图。
图3为局部鞘内给药模式下，紫堇达明(CDL)对慢性***耐受激活的星形胶质细胞以及小胶质细胞的影响的示意图。
图4为局部鞘内给药模式下，在慢性***耐受模型中，多巴胺D2受体激动剂quinpirole对紫堇达明(CDL)作用的示意图。
图5为在动物在体水平，紫堇达明(CDL)对芬太尼处理导致的阿片耐受现象的示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂盒材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
***是阿片类镇痛药中应用的最为广泛的代表性药物，其它阿片类药物与***具有相似的作用机制，如在通过与阿片受体结合发挥强大镇痛效应的同时，都能诱导神经小胶质细胞活化及p-P38显著上调，并且这种神经小胶质细胞炎症及p-P38上调影响其镇痛效应的发挥和促进耐受现象的发生。因此，本实施例主要公开最经典的阿片类药物-***的研究结果，同时也公开了另一种广泛应用的阿片类药物芬太尼的研究结果，***和芬太尼有着广泛的代表性，专业领域技术人员可以在其他的阿片类药物中重现类似的研究结果。
实施例1、紫堇达明(CDL)能够缓解慢性给予***导致的阿片耐受现象
(1)试验动物：
健康雌性ICR小鼠，清洁级，体重为18-22g，由扬州大学动物中心提供。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中，室温维持在24±2℃，自由饮水和摄食，在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
(2)试验药品及试剂：
盐酸***，购自沈阳第一制药厂
(3)试验方法
CDL给药剂量及方法：CDL用含有1％DMSO的无菌生理盐水溶解，剂量分别为1μg/10μl，3.3μ/g10μl，10μg/10μl，给药方式为鞘内注射；***给药剂量及方法：***用无菌生理盐水稀释成10μg/10μl，给药方式为鞘内注射；
鞘内注射方法：按压小鼠腰骶部两侧固定，自L5-L6棘突间进针，以鼠尾突然出现侧向运动为注射成功标志。用25μl微量进样器，注射容积为10μl，注射时间10s，留针20s。
ICR小鼠随机分为7组，分别为空白对照组，溶媒组，***模型组、***-CDL低剂量给药组、***-CDL中剂量给药组和***-CDL高剂量给药组，CDL高剂量组，治疗组小鼠在开始测定前15min腹腔注射CDL 1μg/10μl，3.3μg/10μl，10μg/10μl，模型组和治疗组在开始测定前30min鞘内注射***10μg/10μl，随后进行疼痛的行为学测定，每天重复以上方式，连续7天。
慢性***耐受测试：每天***注射(10μg/10μl，鞘内)，连续7天，每次注射30min后测定镇痛效应(52℃水浴)。热甩尾法测定CDL伴随给药对小鼠基础痛阈以及***镇痛效能的影响。分别将小鼠的尾巴(约3cm)浸入52℃的恒温水浴锅，以开始出现缩尾反映的时间作为痛阈指标。疼痛反应截止期为10s。记录给药前后的添足潜伏期，按照公式计算出最大镇痛效应百分比(MPE)。MPE(％)＝(给药后潜伏期-给药前潜伏期)/(20-给药前潜伏期)×100。
(4)实验结果描述：
如图1A所示，随着给药天数的增加，***镇痛作用降低，形成***耐受。而鞘内给予不同剂量紫堇达明(CDL)能够缓解慢性***耐受的形成，其中高剂量的CDL(10μg，it.)效果最好。CDL在此剂量下对正常小鼠痛阈值没有显著影响。镇痛效果以最大镇痛百分率(％MPE)表示。图1B为镇痛曲线下面积(n＝12，与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01)。
实施例2、紫堇达明(CDL)能够降低慢性***耐受上调的p-ERK，p-p38以及p-JNK蛋白表达水平
(1)试验动物：
健康雌性ICR小鼠，清洁级，体重为18-22g，由扬州大学动物中心提供。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中，室温维持在24±2℃，自由饮水和摄食，在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
(2)试验药品及试剂：
Tris、TEMED、β-Mercaptoethanol、甘氨酸、吐温-20SDS、30％Acrylamide/Bis、Ammonium Persulfate、GAPDH购自sigma；Marker购自Thermo；溴酚蓝、甘油、Bovine SerumAlbumin购于Sunshine；甲醇、氯化钠、丙三醇购于南京化学试剂有限公司；p-ERK，p-p38以及p-JNK抗体，anti-rabbit，anti-mouse购于cell signaling；RIPA裂解液购自Beyotime Biotechnology；ECL发光液购自Pierce。
(3)试验方法
免疫印迹(Western blotting)：小鼠给药第7天时，给药30min后取小鼠L4-L6脊髓节段按一定比例加入裂解液，三次匀浆处理，12000转离心15min，吸取上清，加入5×loading buffer沸水浴6min，取50μg蛋白样品上样于10％SDS-PAGE进行凝胶电泳，4℃110V电转60min。5％BSA-TBS封闭2小时后，分别加入一抗(1：1000)室温孵育3h，4℃过夜，TBST洗10min×3，加入二抗，室温下孵育3h，TBST洗 10min×3，加入ECL发光底物显色。用分子显影仪(Gel DocTM XR，170-8170)联合Quantity One-4.6.5(Bio-Rad Laboratories)软件分析数据。用目的蛋白灰度值与胞浆蛋白内参GAPDH灰度值之比进行半定量分析。
(4)实验结果描述
如图2所示，在慢性***耐受模型中，MAPK家族磷酸化蛋白水平显著升高(与空白组相比#P＜0.05，##P＜0.01)，而紫堇达明(CDL)能够显著抑制慢性***耐受模型中上调的MAPK家族蛋白水平的影响(与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01)。
实施例3、紫堇达明(CDL)能够抑制慢性***耐受激活的星形胶质细胞以及小胶质细胞
(1)试验动物：
健康雌性ICR小鼠，清洁级，体重为18-22g，由扬州大学动物中心提供。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中，室温维持在24±2℃，自由饮水和摄食，在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
(2)试验药品及试剂：
Tris、TEMED、β-Mercaptoethanol、甘氨酸、吐温-20SDS、30％Acrylamide/Bis、Ammonium Persulfate、GAPDH购自sigma；Marker购自Thermo；溴酚蓝、甘油、Bovine SerumAlbumin购于Sunshine；甲醇、氯化钠、丙三醇购于南京化学试剂有限公司；免疫印迹抗体GFAP购自Millipore；IBA购自Wako Pure Chemical；anti-rabbit、anti-mouse购于cell signaling；RIPA裂解液购自Beyotime Biotechnology；ECL发光液购自Pierce。免疫荧光抗体GFAP及IBA1购于abcam；驴抗兔荧光二抗、驴血清购于Jackson Lab。
(3)实验方法
免疫荧光(Immunofluorescence)：小鼠给药第7天时，给药30min，各组小鼠经腹腔10％水合氯醛麻醉后，经左心插管，灌注0.01M PBS20ml(pH 7.4)，继续灌注4％多聚甲醛磷酸盐缓冲液(固定液)20ml行组织前固定。取L4-L6脊髓段，在上述固定液中后固定过夜，然后在4℃冰箱环境内予以蔗糖0.01M PBS缓冲液(30％)中脱水直至沉底。再运用恒冷切片机(Leica CM1900，德国)冰冻、连续冠状切片(荧光片厚25μm)。切片经0.01M PBS(pH7.4)漂洗3次，每次10min；用10％驴血清室温封闭2h后孵育一抗(1∶200，abcam0)，4℃孵育过夜；PBS漂洗3次，每次10min；孵育二抗∶加荧光二抗(1∶300；Jackson Lab)，室温孵育2h；避光漂洗3次，每次10min；贴片，荧光封片剂封片，激光共聚焦显微镜(LSCM，LeiCaTCS SP2，德国)避光下放大100倍或400倍对脊髓组织切片进行观察并摄片。
(4)实验结果描述
如图3所示，图3为western blot检测脊髓水平星形胶质细胞标记物GFAP及小胶质细胞标记物IBA1蛋白表达水平，结果显示，慢性***耐受过程中，GFAP及IBA1表达升高(与空白组相比，#P＜0.05)，而CDL能够显著抑制慢性***耐受模型中上调的GFAP及IBA1蛋白表达水平(与模型组相比*P＜ 0.05，**P＜0.01)。图3C及3D为免疫荧光结果显示，慢性***耐受过程中脊髓水平GFAP及IBA1荧光表达水平升高，CDL能够降低慢性***耐受上调的GFAP及IBA1荧光表达水平(*P＜0.05，**P＜0.01)。
实施例4、慢性***耐受过程中，多巴胺D2受体激动剂quinpirole能够取消紫堇达明(CDL)对慢性***耐受的影响
(1)试验动物：
健康雌性ICR小鼠，清洁级，体重为18-22g，由扬州大学动物中心提供。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中，室温维持在24±2℃，自由饮水和摄食，在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
(2)试验药品及试剂：
多巴胺D2受体激动剂quinpirole购自Tocris公司。
(3)试验方法
多巴胺D2受体激动剂给药剂量及方法：quinpirole用无菌生理盐水溶解，剂量为4μg/10μl，给药方式为鞘内注射；CDL给药剂量为3.3μg/10μl；***为10μg/10μl；
联合给药组quinpirole给药后15min给予CDL，15min后再给予***。各组均在给药后30min运用热甩尾法测定小鼠痛阈值。
(4)实验结果描述
如图4所示，随着给药天数的增加***镇痛作用降低，形成***耐受。而给予CDL能够缓解慢性***耐受的形成，多巴胺受体激动剂quinpirole能够取消CDL对慢性***耐受的作用，表明CDL缓解***耐受与抑制多巴胺D2受体有关。镇痛效果以最大镇痛百分率(％MPE)表示。图4B为镇痛曲线下面积。
实施例5、紫堇达明(CDL)能够缓解慢性给予芬太尼导致的阿片耐受现象
(1)试验动物：
健康雌性ICR小鼠，清洁级，体重为18-22g，由扬州大学动物中心提供。实验动物饲养于12h-12h昼夜交替的独立环境中，室温维持在24±2℃，自由饮水和摄食，在适应环境1周后进行实验。对动物的所有处理均遵循国际疼痛研究协会伦理委员会的要求。
(2)试验药品及试剂：
枸橼酸芬太尼注射剂，江苏恩华药业股份有限公司。
(3)试验方法
CDL给药剂量及方法：CDL用含有1％DMSO的无菌生理盐水溶解，剂量分别为1μg/10μl，3.3μg/10μl，10μg/10μl，给药方式为鞘内注射；芬太尼给药剂量及方法：芬太尼用无菌生理盐水稀释成10μg/10μl，给药方式为鞘内注射；
ICR小鼠随机分为7组，分别为空白对照组，溶媒组，芬太尼模型组、芬太尼-CDL低剂量给药组、 芬太尼-CDL中剂量给药组和芬太尼-CDL高剂量给药组，CDL高剂量组，治疗组小鼠在开始测定前15min鞘内注射CDL 1μg/10μl，3.3μg/10μl，10μg/10μl，模型组和治疗组在开始测定前30min鞘内注射芬太尼10μg/10μl，随后进行疼痛的行为学测定，每天重复以上方式，连续7天。
慢性耐受测试：每天芬太尼注射(10μg/10μl，鞘内)，连续7天，每次注射30min后测定镇痛效应(52℃水浴)。热甩尾法测定CDL伴随给药对小鼠基础痛阈以及***镇痛效能的影响。分别将小鼠的尾巴(约3cm)浸入52℃的恒温水浴锅，以开始出现缩尾反应的时间作为痛阈指标。疼痛反应截止期为10s。记录给药前后的添足潜伏期，按照公式计算出最大镇痛效应百分比(MPE)。MPE(％)＝(给药后潜伏期-给药前潜伏期)/(20-给药前潜伏期)×100。
(4)实验结果描述：
如图5所示，图5A为随着给药天数的增加，芬太尼镇痛作用降低，形成耐受现象。而鞘内给予不同剂量紫堇达明(CDL)能够缓解慢性耐受的形成，其中高剂量的紫堇达明(CDL)(10μg，it.)效果最好。CDL在此剂量下对正常小鼠痛阈值没有显著影响。镇痛效果以最大镇痛百分率(％MPE)表示。图5B为镇痛曲线下面积(n＝12，与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01)。
Claims (4)
1.一种药物及其组合物在制备预防和治疗阿片类药物镇痛作用耐受性的药物中的用途，所述药物及其组合物包含紫堇达明作为有效成分。
2.如权利要求1所述，其特征在于，所述药物及其组合物以紫堇达明为延缓或抑制阿片类药物镇痛作用耐受性的活性成分，加上药学上可接受的载体，制备成制剂配合阿片类药物使用。
3.如权利要求1所述，其特征在于，所述药物及其组合物以紫堇达明为延缓或抑制阿片类药物镇痛作用耐受性的活性成分，与阿片类药物制成复方制剂使用。
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述制剂、复方制剂分别选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106237333A (zh) * | 2016-07-08 | 2016-12-21 | 杨征 | 紫堇达明的医药用途 |
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2016
- 2016-05-04 CN CN201610300240.2A patent/CN105878239A/zh active Pending
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|---|---|---|---|---|
| CN106237333A (zh) * | 2016-07-08 | 2016-12-21 | 杨征 | 紫堇达明的医药用途 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20160824 |