CN105838771A - 阿莫西林结晶母液回收工艺 - Google Patents

Abstract

一种阿莫西林结晶母液回收工艺，包括酶解、过滤、电渗析、浓缩、等电结晶等步骤。本发明的工艺实现了HPG、6‑APA的回收利用，降低了酶法制备阿莫西林的生产成本；同时实现了无机盐的回收，对环境更加友好。

Description

阿莫西林结晶母液回收工艺

技术领域

本发明涉及三废处理，尤其涉及一种阿莫西林结晶母液回收工艺。

背景技术

阿莫西林，又名羟氨苄青霉素，化学名称为(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-((R)-(-)-2-甲基-2-(4-对羟基苯基)乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚烷-二-甲酸三水合物。为β-内酰胺类广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁合成，对肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰氏阳性菌，以及大肠埃希菌、沙门菌等革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性。通常阿莫西林的合成有两种方法，分别为化学合成法和酶合成法。酶法合成是母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)与活性侧链对羟基苯基甘氨酸甲酯在青霉素酰化酶催化作用下完成。其反应条件温和，工艺流程短，避免了有机溶剂及化学试剂的使用，整个过程绿色环保。同时其产品质量优于化学合成法。

采用酶法合成阿莫西林的过程中，为提高6-APA的转化率，在投料的过程中往往加入过量的活性侧链。而在反应过程中，部分活性侧链，如：D-对羟基苯甘氨酸甲酯，在青霉素酰化酶的作用下被水解成非活性侧链D-对羟基苯甘氨酸(HPG)。因此在酶法合成阿莫西林的结晶母液中，含有非活性侧链HPG，活性侧链D-对羟基苯甘氨酸甲酯、阿莫西林和6-氨基青霉烷酸。除此之外尚含有大量的无机盐分。在阿莫西林酶法合成工艺中，如何有效回收利用母液中的上述成分，成为酶法合成阿莫西林的重要课题。

CN1207742A公开了一种β-内酰胺类抗生素酶法合成的结晶母液回收β-内酰胺核的工艺。其利用酰化酶在不同条件具有的水解酶的特性，将结晶母液中的活性测链及β-内酰胺类抗生素水解，使得体系中物质种类减少，仅有非活性侧链和β-内酰胺核的存在，从而降低结晶难度，实现β-内酰胺核的回收。

但是由于合成及纯化工艺的变革，上述方法无法实现直接回收。CN102392060公开了一种利用纳滤技术回收酶法阿莫西林母液中有效成分的工艺。其采用青霉素酰化酶水解结晶母液中的活性侧链及阿莫西林，使得母液体系中以HPG和6-APA为主。但是由于未达到结晶浓度，采用纳滤浓缩，至HPG浓度提升，通过调解PH得到固体HPG。结晶后母液作为溶解6-APA溶剂，回用到工艺中。

但是随着阿莫西林合成工艺及提取工艺的改进，母液中活性侧链及阿莫西林的含量进一步降低，而其中的无机盐相对增加，采用上述工艺，由于纳滤难以浓缩到结晶所需浓度，导致母液回收的困难。

发明内容

本发明的目的，就是为了解决上述现有技术存在的问题，提供一种阿莫西林结晶母液回收工艺。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：一种阿莫西林结晶母液回收工艺，包括以下步骤：

A、酶解

在阿莫西林结晶母液中加入青霉素酰化酶，将母液中的阿莫西林和活性侧链水解，生成6-APA及非活性侧链HPG；

B、过滤

将经过酶解的母液经过微孔过滤器过滤，并去除其中的悬浮颗粒，滤过液进入下一步骤，截留的酶回用；

C、电渗析

将步骤B所得滤过液导入电渗析***进行电渗析处理，得到淡水和浓水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性侧链留在淡水中，液体中的离子进入浓水中，实现离子与有机物的分离，同时实现离子的浓缩；淡水进入下一步骤，浓水导入蒸发器进行蒸发浓缩，得到无机盐的结晶；

D、浓缩

将步骤C所得淡水导入膜浓缩***进行浓缩，得到滤出液和浓缩液，浓缩液进入下一步骤；

E、等电结晶

将步骤D所得浓缩液用无机酸调节pH至HPG等电点，HPG结晶析出，过滤，得到HPG结晶，回收HPG，结晶母液回用。

步骤B所得滤过液导入电渗析***之前，调节pH为5-9。

步骤B所得滤过液导入电渗析***之前，先经过膜分离***去除滤过液中的色素和胶体。

步骤C所得淡水导入膜浓缩***之前，先经过膜分离***去除滤过液中的色素和胶体。

所述微孔过滤器滤芯的过滤孔径为1微米-50微米。

步骤C所得淡水导入膜浓缩***之前，调节pH为9-10。

所述膜浓缩***采用的膜对硫酸镁的截留率大于98％，或者对氯化钠的截留率大于90％，操作温度控制在10-40℃，操作压力控制在1-4Mpa。

所述膜分离***所采用的膜的截流分子量为800-10000，操作温度控制在10-40℃，操作压力控制在0.1-2Mpa。

所述电渗析***中的极水采用0.5％～1.0％氯化钠水溶液，或者经过电渗析纯化的浓水，初始浓水槽采用自来水或软化水或纯水或者上述步骤D的滤出液。

所述电渗析***采用多机并联、或多机串联、或多机并联串联相结合的方式，以提高浓水中盐水的浓度。

本发明中所涉及的电渗析***包括由交流电变为直流电的电源、输送泵和电渗析器。电渗析器的主要部件为阴离子交换膜(简称阴膜)、阳离子交换膜(简称阳膜)、隔板和电极。隔板构成的隔室为液流经过的通道。物料经过的隔室为脱盐室，浓水经过的隔室为浓缩室。即把物料的盐分脱除，同时在浓水室对盐分进行浓缩。通常阴膜、阳膜与浓水和淡水隔板交替排列，并加上一对电极就组成一台电渗析器。

离子交换膜是由高分子材料制成的对离子具有选择透过性的薄膜。主要分阳离子交换膜(CM，简称阳膜)和阴离子交换膜(AM，简称阴膜)两种。阳膜由于膜体固定基带有负电荷离子，可选择透过阳离子；阴膜由于膜体固定基带有正电荷离子，可选择透过阴离子。阳膜透过阳离子，阴膜透过阴离子的性能称为膜的选择透过性。

电渗析器最基本的工作单元称为膜对。一个膜对构成一个淡化室和一个浓缩室。在直流电场的作用下，利用离子交换膜的选择透过性，阳离子透过阳膜，阴离子透过阴膜，脱盐室的离子向浓缩室迁移，浓缩室的离子由于膜的选择透过性而无法向脱盐室迁移。这样淡化室的盐分浓度逐渐降低，相邻浓缩室的盐分浓度相应逐渐升高。

本工艺中采用微孔过滤技术对母液进行预处理。经过预处理，可以去除酶水解液中的悬浮颗粒，包括固定化酶颗粒及其它悬浮物。

经过预处理的滤过液进入电渗析***。滤过液分成两部分：浓水和淡水。其中侧链、6-APA以及未水解的抗生素和活性侧链等留在淡水中，滤过液中的离子，如硫酸根离子、氯离子、钠离子、氨离子等，在电驱动下，经过膜进入到浓水端，实现离子与有机物的分离，同时实现离子的浓缩。而淡水端中的淡水无机盐被脱除。而浓水端的浓水由于有机物被去除绝大部分，并经过初步浓缩。该浓水进入蒸发器进行蒸发浓缩，得到无机盐的结晶。经过电渗析处理后，淡水端的出水即淡水中盐的去除率达90％以上。

电渗析产生的淡水，调pH9-10后进入膜浓缩***。在压力的驱动下，水透过，形成透过液。其中的有机物包括HPG、6-APA、少量的阿莫西林以及未完全水解的活性侧链被截流，随着水透过膜，截流液中浓度增加，得到膜的浓缩液。浓缩液中HPG浓度达到50mg/ml-65mg/ml。

本发明的工艺实现了HPG、6-APA的回收利用，降低了酶法制备阿莫西林的生产成本；同时实现了无机盐的回收和水的重复利用，对环境更加友好。

具体实施方式

实施例1

阿莫西林的结晶母液100L，含HPG1-13mg/ml、阿莫西林1-5mg/ml、D-对羟基苯甘氨酸甲酯0-5mg/ml、6氨基青霉烷酸0-5mg/ml，电导率10-40ms/cm。加入青霉素酰化酶，在pH8-9条件下，令阿莫西林和D-对羟基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液经微孔过滤器过滤，滤液储于罐中。该滤液调pH至6-8.5，经泵送入电渗析***。经过电渗析处理，得到淡水85-98L，其电导率≤2ms/cm。浓水电导率达到110-180ms/cm。该淡水进入膜浓缩***。

上述经过电渗析的淡水，经泵送入膜浓缩***，控制压力1.5-40MPa，温度1-40摄氏度，水透过膜，HPG及6-APA等被浓缩。待HPG浓缩至50mg/ml，收集浓缩液进入下一个步骤。

经膜浓缩的浓缩液，缓慢加酸调pH至5左右，HPG以结晶的形式从母液中析出。经分离，得到HPG结晶。该结晶纯度达到95％。。

实施例2

阿莫西林的结晶母液100L，含HPG2.3mg/ml、阿莫西林2.1mg/ml、D-对羟基苯甘氨酸甲酯0.8mg/ml、6氨基青霉烷酸0.6mg/ml，电导率40ms/cm。加入青霉素酰化酶，在pH8-9条件下，令阿莫西林和D-对羟基苯甘氨酸甲酯水解成HPG和6-APA。水解完成后的酶解液经微孔过滤器过滤，滤液储于罐中。该滤液调pH至6-8.5，经泵送入电渗析***。经过电渗析，得到淡水90L，其电导率≤2ms/cm。浓水电导率达到110ms/cm。淡水进入膜浓缩***。

上述淡水，调PH9.1-9.3,经泵送入膜浓缩***，控制压力1.5-40MPa，温度1-40摄氏度，水透过膜，HPG及6-APA等被浓缩。待HPG浓缩至60-65mg/ml，收集浓缩液进入下一个步骤。

经膜浓缩的浓缩液，缓慢加酸调pH至5左右，HPG以结晶的形式从母液中析出。经分离，得到HPG结晶。该结晶纯度达到95％。结晶收率达到80-90％。

实施例3：

将实施例2中的电渗析淡水，经泵进入膜分离***。采用过滤精度为截流分子量800-2500的膜，控制压力1-3Mpa，温度1-40摄氏度，HPG及6-APA等透过膜，色素胶体等被截流。终点时加入少量水于浓缩液端，以将留存在浓缩液端的HPG及6-APA等透析过膜，以提高回收率。得到透过液再经膜浓缩***浓缩及结晶。经过改进的工艺，得到HPG纯度有所提高，达到96％，色度降低。同时结晶母液色度降低，有利6-APA回收利用。

实施例4：

将实施例2中经过酶解和过滤的滤液，经泵直接进入膜分离***。采用过滤精度为截流分子量800-2500的膜，控制压力1-3Mpa，温度1-40摄氏度，HPG及6-APA等透过膜，色素胶体等被截流。终点时加入少量水于浓缩液端，将留存在浓缩液端的HPG及6-APA等透析过膜，以提高回收率。得到透过液进入电渗析***以及后续步骤。实现同样的工艺效果。

实施例5：

实施例1中回收HPG后的结晶母液，其中HPG20-30mg/ml，6-APA 7-10mg/ml，电导率大于30ms/cm。该结晶母液进入电渗析***进行脱盐后，重复实施例1后续步骤，进一步回收其中的HPG。

Claims (10)

1.一种阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于，包括以下步骤：

A、酶解

在阿莫西林结晶母液中加入青霉素酰化酶，将母液中的阿莫西林和活性侧链水解，生成6-APA及非活性侧链HPG；

B、过滤

将经过酶解的母液经过微孔过滤器过滤，并去除其中的悬浮颗粒，滤过液进入下一步骤，截留的酶回用；

C、电渗析

将步骤B所得滤过液导入电渗析***进行电渗析处理，得到淡水和浓水，HPG、6-APA以及未水解的阿莫西林和活性侧链留在淡水中，液体中的离子进入浓水中，实现离子与有机物的分离，同时实现离子的浓缩；淡水进入下一步骤，浓水导入蒸发器进行蒸发浓缩，得到无机盐的结晶；

D、浓缩

将步骤C所得淡水导入膜浓缩***进行浓缩，得到滤出液和浓缩液，浓缩液进入下一步骤；

E、等电结晶

将步骤D所得浓缩液用无机酸调节pH至HPG等电点，HPG结晶析出，过滤，得到HPG结晶，回收HPG，结晶母液回用。

2.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤B所得滤过液导入电渗析***之前，调节pH为5-9。

3.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤B所得滤过液导入电渗析***之前，先经过膜分离***去除滤过液中的色素和胶体。

4.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤C所得淡水导入膜浓缩***之前，先经过膜分离***去除滤过液中的色素和胶体。

5.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：所述微孔过滤器滤芯的过滤孔径为1微米-50微米。

6.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：步骤C所得淡水导入膜浓缩***之前，调节pH为9-10。

7.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：所述膜浓缩***采用的膜对硫酸镁的截留率大于98％，或者对氯化钠的截留率大于90％，操作温度控制在10-40℃，操作压力控制在1-4Mpa。

8.根据权利要求3或4所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：所述膜分离***所采用的膜的截流分子量为800-10000，操作温度控制在10-40℃，操作压力控制在0.1-2Mpa。

9.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：所述电渗析***中的极水采用0.5％～1.0％氯化钠水溶液，或者经过电渗析纯化的浓水，初始浓水槽采用自来水或软化水或纯水或者上述步骤D的滤出液。

10.根据权利要求1所述的阿莫西林结晶母液回收工艺，其特征在于：所述电渗析***采用多机并联、或多机串联、或多机并联串联相结合的方式，以提高浓水中盐水的浓度。