CN105820057A - 一种制备美多心安的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种制备美多心安的方法，将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液配制成弱碱性溶液，加热至温度90～100℃，与环氧氯丙烷混合后进入管道反应器进行反应，反应得到含有结构式（Ⅱ）所示的化合物的溶液，反应液流出管道反应器后，在稍带负压条件下减压蒸馏，得到结构式（Ⅱ）所示的化合物与水的混合溶液，然后将含结构式（Ⅱ）所示的化合物与水的混合溶液直接与异丙胺在水中进行氨解反应，得美多心安。本发明通过调节pH值来精确控制碱的用量，来达到减少环氧氯丙烷与中间体II的开环副反应。同时在高温下进行管道化连续反应，大幅度缩短时间，也相应减少了开环副反应，提高了产品的质量和收率，且（Ⅱ）直接进入下步反应，操作简易环保。

Description

一种制备美多心安的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种美多心安，具体来说是一种制备美多心安的方法。
背景技术
美多心安(Metoprolol，别名美多洛尔、美托洛尔、倍他乐克、甲氧乙心安等)是一种临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛的常用药。它的化学名是1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，1-[4-(2-methoxyethyl)pHenoxy]-3-propan-2-ylamino-propan-2-ol。美多心安是第二代β-受体阻滞剂，可选择性阻滞β1受体，削弱心脏肾上腺素能张力的增加而引起的心肌损害；也能降低心跳速度，故它能治疗不规则的心率过快。美多心安也能降低心肌收缩强度和高血压。通过减慢心跳速度和心肌收缩强度，美多心安减少了心肌需氧量。当需氧量超过供给时可能会引发咽喉痛，故美多心安对于治疗咽喉痛也有帮助。
目前合成美多心安及中间体的文献报道较多，如专利：us2005107635、us5082969、wo9822426、wo2007141593、cn200810115092.2、cn102503843、cn102381995。主要合成路线为：
us5082969合成Ⅱ，在碱性的条件下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷反应，在低温下反应15-20小时得到，反应时间过长，且生产较多的开环副产物；wo9822426与us2005107635在水中反应，提高了反应温度，通过蒸馏提纯了Ⅱ，反应时间为3-5小时，且生产反应操作不便。
wo2007141593中对甲氧基乙基苯酚与碱成盐后，再低温反应，时间较长。cn102381995进行改进，先高温成盐后，再与环氧氯丙烷低温反应缩短反应时间至4小时，但反应时间还显稍长。
cn200810115092.2，使用了相转移催化剂，但也用了大量的二氯甲烷或异丙醇等有机溶剂，增加了成本，也增大环境污染风险。
因此，若能提供一种合成美多心安的方法，以克服上述反应合成美多心安等的不足，将具有非常重要的意义。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种制备美多心安的方法，所述的这种制备美多心安的方法要解决现有技术中制备美多心安的方法时间长、副产品多，工艺复杂的技术问题。
本发明提供了一种制备美多心安的方法，包括以下步骤：
1)称取对羟基苯乙基甲醚，将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液配制成弱碱性溶液，所述的弱碱性溶液的pH在8-10之间，加热至温度90～100℃，然后与加热至90～100℃的环氧氯丙烷经静态混合器混合后进入管道反应器进行反应，所述的对羟基苯乙基甲醚与环氧氯丙烷的摩尔配比为1：1.1～1:1.4，在管道反应器中进行反应的压力为0.1～0.5MPa，反应温度为100～120℃，保持10-30min，反应得到含有结构式(Ⅱ)所示的化合物的溶液，
2)反应液流出管道反应器后，在-0.04～-0.08MPa的压力下减压蒸馏回收环氧氯丙烷与水的混合物，得到(Ⅱ)所示的结构式的化合物与水的混合溶液，然后将含(Ⅱ)所示的结构式的化合物与水的混合溶液直接与异丙胺在水中进行氨解反应，得美多心安。
进一步的，在步骤1)中，按照对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为40～60公斤/小时、环氧氯丙烷流量为7～14公斤/小时，分别泵入静态混合器，以2～3米/秒的速度流过静态混合器充分混合后，进入管道反应器。
进一步的，在步骤2)中，将冷却至室温的含(Ⅱ)所示的结构式的化合物与水混合液体直接输入到氨化反应釜，同时泵入质量百分比浓度为50～80％的异丙胺水溶液，(Ⅱ)所示的结构式的化合物和异丙胺的摩尔比1:1.5～1:1.8，按照10～16公斤/小时的流量输入到氨化反应釜中，反应3～5h，然后溢流到下个反应釜中继续反应，保持反应温度为10～20℃，直至反应结束，用有机溶剂萃取反应液，废水回收异丙胺，浓缩后，冷却结晶得到美多心安。
本发明通过调节pH值来精确控制碱的用量来达到减少环氧氯丙烷与中间体II的开环副反应。同时，采用在高温下进行管道化连续反应，大幅度缩短时间，也相应减少了开环副反应，提高了产品的质量和收率，且Ⅱ直接进入下步反应，操作简易环保。与现有文献比，Ⅱ反应时间短，副产物少，无需提纯即可与异丙胺反应，且所有反应都在水中进行，该路线收率高、成本低、操作简易，是一条绿色环保可工业化生产的工艺路线。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明克服了现有技术合成美多心安的方法中反应时间长，容易开环等缺点，提供了一种反应时间短，副产物少，操作简易，绿色环保可工业化生产的工艺路线。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1
对羟基苯乙基甲醚与10％的氢氧化钠溶液配制成pH值为8的弱碱性溶液，加热至98～100℃备用；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至98～100℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为50公斤/小时，环氧氯丙烷流量为10.1公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.2(按对羟基乙基苯甲醚计算)，分别泵入静态混合器，以2米/秒的速度流过静态混合器时达到充分混合要求，然后进入管道反应器，控制反应器内的反应液的温度为115～120℃，压力控制0.45～0.5MPa，管道中反应停留时间为10min，反应结束后，稍带负压(-0.04～-0.05Mpa)进行水蒸汽蒸馏，回收未反应的环氧氯丙烷，得到Ⅱ与水的混合溶液，冷却到室温的Ⅱ与水混合液体直接进入到氨化反应釜，与流量为11.4公斤/小时的70％的异丙胺水溶液(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.5)同时进入到氨化反应釜中反应3小时，再溢流到下个反应釜中，继续反应，保持反应温度为室温，直至反应结束，用甲苯萃取反应液，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安20.3公斤/小时，收率84％。
熔点40.0～40.5℃；M/z:267[M]+；1H-NMR(CDCl3)δ:1.08[d,6H,CH(CH3)2]、2.27(brs,2H,OH,NH)、2.68～2.91(m,5H,CHCH2NH,CH2Ph,NHCH)、3.35(s,3H,OCH3)、3.56(t,2H，CH2OCH3)、3.95～3.99(m,2H,OCH2CH)、3.97～4.02(m,1H,CHOH)、6.83(d,2H,J＝8.8Hz,Ar-H)、7.16(d,2H,Ar-H)。
实施例2
对羟基苯乙基甲醚与10％的氢氧化钠溶液配制成pH值为10的弱碱性溶液，加热至90～92℃；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至90～92℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为40公斤/小时，环氧氯丙烷流量为7.5公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.1，分别泵入静态混合器，以2.2米/秒的速度流过静态混合器时达到充分混合要求，然后进入管道反应器，控制反应器的温度为100-105℃，压力控制0.1～0.15MPa，管道中反应停留时间为25min，反应结束后，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行水蒸汽蒸馏，回收环氧氯丙烷，得到Ⅱ与水的混合溶液，冷却至室温的Ⅱ与水混合液体直接进入到氨化反应釜，同时泵入50％的异丙胺水溶液，流量为16.0公斤/小时(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.6),进入到氨化反应釜中反应2h，溢流到下个反应釜中，继续反应，保持反应温度为15℃，直至反应结束，用甲苯萃取反应液，废水回收异丙胺，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安19.1公斤/小时，收率79％。
实施例3
对羟基苯乙基甲醚与10％的氢氧化钠溶液配制成pH值为9的弱碱性溶液，加热至98～100℃；在环氧氯丙烷的釜中，加入环氧氯丙烷，加热至90～92℃备用；对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为60公斤/小时，环氧氯丙烷流量为13.9公斤/小时，两者按摩尔配比1：1.4，分别泵入静态混合器，以3米/秒的速度流过静态混合器时达到充分混合要求，然后进入管道反应器，控制反应器的温度为110～115℃，压力控制0.2～0.3MPa，管道中反应停留时间为15min，反应结束后，稍带负压(-0.04～-0.08Mpa)进行水蒸汽蒸馏，回收环氧氯丙烷，得到Ⅱ水的混合溶液，冷却的Ⅱ与水混合液体直接进入到氨化反应釜，同时泵入80％的异丙胺水溶液，流量为11.3公斤/小时(物料Ⅱ与异丙胺按摩尔理论比为1:1.8),进入到氨化反应釜中反应5h，溢流到下个反应釜中，继续反应，保持反应温度为10℃，直至反应结束，用甲苯萃取反应液，废水回收异丙胺，浓缩部分甲苯后，冷却结晶得到纯品美多心安20.5公斤/小时，收率85％。

Claims (3)

1.一种制备美多心安的方法，其特征在于包括以下步骤：
1）称取对羟基苯乙基甲醚，将对羟基苯乙基甲醚与氢氧化钠溶液配制成弱碱性溶液，所述的弱碱性溶液的pH在8-10之间，加热至温度90～100℃，然后与加热至90～100℃的环氧氯丙烷经静态混合器混合后进入管道反应器进行反应，所述的对羟基苯乙基甲醚与环氧氯丙烷的摩尔配比为1：1.1～1:1.4，在管道反应器中进行反应的压力为0.1～0.5MPa，反应温度为100～120℃，保持10-30min，反应得到含有结构式（Ⅱ）所示的化合物的溶液，
（II）
2）反应液流出管道反应器混后，在-0.04MPa～-0.08Mpa的压力下减压蒸馏回收环氧氯丙烷与水的合物，得到（Ⅱ）所示的结构式的化合物与水的混合溶液，然后将含（Ⅱ）所示的结构式的化合物与水的混合溶液直接与异丙胺在水中进行氨解反应，得美多心安。
2.根据权利要求1所述的一种制备美多心安的方法，其特征在于：在步骤1）中，按照对羟基苯乙基甲醚的弱碱性溶液流量为40～60公斤/小时、环氧氯丙烷流量为7～14公斤/小时，分别泵入静态混合器，以2～3米/秒的速度流过静态混合器充分混合后，进入管道反应器。
3.根据权利要求1所述的一种制备美多心安的方法，其特征在于：在步骤2）中，将冷却至室温的含（Ⅱ）所示的结构式的化合物与水混合液体直接输入到氨化反应釜，同时泵入质量百分比浓度为50～80%的异丙胺水溶液，（Ⅱ）所示的结构式的化合物和异丙胺的摩尔比1:1.5～1:1.8，按照10～16公斤/小时的流量输入到氨化反应釜中，反应3～5h，然后溢流到下个反应釜中继续反应，保持反应温度为10～20℃，直至反应结束，用有机溶剂萃取反应液，废水回收异丙胺，浓缩后，冷却结晶得到美多心安。
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