CN105797217A - 一种多孔微球骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出一种多孔微球骨修复材料及其制备方法，涉及医学材料技术领域。基于仿生理论，本发明采用可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白为原料，再经过一定工艺制备形成可降解高分子材料包覆的可降解高分子材料/磷灰石/胶原/骨形态发生蛋白的多孔微球材料。本发明所提出的多孔微球骨修复材料具有与人骨类似的成分和微细结构、良好的骨传导和骨诱导性能，可降解吸收，可作为优秀的骨修复材料应用于骨外科、整形外科及牙科领域。
Description
技术领域
本发明涉及医学材料技术领域，具体是指一种具有多孔微球结构的骨修复材料及其制备方法。
背景技术
临床上由于创伤、肿瘤、感染、病理等因素造成的骨组织缺损较常见，因而长期以来，缺损骨骼的修复一直是骨研究的重要任务。目前常用的修复方法，如自体骨移植、异体骨移植、人工合成替代物质均在一定程度上存在问题。自体骨移植受自身供体有限性的限制，且二次手术给患者带来痛苦；异体骨移植主要存在免疫排异反应，有导致传染疾病和肿瘤生成的可能；其他各种以金属、陶瓷或高分子制造的人工骨替代材料也已应用于临床但多数是作为永久植体使用，材料不可降解，不能参与人体的新陈代谢，缺损区不能通过骨重建来再生骨。因此，研究者们都在努力对现有骨移植材料进行改进或研究、开发发明骨修复材料。理想的骨缺损修复材料应具有良好的组织相容性、来源广泛、安全可靠、具有骨传导和骨诱导性能、具有可塑性，并可生物降解，在阻止形成过程中能逐渐分解，不影响新生组织的结构和功能。
人体骨组织被视为以矿化的胶原纤维为基本单元分级组装而成的一类材料，构成骨的基本组分包括以磷灰石为主的钙磷系矿物以及以胶原蛋白为主的有机基质成分，骨组织中还存在着三维贯通的孔隙结构，对营养输送和细胞生命活动至关重要。
因此，本发明基于仿生理论提出了一种骨修复材料。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出一种多孔微球骨修复材料，该骨修复材料可解决现有的骨修复材料不可降解，缺损区不能通过骨重建来再生骨等问题，同时该骨修复材料具有与人骨类似的成分和微细结构，具备良好的骨传导和骨诱导性能。
针对上述多孔微球骨修复材料，本发明还提供了一种制备工艺、所需条件简单的制备方法。
为了实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
本发明提出一种多孔微球骨修复材料，包括可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，所述可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白形成以可降解高分子材料为壁材，以磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白为芯材的多孔微球结构，所述可降解高分子材料包覆磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，其中，所述可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述磷灰石为羟基磷灰石；所述胶原为Ⅰ型胶原及Ⅱ型胶原中的一种或两者结合。
同时，本发明还提出一种制备多孔微球骨修复材料的方法，包括以下步骤：
S100、磷灰石/胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应8～12个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为50/40～80/20；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得磷灰石/胶原复合材料。
S200、多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的可降解高分子材料加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的磷灰石/胶原复合材料及骨形态发生蛋白以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中可降解高分子材料的浓度为0.05～0.5g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为5%～20%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为0.5%～5%，油相与水相的体积比为1:25～1:200，PVA水溶液的浓度为0.005～0.1g/ml，搅拌速度为200～800r/min。
本发明的有益效果：
1.本发明所提出的多孔微球骨修复材料具有与人骨类似的成分和微细结构、良好的骨传导和骨诱导性能，可降解吸收，可作为优秀的骨修复材料应用于骨外科、整形外科及牙科领域；
2.本发明所用材料基于仿生概念设计，磷灰石在胶原中进行有序排列，模拟人体骨骼结构，具有良好的组织相容性及力学强度；
3.可降解高分子材料包覆形成的多孔微球结构为骨细胞提供了成长空间，同时多孔微球结构中所包含的骨形态发生蛋白具有良好的诱导成骨作用，可大大加强骨骼的自修复能力，此外，可降解高分子材料可在完成骨骼生长修复后分解为二氧化碳和水随人体代谢，不影响新生组织的结构和功能。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
正如背景技术所述，人工骨替代材料应用于临床但多数是作为永久植体使用，材料不可降解，不能参与人体的新陈代谢，缺损区不能通过骨重建来再生骨。基于此，本发明提出一种多孔微球骨修复材料及其制备方法。
上述多孔微球骨修复材料基于仿生理论，本发明采用可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白为原料，再经过一定工艺制备形成可降解高分子材料包覆的可降解高分子材料/磷灰石/胶原/骨形态发生蛋白的多孔微球材料。具体而言，上述多孔微球材料包括可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，所述可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白形成以可降解高分子材料为壁材，以磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白为芯材的多孔微球结构，所述可降解高分子材料包覆磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，其中，优选的，所述可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；所述磷灰石为羟基磷灰石；所述胶原为Ⅰ型胶原及Ⅱ型胶原中的一种或两者结合；所述骨形态发生蛋白为BMP-2及BMP-7中的一种或两者结合。
本发明还提出一种制备多孔微球骨修复材料的方法，包括以下步骤：
S100、磷灰石/胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应8～12个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为50/40～80/20；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得磷灰石/胶原复合材料。
S200、多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的可降解高分子材料加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的磷灰石/胶原复合材料及骨形态发生蛋白以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中可降解高分子材料的浓度为0.05～0.5g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为5%～20%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为0.5%～5%，油相与水相的体积比为1:25～1:200，PVA水溶液的浓度为0.005～0.1g/ml，搅拌速度为200～800r/min。
下面结合实施例具体说明本发明的技术方案。
实施例一
本实施例采用的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、羟基磷灰石、Ⅰ型胶原及BMP-2，先制备羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料，然后以PLGA为壁材，PVA水溶液为分散剂，羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料及BMP-2为芯材，采用溶剂蒸发法制备PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球。所制得的微球材料直径在50～700之间，表面由于溶剂挥发油很多细小的孔洞。具体的，包括以下步骤：
S100、羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到Ⅰ型胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应8个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为50/40；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料。
S200、PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的PLGA加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料及BMP-2以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中PLGA的浓度为0.05g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为5%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为0.5%，油相与水相的体积比为1:25，PVA水溶液的浓度为0.005g/ml，搅拌速度为200r/min
实施例二
本实施例采用的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、羟基磷灰石、Ⅰ型胶原及BMP-2，先制备羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料，然后以PLGA为壁材，PVA水溶液为分散剂，羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料及BMP-2为芯材，采用溶剂蒸发法制备PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球。所制得的微球材料直径在50～700之间，表面由于溶剂挥发油很多细小的孔洞。具体的，包括以下步骤：
S100、羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到Ⅰ型胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应10个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为70/30；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料。
S200、PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的PLGA加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的羟基磷灰石/Ⅰ型胶原复合材料及BMP-2以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得PLGA/羟基磷灰石/Ⅰ型胶原/BMP-2多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中PLGA的浓度为0.1g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为10%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为1%，油相与水相的体积比为1:50，PVA水溶液的浓度为0.01g/ml，搅拌速度为400r/min。
实施例三
本实施例采用的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、羟基磷灰石、Ⅱ型胶原及BMP-7，先制备羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料，然后以PLGA为壁材，PVA水溶液为分散剂，羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料及BMP-7为芯材，采用溶剂蒸发法制备PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球。所制得的微球材料直径在50～700之间，表面由于溶剂挥发油很多细小的孔洞。具体的，包括以下步骤：
S100、羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到Ⅱ型胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应12个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为70/20；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料。
S200、PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的PLGA加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料及BMP-7以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中PLGA的浓度为0.3g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为15%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为2%，油相与水相的体积比为1:100，PVA水溶液的浓度为0.02g/ml，搅拌速度为500r/min。
实施例四
本实施例采用的材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、羟基磷灰石、Ⅱ型胶原及BMP-7，先制备羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料，然后以PLGA为壁材，PVA水溶液为分散剂，羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料及BMP-7为芯材，采用溶剂蒸发法制备PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球。所制得的微球材料直径在50～700之间，表面由于溶剂挥发油很多细小的孔洞。具体的，包括以下步骤：
S100、羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到Ⅱ型胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应12个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为80/20；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料。
S200、PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的PLGA加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的羟基磷灰石/Ⅱ型胶原复合材料及BMP-7以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得PLGA/羟基磷灰石/Ⅱ型胶原/BMP-7多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中PLGA的浓度为0.5g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为20%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为5%，油相与水相的体积比为1:200，PVA水溶液的浓度为0.1g/ml，搅拌速度为800r/min。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。
Claims (2)
1.一种多孔微球骨修复材料，其特征在于，包括可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，所述可降解高分子材料、磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白形成以可降解高分子材料为壁材，以磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白为芯材的多孔微球结构，所述可降解高分子材料包覆磷灰石、胶原及骨形态发生蛋白，其中，
所述可降解高分子材料为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
所述磷灰石为羟基磷灰石；
所述胶原为Ⅰ型胶原及Ⅱ型胶原中的一种或两者结合；
所述骨形态发生蛋白为BMP-2及BMP-7中的一种或两者结合。
2.一种多孔微球骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S100、磷灰石/胶原复合材料的制备：
A1、将适量Cacl2溶液加入到胶原的磷酸溶液，搅拌均匀后加入溶液，调整溶液的PH值为7±0.2；
A2、对上述溶液进行搅拌，并在常温下反应8～12个小时，得到沉淀物；
A3、上述溶液，控制各物料的用量，保证最终所形成的磷灰石与胶原的质量比为50/40～80/20；
A4、用去离子水将上述沉淀物洗涤三次，继而放置冻干机内进行冰冻干燥，制得磷灰石/胶原复合材料；
S200、多孔微球骨修复材料的制备：
B1、将一定量的可降解高分子材料加入到二氯甲烷或三氯甲烷或丙酮或其他混合溶剂中进行溶解，制得混合溶液，
B2、向上述混合溶液中再加入步骤S100中所制得的磷灰石/胶原复合材料及骨形态发生蛋白以形成混悬溶液，即油相；
B3、取PVA水溶液为分散相即水相，将油相加入到水相中，连续搅拌反应一定时间后，停止搅拌；
B4、静置过夜，得到沉淀，将沉淀反复洗涤干燥后制得多孔微球骨修复材料；
其中，混合溶液中可降解高分子材料的浓度为0.05～0.5g/ml，磷灰石/胶原复合材料占可降解高分子材料的质量分数为5%～20%，骨形态发生蛋白占可降解高分子材料的质量分数为0.5%～5%，油相与水相的体积比为1:25～1:200，PVA水溶液的浓度为0.005～0.1g/ml，搅拌速度为200～800r/min。
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