CN105796529A - 一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法及其应用。将聚乙二醇、ε‑己内酯、辛酸亚锡和甲苯加入到三颈瓶中，在搅拌和N2保护下，130℃油浴反应12h；反应结束后，旋出甲苯；二氯甲烷溶解产物，缓慢滴入大量冷的石油醚中进行沉淀，重复操作，抽滤，得到聚合物材料；取藤黄酸置于茄形瓶中，加入乙腈溶解后，再加入聚合物材料，再次溶解，旋出乙腈，乙腈旋出后瓶壁上形成一层药物薄膜，放入真空干燥箱中，除去痕量乙腈，加入纯净水，于65℃下进行水化处理，然后将溶液置于冰水浴中，在315W功率下超声2次，每次2min，超声结束，过0.45μm滤膜。本发明制备的纳米粒包封率高、载药量高、稳定性好。

Description

一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及一种高包封率的藤黄酸自组装聚合物纳米粒及其制备方法和应用，属于医药化工技术领域。
背景技术
藤黄酸(gambogic acid，GA)是藤黄的主要活性成分，可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，在体内外都展现出了广泛的较强的抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞都有较强的抑制作用，而对正常的造血***和免疫功能无明显抑制效果。藤黄酸抗肿瘤的机制可能为阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成、与转铁蛋白受体(TfR)结合及影响相关基因和蛋白的表达等有关。由于藤黄酸在水中溶解度极小(小于0.5μg/mL)，血浆清除快，在体内分布广泛，导致了藤黄酸的生物利用度很低，极大地限制了其临床使用。因此，开发抗肿瘤药物藤黄酸的新剂型是***药物研发所需解决的关键问题之一。
自组装聚合物纳米粒，是近年来快速发展起来的一种新型纳米载体。它是由两亲性聚合物在水中达到临界聚集浓度(CMC)后自组装形成的，具有疏水性内核和亲水性外壳的核-壳式结构，又称聚合物胶束。自组装聚合物纳米粒既提供了一个疏水的内核作为药物储库，又提供了一个亲水的外壳以维持在水环境中的稳定性。正是由于其特殊的结构，自组装聚合物纳米粒可以增加药物在体内外的稳定性，增加疏水性药物的溶解性，并改善药物分子的传递性能。作为新型的药物传递***，自组装纳米粒还具备有其他诱人的性质，诸如可经修饰实现主动靶向、具有良好的生物相容性，增加生物利用度等。由于其具有较小的粒径，因此它很容易通过“渗透和保留”(EPR)效应聚集在肿瘤组织，起到靶向作用，同时还能减轻对正常组织的毒副作用。
目前，藤黄酸已有制剂中，常加入增溶剂或者助溶剂来解决其溶解度小的问题。但是这些增溶剂及助溶剂的长期使用，可引起肾毒性、过敏、神经毒性及心血管毒性等一系列的不良反应。也有研究者研究了藤黄酸的新剂型，但是大多存在稳定性差、载药量低等缺陷，所以研究一种藤黄酸的新制剂以解决其溶解度小、生物利用度低等缺陷迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的是克服已有的藤黄酸的制剂稳定性差、包封率低及载药量低等缺点，提供一种高包封率、高载药量、稳定的藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法及其应用。
本发明采用的技术方案是：一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
1)聚合物材料制备：将聚乙二醇、ε-己内酯、辛酸亚锡和甲苯加入到三颈瓶中，在机械搅拌和N2保护下，120-140℃油浴反应10-14h；反应结束后，反应产物自然冷却到室温，旋出甲苯；用二氯甲烷溶解产物，产物全部溶解后，将其缓慢的滴入石油醚中进行沉淀，抽滤，沉淀再用二氯甲烷溶解，在缓慢滴入石油醚中，重复操作，过滤，得到白色产物，真空干燥，得聚合物材料；
2)取藤黄酸置于茄形瓶中，加入乙腈溶解后，再加入聚合物材料，再次溶解，利用旋转蒸发仪旋出乙腈，乙腈旋出后瓶壁上形成一层药物薄膜，放入真空干燥箱中40℃真空过夜，除去痕量乙腈，加入纯净水，于60-70℃下进行水化处理2-8h，然后将溶液置于冰水浴中，在135-315W功率下超声2-6次，每次2min，超声结束，过0.45μm滤膜，即得藤黄酸自组装聚合物纳米粒。
上述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000。优选的，所述的聚乙二醇是聚乙二醇6000。
上述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，按摩尔比，ε-己内酯:聚乙二醇＝2:0.1～9:0.1。优选的，ε-己内酯:聚乙二醇＝4:0.1。
上述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，按质量比，藤黄酸:聚合物材料＝1:5～1:1.25。优选的，藤黄酸:聚合物材料＝1:1.25。
上述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，优选的，超声功率为315W。
上述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，优选的，超声2次，每次2min。
按照上述的方法制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
本发明，以聚乙二醇为聚合物的亲水嵌段，在辛酸亚锡的催化，引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合，合成方程式如下：
本发明的有益效果是：本发明选择聚乙二醇为亲水嵌段，聚己内酯为疏水嵌段，两者均生物无毒、生物相容，合成具有生物相容性的聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯。在水溶液中，聚合物自组装为“太阳花型”纳米粒，将藤黄酸包裹在其中，进行传递，解决其难溶性问题，延长其在体内的作用时间，提高生物利用度。本发明制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒，具有长循环、疗效好、稳定性好、毒性小、生物相容性好、包封率高及载药量高的特点，包封率高达99％，载药量高达40％。
附图说明
图1是实施例2制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒的粒径分布图。
图2是实施例2制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒的透射电镜观察形态图；
图中，a:200nm视野下进行观察；b：600nm视野下进行观察。
图3是实施例2制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒的纳米粒体外释放图。
图4是藤黄酸及藤黄酸自组装聚合物纳米粒在24h时对BGC-823细胞的抑制作用。
图5是藤黄酸及藤黄酸自组装聚合物纳米粒在36h时对BGC-823细胞的抑制作用。
图6是藤黄酸及藤黄酸自组装聚合物纳米粒在48h时对BGC-823细胞的抑制作用。
图7是大鼠静脉给药藤黄酸及藤黄酸自组装聚合物纳米粒后平均血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法
制备方法如下：
1)聚合物材料制备：将0.04mol聚乙二醇6000、0.001mol ε-己内酯、0.0001mol辛酸亚锡和5ml甲苯加入到三颈瓶中，在机械搅拌和N2保护下，130℃油浴反应12h；反应结束后，反应产物自然冷却到室温，旋出甲苯；用二氯甲烷溶解产物，产物全部溶解后，将其缓慢的滴入大量冷的石油醚中进行沉淀，抽滤，沉淀再用二氯甲烷溶解，在缓慢滴入石油醚中，重复操作，过滤，得到白色产物，40℃真空干燥，得聚合物材料。
2)分别取40mg藤黄酸置于茄型瓶中，加入10ml乙腈溶解后，再加入50mg聚合物材料，再次溶解，利用旋转蒸发仪旋出乙腈，乙腈旋出后瓶壁上形成一层药物薄膜，放入真空干燥箱中40℃真空过夜，除去痕量乙腈，加入20ml纯净水，于65℃下进行水化处理4h，然后将溶液置于冰水浴中，分别在45W、135W、225W、315W功率下超声2次，每次2min，超声结束，过0.45μm滤膜，即得藤黄酸自组装聚合物纳米粒。结果如表1。
表1
在45W和135W下超声，有大量的沉淀产生，说明形成的纳米粒较少，大部分药物未被包裹发生沉降。由表1可见，225W功率制得的纳米粒溶液，粒径及PDI均比315W功率制得的纳米粒大，考虑315W功率制得的纳米粒分散更均匀。对于包封率及载药量，超声功率为315W时包封率最高，为99.12％，载药量为41.20％。所以，优选超声功率为315W。
实施例2藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备
方法同实施例1，超声功率选择315W，只是改变超声次数分别为1次、2次、3次、4次、5次、6次，每次2min，测得藤黄酸自组装聚合物纳米粒的粒径、PDI、包封率、载药量如表2。
表2
由表2可见，超声时间由2min增加4min时，包封率及载药量最高。继续增加超声时间，包封率反而下降。而且超声时间过长，导致聚合物骨架断裂，粒子破裂，溶液不稳定，发生一些聚沉。所以，优选时间为4min。
实施例3藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备
方法同实施例1，超声功率选择315W，只是改变水化时间分别为2h、4h、6h、8h，测得藤黄酸自组装聚合物纳米粒的粒径、PDI、包封率、载药量如表3。
表3
如表3可见，水化时间由2h增加到8h，在4h时，包封率及载药量达到最高，选择水化时间4h。
实施例4藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备
方法同实施例1，只是改变投料比，藤黄酸与聚合物材料的质量比分别为1:10、1:5、1:2、1:1.25、1:1，测得藤黄酸自组装聚合物纳米粒的粒径、PDI、包封率、载药量如下表4。
表4
由表4可见，药物与材料的比例由1:10增加到1:1.25，包封率逐渐增大，在比例1:1.25时达到最大。继续增加药物的量至比例至1:1，包封率反而下降。同时，随着药物的量的增加了较高的包封率。
实施例5藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备
方法同实施例1，只是改变聚乙二醇，测得藤黄酸自组装聚合物纳米粒的粒径、PDI、包封率、载药量如下表5。
表5
实施例6藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法
(一)制备方法如下：
1)聚合物材料制备：将0.04mol聚乙二醇6000、0.001mol ε-己内酯、0.0001mol辛酸亚锡和5ml甲苯加入到三颈瓶中，在机械搅拌和N2保护下，130℃油浴反应12h；反应结束后，反应产物自然冷却到室温，旋出甲苯；用二氯甲烷溶解产物，产物全部溶解后，将其缓慢的滴入大量冷的石油醚中进行沉淀，过滤，沉淀再用二氯甲烷溶解，在缓慢滴入石油醚中，重复操作，过滤，得到白色产物，40℃真空干燥，得聚合物材料。
2)取40mg藤黄酸置于茄型瓶中，加入10ml乙腈溶解后，再加入50mg聚合物材料，再次溶解，利用旋转蒸发仪旋出乙腈，乙腈旋出后瓶壁上形成一层药物薄膜，放入真空干燥箱中40℃真空过夜，除去痕量乙腈，加入20ml纯净水，于65℃下进行水化处理4h，然后将溶液置于冰水浴中，315W功率下超声2次，每次2min，超声结束，过0.45μm滤膜，即得藤黄酸自组装聚合物纳米粒。
粒径分布如图1所示，由图1可见，纳米粒粒径为217.7nm，PDI位0.138粒径合适，分散均匀稳定。
观察纳米粒形态如图2所示，由图2可见，纳米粒成球形，形态均一。
(二)应用
获得的藤黄酸自组装聚合物纳米粒的体外释放曲线如图3，由图3可见，释放缓慢、持久，藤黄酸需要从疏水核中扩散出再进入周围溶液中。
获得的藤黄酸自组装聚合物纳米粒进行体外抗肿瘤活性研究。研究藤黄酸及其自组装聚合物纳米粒均对人胃癌细胞BGC-823细胞的体外抗肿瘤作用。在24h时纳米粒的细胞抑制率低于藤黄酸原料药(如图4)，但随着培养时间延长至36h、48h(如图5-6)，纳米粒的细胞抑制率高于藤黄酸原料药。可见，藤黄酸自组装纳米粒具有较好的体外抗肿瘤作用，且具有一定的缓释效果。
获得的藤黄酸自组装聚合物纳米粒进行大鼠体内药动学研究。分别给予大鼠尾静脉注射一定剂量的藤黄酸及藤黄酸自组装聚合物纳米粒，考察其药动学特征，血药浓度随时间的变化曲线如图7，与藤黄酸原料药对比，藤黄酸自组装纳米粒平均滞留时间及半衰期增长，清除率降低，最高血药浓度提高，具有长循环效果，说明将藤黄酸制成自组装纳米粒，可改变其在大鼠体内的代谢过程。

Claims (9)

1.一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于制备方法如下：
1)聚合物材料制备：将聚乙二醇、ε-己内酯、辛酸亚锡和甲苯加入到三颈瓶中，在搅拌和N2保护下，120-140℃油浴反应10-14h；反应结束后，反应产物自然冷却到室温，旋出甲苯；用二氯甲烷溶解产物，产物全部溶解后，将其缓慢滴入石油醚中进行沉淀，抽滤，沉淀再用二氯甲烷溶解，在缓慢滴入石油醚中，重复操作，过滤，得到白色产物，真空干燥，得聚合物材料；
2)取藤黄酸置于茄形瓶中，加入乙腈溶解后，再加入聚合物材料，再次溶解，利用旋转蒸发仪旋出乙腈，乙腈旋出后瓶壁上形成一层药物薄膜，放入真空干燥箱中40℃真空过夜，除去痕量乙腈，加入纯净水，于60-70℃下进行水化处理2-8h，然后将溶液置于冰水浴中，在135-315W功率下超声2-6次，每次2min，超声结束，过0.45μm滤膜，即得藤黄酸自组装聚合物纳米粒。
2.根据权利要求1所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：所述的聚乙二醇选自聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000和聚乙二醇8000。
3.根据权利要求1所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：按摩尔比，ε-己内酯:聚乙二醇＝2:0.1～9:0.1。
4.根据权利要求3所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：按摩尔比，ε-己内酯:聚乙二醇＝4:0.1。
5.根据权利要求1所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：按质量比，藤黄酸:聚合物材料＝1:5～1:1.25。
6.根据权利要求5所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：按质量比，藤黄酸:聚合物材料＝1:1.25。
7.根据权利要求1所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：超声功率为315W。
8.根据权利要求1所述的一种藤黄酸自组装聚合物纳米粒的制备方法，其特征在于：超声2次，每次2min。
9.按照权利要求1-8任一所述的方法制备的藤黄酸自组装聚合物纳米粒在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
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