CN105792820A - 用于治疗眼疾病的cetp调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及CETP调节剂，其可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病。

Description

用于治疗眼疾病的CETP调节剂
本发明涉及CETP调节剂，其可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障(cataract)、角膜混浊(cornealclouding)(浑浊化(opacification))、青光眼(glaucoma)、葡萄膜炎(uveitis)、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变(proliferativeretinopathies)、脉络膜新生血管形成(ChoroidalNeovascularization，CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(diabeticmacularedema)、病理性近视(pathologicalmyopia)、脑视网膜血管瘤病(vonHippel-Lindaudisease)、眼组织胞浆菌病(histoplasmosisoftheeye)、视网膜中央静脉阻塞(CentralRetinalVeinOcclusion，CRVO)、角膜新生血管形成(cornealneovascularization)、视网膜新生血管形成(retinalneovascularization)、年龄相关性黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration，AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD，以及其预防、减缓和改善眼疾病的方法，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括CETP调节剂，其用作治疗活性物质，用于预防(prevention)、治疗、预防(prophylaxis)和/或减少眼疾病，如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在特定实施方案中，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含CETP调节剂，尤其是5-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯，和交聚维酮(尤其是微粒化的交聚维酮)，其可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病进展和/或减少眼疾病，如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的另一实施方案中，涉及组合物，所述组合物包括CETP调节剂，其与一种或多种类胡萝卜素联合，尤其是其中所述类胡萝卜素选自叶黄素，更特别是其中一种类胡萝卜素是黄体素，最特别是其中类胡萝卜素是黄体素和玉米黄质的一种立体异构体(更特别是玉米黄质)，可用于预防、治疗眼疾病，延迟眼疾病的进展，和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。所述组合物是营养组合物或药物组合物，其尤其是可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病进展、和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在根据本发明的特定实施方案中，所述眼疾病是白内障、角膜混浊(浑浊化)、年龄相关性黄斑变性(AMD)，尤其是AMD。
附图简述：
图1：喂食FLORAGLO的仓鼠研究a中达塞曲匹(Dalcetrapib，Dal)对血浆和肝黄体素和玉米黄质水平的影响。
图2：喂食FLORAGLO的仓鼠研究a中达塞曲匹(Dal)对视杯(eyecups)黄体素和玉米黄质水平的影响。
图3：喂食FLORAGLO的仓鼠研究b中达塞曲匹(Dal)和安塞曲匹(Anacetrapib，Ana)对血浆和肝黄体素和玉米黄质水平的影响。
类胡罗卜素是天然存在的具有抗氧化性质的化合物。类胡罗卜素是由植物合成的常见化合物，并且大大促进植物和一些动物的着色。大部分的动物物种(包括哺乳动物)不能重新合成类胡罗卜素并且因此依赖膳食提供类胡罗卜素需求。哺乳动物还具有有限的修饰类胡罗卜素的能力。哺乳动物可以将β-胡萝卜素转化为维生素A，但大多数其他类胡罗卜素以未改变的形式存放在哺乳动物组织中。就人来说，在人血清中发现大约十种类胡罗卜素。人血清中的主要的类胡罗卜素是β-胡萝卜素，α-胡萝卜素，隐黄素，番茄红素和黄体素。在人器官中发现少量的玉米黄质，六氢番茄红素，和八氢番茄红素。
血浆番茄红素、黄体素和β-胡萝卜素是用于说明人血清中氧化修饰的LDL的浓度的最有力的抗氧化剂(KarppiJ等人Atherosclerosis2010April；209(2)：565)。在观察的社会动脉粥样硬化风险(AtherosclerosisRiskinCommunities，ARIC)中的参与者中，研究群体患者基于B-模式颈动脉超声图选择，是231个无症状的年龄-、性别-、种族-、和领域中心-匹配的病例对照对。在对可能的混杂因素进行调节后，仅黄体素加上玉米黄质与无症状动脉粥样硬化的反向关联被保持。该研究支持在一些类胡萝卜素(特别是黄体素加上玉米黄质)的循环水平和颈动脉内膜中层厚度(IMT)之间适度的反向关联(IribarrenC等人ArteriosclerThrombVascBiol1997年6月；17(6)：1171)。Dwyer等人(Dwyer等人，Circulation2001，103(24)，2922)评价了氧化的类胡萝卜素对通过超声检查确定的普通颈动脉的IMT的进展的保护效应，并且得到结论：增加的黄体素的膳食摄取对于对抗早期动脉粥样硬化的发展是有保护性的。这些研究结果提示，这些类胡萝卜素化合物在动脉粥样硬化的早期可能是重要的。人主动脉内皮细胞与β-胡萝卜素、黄体素和番茄红素的预孵育分别以29、28和13％显著降低VCAM-1表达。与β-胡萝卜素和黄体素的预孵育分别以38和34％显著降低E-选择素表达。用β-胡萝卜素、黄体素和番茄红素预处理分别以11、14和18％显著降低ICAM-1的表达(MartinKR等人，Atherosclerosis2000年6月；150(2)：265)。患有CVD的患者倾向于具有较低的类胡萝卜素的血浆水平(LidebjerC等人，NutrMetabCardiovascDis2007年7月；17(6)：448)。
Rinaldi等人已经在患有轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment)和患有阿尔茨海默病的受试者中，观察到抗氧化剂类胡萝卜素的低水平(RinaldiP等人NeurobiolAging2003年11月；24(7)：915)。的确，叶黄素如黄体素和玉米黄质可以跨越血-视网膜屏障以优先在神经视网膜的黄斑区域积累。它们还在脑组织中积累。近来，Vishwanathan将叶黄素的视网膜水平与在小脑和额叶皮质中测量的水平相关联(VishwanathanR等人，NutrNeurosci2013，16(1)，21-)。
在人血清中发现的十种类胡罗卜素中，在人视网膜中仅发现两种，反式-和/或内消旋-玉米黄质和黄体素。玉米黄质是黄斑中央或中心凹区中的主要类胡罗卜素并且在视网膜中心的视锥细胞，即小凹中集中。黄体素主要位于视杆细胞中的外周视网膜中。因此，相比于黄体素，眼在黄斑中央中优先吸收玉米黄质，其是比黄体素更有效的单线态氧清除剂。已经从理论上说明，由于其猝灭单线态氧并清除游离自由基的能力，玉米黄质和黄体素在视网膜中集中，并且由此限制或预防对视网膜的光损伤。
已知的确进入视网膜的不同于玉米黄质和黄体素的类胡罗卜素可以引起副作用，如通过角黄素形成晶体沉积，其可能花数年来溶解。视网膜中的角黄素也引起降低的暗适应。
由于其抗氧化性质，通常使用维生素(A，E或C)，锌，硒，花青素或黄斑色素，如，例如，黄体素和玉米黄质。黄体素和玉米黄质是黄斑色素，代表了黄斑中的总色素的99％，其属于类胡罗卜素家族，并且具体属于叶黄素家族。两种色素一方面可以通过其吸收特别对感光体有侵略性的蓝光的能力呈现直接的保护性抗氧化效应，并且另一方面呈现直接清除自由基的抗氧化性质。US2005/0032914，US2010/0159029和W02009/129859描述了用于口服施用的组合物，其包含黄体素和玉米黄质，与其他非酶抗氧化性产品组合，用于增强视功能，抑制黄斑变性或促进眼健康。US2007/265351描述了叶黄素组合物，其包含黄体素和玉米黄质，可用于眼部健康。
此外，黄体素被Afssa(AgenceFrancaisedeSecuriteSanitairedesAliments)定义为″促进保护视网膜和晶状体免于氧化的药剂″(Saisinen°2003-SA-0205，2004)并且科学研究已经显示黄体素/玉米黄质的膳食摄取和患有AMD的可能性之间的关系(SanGiovanni等人，AREDSreportn°22，ArchOphthalmol，2007)。
近来，已经表明，老化的眼具有减少的沉积在视网膜的中心凹区上的类胡罗卜素的量。临床和实验室研究表明，光损伤是年龄相关性黄斑变性的至少一个原因，因为重复的光损伤的积累效应导致感光细胞的逐步丧失和黄斑组织的变性。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是视网膜的不可逆致盲疾病。不同于白内障可以通过替换患病的晶状体来修复，年龄相关性黄斑变性不能通过替换患病的视网膜来治疗，因为视网膜是中枢神经***的组成部分。由于一旦感光体被破坏则对于该疾病没有治疗手段存在，因此，预防是解决年龄相关性黄斑变性的最有效方式。目前，年龄相关性黄斑变性的预防在于限制或预防光和氧诱导的(即，游离自由基诱导的)对视网膜的损伤，因为视网膜是仅有的连续暴露于高度氧化的环境中的高水平的光的器官。
AMD是老年人中严重的、不可逆视力丧失的主要原因(Bressler，JAMA291：1900-1(2004))。其表征为广谱的临床和病理研究结果，如被称为玻璃疣的浅黄色斑点，视网膜色素上皮(RPE)的破坏，脉络膜新生血管形成(CNV)，和盘状黄斑变性。疾病的表现被分为两种形式：非渗出性(干性)和渗出性(湿性或新生血管的)。玻璃疣是干性形式的特征性损伤，而新生血管形成是湿性形式的特征。盘状AMD是新生血管损伤的纤维化阶段。
随年龄的增加，AMD的发病率急剧增加。参见，例如Leibowitz等人，SurvOphthalmol24(Suppl)：335-610(1980)和Klein等人，Ophthalmology99：933-43(1992)。尽管湿性形式的AMD更少见，但其是造成80％-90％的与AMD相关的严重视力损失的原因(Ferris等人，ArchOphthamol102：1640-2(1984))。估计有100-120万湿性AMD的发病病例。AMD的原因未知；然而，清楚的是，发展为AMD的风险随增加的年龄而增加。其他已知风险因素包括家族史和吸烟。假设的风险因素还包括氧化应激、糖尿病、酒精摄入和阳光暴露。D′Amico，NEngl1Med331：95-106(1994)和Christen等人，JAMA276：1147-51(1996)。
干性AMD特征为RPE和布鲁赫膜的变化。认为RPE(由年龄和其他风险因素折衷)将脂褐质和细胞碎片沉积在布鲁赫膜上。这些变化可以在眼检镜下(ophthalmoscopically)看到为玻璃疣，其可以在黄斑和视网膜后极处处散开。还存在可变的RPE的萎缩和着色程度。干性AMD可以是无症状的或伴有可变的并且通常最小的视力损失，并且被认为是发展为湿性AMD的前兆。
湿性AMD通常特征为黄斑区域的CNV。脉络膜毛细血管增殖并穿透布鲁赫膜，到达RPE并且可以延伸入视网膜下空间。新形成的毛细血管的增加的渗透性导致浆液或血液在RPE和/或感觉神经视网膜下或感觉神经视网膜内积累。当小凹变得膨胀或分离时，视力开始下降。纤维状组织转化和机化可以随之发生，导致升高的视网膜下肿块，称为盘状瘢痕，其构成末期AMD并且与持久视力丧失相关(D′AmicoDJ.NEnglJMed331：95-106(1994))。基于小凹下脉络膜新生血管性病变的荧光素血管造影术，AMD中的新血管形成可以归类为不同模式。TAP和VIP研究组，ArchOphthalmol121：1253-68(2003)。主要的血管造影模式被称为经典的和隐匿的并且与不同程度的侵蚀性、视力损失和对不同治疗选择的响应相关。
叶黄素组包括(在很多其他化合物中)黄体素，玉米黄质，新黄素，紫黄质，以及α-和β-隐黄素。后一化合物是仅有的含有β-紫罗酮环的已知叶黄素，并且因此β-隐黄素是用于哺乳动物的已知具有前维生素A活性的仅有的叶黄素。尽管那样，其是仅用于具有从含有β-紫罗酮的类胡罗卜素制造视黄醛的酶的食草哺乳动物的维生素(一些食肉动物缺乏该酶)。在除了哺乳动物之外的物种中，某些叶黄素可以转变为羟化的视黄醛-类似物，其在视觉中直接行使功能。例如，除了某些蝇类外，多数昆虫使用3-羟基视黄醛的叶黄素衍生的R-异构体用于视觉活动，其意为β-隐黄素和其他叶黄素(如黄体素和玉米黄质)可以以它们的视觉″维生素A″的形式起作用，而胡萝卜素(如β胡萝卜素)不是。
在人中，根据Kaplan等人(ClinPhysiolBiochem1990，8，1)和Schmitz等人(JNutr1991，121，1613)，黄体素和玉米黄质在亲脂组织中积累并且由脂蛋白运出。
类胡罗卜素的肠吸收和组织分布。最可能是由于它们的亲脂性，类胡罗卜素的吸收和分布是复杂的并且是高度可变的(Castenmiller，J.J.AnnuRevNutr1998；18：19)。其涉及肠组分胆汁酸，酶如酯酶，肠上皮细胞中的受体并且向脂蛋白中的包含，血浆或淋巴中的分泌和在脂蛋白之间分布及向组织的递送。Greene等人(Greene，C.M.NutrMetab(Lond)2006；3：-6)注意到黄体素和玉米黄质血浆浓度与HDL尺寸之间的关系，并且推测，由于它们在脂蛋白表面处的位置，在HDL与其他脂蛋白相互作用时，这些类胡罗卜素可以在粒子重建过程中交换。此外，遗传变异参与类胡罗卜素生物利用度的个体间差异，如Borel(Borel，P.MolNutrFoodRes2012February；56(2)：228)所综述的，他建议了根据个体遗传特性的个性化的对于类胡罗卜素的膳食指南。已经发表了多个利用不同制剂增加黄体素的生物利用度的尝试。尽管来自蛋的利用度似乎可以满足，但同时增加血浆胆固醇可能在一些患者中是不合适的(Thurnham，D.I.NutrResRev2007December；20(2)：163)。
ABCA1和前-βHDL在小肠吸收中的具体作用。已经在具有Z-连锁突变的鸡中描述第一个HDL缺陷综合征的动物模型(Poernama，F.JLipidRes1990June；31(6)：955)，之后发现影响ABCA1功能。Attie等人(Attie，A.D.JLipidRes2002年10月；43(10)：1610}鉴定了WHAM鸡的ABCA1基因中的E89K突变并且该动物模型提供了直接证据证明ABCA1调节胆固醇从肠上皮细胞的基底外侧表面向前-β/低脂化的ApoA1的流出(Mulligan，J.D.JBiolChem2003April11；278(15)：13356)。前-βHDL的作用非常可能是肠水平的叶黄素摄取的限速步骤，因为成熟HDL的注射不补偿天然低脂化的apoA1的缺少(Mulligan，J.D.JBiolChem2003April11；278(15)：13356)。我们猜测，通过CETP活性有效重建为前-βHDL的HDL(Niesor，E.J.2010JLipidRes2010December；51(12)：3443)参与天然HDL通过肠上皮细胞肠脂化的过程，并且痕量的植物来源的固醇(植物甾醇)也由该过程摄取(Niesor，E.J.Atherosclerosis2011年12月；219(2)：761)。我们之前表明，CETP是人血浆中HDL重建和前-β-HDL形成的主要成分，并且CETP调节剂如达塞曲匹可以增强参与HDL重建的CETP活性(Niesor，E.J.2010JLipidRes2010年12月；51(12)：3443)。这将导致增加血浆中的前-βHDL形成，肠上皮细胞基底侧面ABCA1导致的脂化，并且最终增加类胡萝卜素吸收。利用非选择性/完全CETP抑制剂如托斯瑞比(torcetrapib)，未观察到该现象。同样的发生在视网膜水平的前-βHDL的增加可以增加过量胆固醇和氧化的脂质的流出，如Ishida等人描述的(Ishida，B.YBrJOphthalmol2006年5月；90(5)：616)。
根据本发明已经发现，不是所有CETP抑制剂都可用于增加血浆和组织叶黄素，从而预防、治疗眼疾病和或延迟眼疾病进展和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)。CETP调节剂如S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯可用于预防、治疗和/或减少眼疾病，特别是AMD。
的确证明的是，已经开发了来自两种不同化学类型的CETP抑制剂并且到达晚期临床开发。第一类是有效的CETP抑制剂，其是3，5-双-三氟甲基-苯衍生物如托斯瑞比(ClarkRW，ArteriosclerThrombVascBiol.2004；24(3)：490-7)和安塞曲匹(anacetrapib)，已经显示其以高至130％升高人中血浆HDL-C((KrishnaR，ClinPharmacolTher.2008年12月；84(6)：679-83.))。因为由与CETP抑制不相关(ForrestMJ，BrJPharmacol.2008；154(7)：1465-73.，HuX，Endocrinology.2009；150(5)：2211-9，)的脱靶效应导致的增加的CV和非-CV死亡和事件(BarterPJ，NEnglJMed.2007；357(21)：2109-22)，托斯瑞比的III期致死/发病率研究过早终止。第二化学类型是“CETP调节剂”如苯硫酚衍生物，由S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯代表，其在600mg的剂量以高达36％升高人中HDL-C(SteinEA，AmJCardiol.2009；104(1)：82-91.)并且由于对于CVD患者无效而在III期结果研究中终止。
除了效力之外，从两种化学类型衍生的化合物导致的CETP抑制的机制也可能不同。托斯瑞比对CETP的结合增加其对脂蛋白的亲和力，并且诱导CETP和脂蛋白如HDL之间的失活高亲和复合体的形成(ClarkRW，JLipidRes2006；47：537-552)。CETP-脂蛋白复合体，与由CETP抑制剂抗体TP2诱导的复合体(SwensonTL，JBiolChem1989；264：14318-26.)类似，不能有效在不同脂蛋白颗粒之间进行神经脂交换。尽管CETP调节剂如S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯减小CETP活性的准确机制尚未阐明，已经提示作用模式包括CETP的半胱氨酸13(Cys13)和1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(2-巯基-苯基)-酰胺(S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯的活性代谢物，其在胃肠道中和在血浆中由非特异性酯酶裂解)的苯硫酚部分之间的直接特异相互作用，从而允许与CETP形成二硫键(OkamotoH，Nature2000；406(6792)：203-207)。
有兴趣区分两种类型的化合物，因为似乎它们具有不同的作用机制。因此存在在体外或活体外将CETP调节剂如S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯，双[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]苯基]二硫化物或1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(2-巯基-苯基)-酰胺和其前药衍生物与所有其他CETP抑制剂，尤其是有效的CETP抑制剂如3，5-双-三氟甲基-苯衍生物(即托斯瑞比和安塞曲匹)区分的需要。
因此CETP调节剂定义为降低CETP的胆固醇酯转移活性并且增加CETP诱导的HDL重建(导致增强的前-β/新生HDL颗粒水平)的化合物(NiesorJLR和Maugeais等人BBALipids)。
除非另有说明，说明书和权利要求中使用的以下术语具有下文给出的意义：
如本文使用的，单数形式“一个(a)”，“一个(an)”，和“那个(the)”包括复数对象，除非内容明确另有指示。因此一种化合物任选地包括两种或多种这样的化合物的组合，等。
“CETP调节剂”是指通过在结合CETP多肽时诱导CETP多肽的构象变化而调节CETP活性(通过标准转移测定评估)的化合物，其中构象变化如下文所述测量。该特异相互作用允许CETP的胆固醇酯转移活性在HDL颗粒之间进行并且增加CETP诱导的新生前-βHDL的产生。优选地，CETP调节剂是指所有会结合CETP多肽的半胱氨酸13的化合物。更优选地，“CETP调节剂”选自S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯、1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(2-巯基-苯基)-酰胺和或双[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]苯基]二硫化物。最优选地，“CETP调节剂”是作为前药的S-[2-[1-(2-乙基丁基)环己基羰基氨基]-苯基]2-甲基硫代丙酸酯或作为其活性代谢物的1-(2-乙基-丁基)-环己烷甲酸(2-巯基-苯基)-酰胺。
术语“稀释剂”是指充满片剂或胶囊的尺寸，使其适于生产并且方便消费者使用的赋形剂。合适的稀释剂包括例如药用填料，如微晶纤维素(例如)、微粒化的交聚维酮、纤维素粉末、喷雾干燥的乳糖、无水乳糖、一水合乳糖、磷酸氢钙、糖、糖醇、玉米淀粉、淀粉、预胶化的淀粉、胶体二氧化硅、多糖和其混合物。
黄体素由植物合成并且发现在绿叶蔬菜如菠菜和羽衣甘蓝中是大量的。黄体素化学结构是：
黄体素(CAS登记号127-40-2)也称为(3R，3′R，6′R)-β，ε-胡萝卜素-3，3′-二醇，玉米黄质(CAS登记号144-68-3)，也称为(3R，3′R)-β，β-胡萝卜素-3，3′-二醇，具有以下化学结构：
玉米黄质存在于玉米、藏红花、西方雪果中。
术语″有效量″或″治疗有效量″是指有效治疗哺乳动物中疾病或病症的药物的量。在年龄相关性黄斑变性(AMD)的情况下，药物的有效量可以减少或预防视力损失。对于AMD治疗，体内效力可以，例如，通过以下各项的一种或多种测量：评价相对于所希望的时间从基线最佳校正的视敏度(BCVA)的平均变化，评价与基线相比在所希望的时间视敏度损失少于15个字母(letter)的受试者的比例，评价与基线相比在所希望的时间视敏度增加大于或等于15个字母的受试者的比例，评价在所希望的时间具有20/2000的视敏度Snellen当量或更差的受试者的比例，评价NEI视觉功能问卷，评价在所希望的时间的CNV尺寸和CNV渗漏的量，如通过荧光素血管造影术等评价的。“治疗剂量”是对患者呈现治疗效果的剂量并且亚治疗剂量是对治疗的患者未呈现治疗效果的剂量。
″眼内新生血管性疾病″是特征在于眼新生血管形成的疾病。眼内新生血管性疾病的实例包括，但不限于，例如，增生性视网膜病变，脉络膜新生血管形成(CNV)，年龄相关性黄斑变性(AMD)，糖尿病和其他缺血相关视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿，病理性近视，脑视网膜血管瘤病，眼组织胞浆菌病，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，角膜新生血管形成，视网膜新生血管形成等。
术语“抗体”包括各种形式的抗体结构，包括但不限于全抗体和抗体片段。根据本发明的抗体优选地为人源化抗体、嵌合抗体，或进一步遗传改造的抗体，只要抗体结合CETP多肽的表位，其中所述表位仅以CETP：CETP调节剂复合体形式或CETP天然形式对于抗体是可接近的(暴露的)。
“抗体片段”包括全长抗体的一部分，优选其可变结构域，或至少其抗原结合位点。抗体片段的实例包括双抗体(diabodies)、单链抗体分子、和由抗体片段形成的多特异性抗体。scFv抗体是例如在Houston，J.S.，MethodsinEnzymo1.203(1991)46-96)中所描述的。
本文使用的术语“单克隆抗体”是指单一氨基酸组成的抗体分子的制剂。
术语″表位″包括能够特异结合抗体的任何多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子的化学活性的表面基团(grouping)，如氨基酸、糖侧链、磷酰基、或磺酰基，并且，在某些实施方案中，可以具有特定的三维结构特性和或特定的电荷特性。表位是抗原被抗体结合的区域。
“CETP：CETP调节剂复合体”是指如本文所述的CETP多肽与CETP调节剂的复合。优选地，“CETP：CETP调节剂复合体”由CETP多肽与结合半胱氨酸13或其他游离半胱氨酸，优选如本文所述的结合CETP多肽的半胱氨酸13的化合物接触而造成。
术语″结合(binding)″或″结合(bindto)″是指两个分子种类之间的特异缔合或其他特异相互作用，如蛋白-蛋白或蛋白-小分子相互作用。考虑的是该缔合通过两个相互作用的分子种类中的每个上的特异结合位点介导。
术语″结合位点″是指一个分子直接参与其与另一分子的特异结合的反应区或结构域。例如，当涉及蛋白上的结合位点时，由于与其他分子相互作用的特定氨基酸序列的存在而发生结合。
术语“吸湿性聚合赋形剂”意为吸取水分的聚合赋形剂，例如通过甚至在低至50％的相对湿度，在室温(例如约25℃)的吸收或吸附。水分摄取是例如通过动态蒸气吸附在室温测量的。作为实例，吸湿性可以根据欧洲药典-第6版(2008)，第5.11章中所公开的方法测量。动态蒸气吸附技术测量由改变产品周围的蒸气浓度产生的质量上的变化。合适的“吸湿性聚合赋形剂”是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧基聚亚甲基、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮交联的聚乙烯吡咯烷酮、微粒化的交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联的羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末、羧甲基淀粉、淀粉、预胶化的淀粉或其混合物。尤其是，“吸湿性聚合赋形剂”是指羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粒化的交联的聚乙烯吡咯烷酮。在室温(例如约25℃)“不溶于水的吸湿性聚合物”的实例包括低取代羟丙基纤维素、羧基聚亚甲基、乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粒化的交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末和淀粉。
术语“超级崩解剂”是指在与水接触时非常快速展开的崩解剂。通常而言，超级崩解剂是可以以正常崩解剂的零头使用以获得相同效果的崩解剂。超级崩解剂的实例包括交联的羧甲基纤维素钠(也称为交联羧甲基纤维素钠(croscarmellosesodium))，淀粉羟乙酸钠，和交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为交聚维酮)。交联羧甲基纤维素钠可从FMC公司以商品名市购和从Avebe公司以商品名市购。淀粉羟乙酸钠可从PenwestPharmaceuticalsCo.以商品名市购和从Avebe公司以商品名市购。交聚维酮可从BASF公司以商品名CL市购和从InternationalSpecialtyChemicals公司以商品名市购。交联羧甲基纤维素钠还可从MingtaiChemicalCo.Ltd以商品名和从J.Rettenmaier&GmbH+Co(JRS)以商品名市购。最优选的超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和交聚维酮。
术语“水不稳定的”意为存在水解敏感性官能团如酯、酰胺或硫酯。
在本发明的特定实施方案中，本发明显示CETP调节剂与一种或多种类胡萝卜素，更特别是与一种或多种叶黄素如黄体素，反式-玉米黄质，内消旋-玉米黄质和虾青素(单独或其组合)的组合在预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病方面的阳性相互作用，所述眼疾病如白内障，角膜混浊(浑浊化)，青光眼，葡萄膜炎，眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变，脉络膜新生血管形成(CNV)，糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿，病理性近视，脑视网膜血管瘤病，眼组织胞浆菌病，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，角膜新生血管形成，视网膜新生血管形成，年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的特定实施方案中，本发明显示CETP调节剂与一种或多种类胡萝卜素，更特别是与一种或多种叶黄素如黄体素，反式-玉米黄质，内消旋-玉米黄质和虾青素(单独或其组合)的组合在预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病方面的协同作用，所述眼疾病如白内障，角膜混浊(浑浊化)，青光眼，葡萄膜炎，眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变，脉络膜新生血管形成(CNV)，糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变，糖尿病性黄斑水肿，病理性近视，脑视网膜血管瘤病，眼组织胞浆菌病，视网膜中央静脉阻塞(CRVO)，角膜新生血管形成，视网膜新生血管形成，年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
除非另有陈述，所有百分数以组合物的总重量的重量百分数给出。
在特定实施方案中，“CETP调节剂”是硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]-氨基}-苯基)酯，也称为S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯，达塞曲匹或式I的化合物
已经显示在人(deGrooth等人，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等人，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayashi等人，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等人，Nature，406(13)，203-207(2000))中，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯是CETP活性的调节剂。已经显示S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯增加人(deGrooth等人，见上)和兔(Shinkai等人，见上；Kobayashi等人，见上；Okamoto等人，见上)中血浆HDL胆固醇。此外，已经显示在人(deGrooth等人，见上)和兔(Okamoto等人，见上)中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯降低LDL胆固醇。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯，以及制备和使用所述化合物的方法，在欧洲专利EP1020439，Shinkai等人，J.Med.Chem.43：3566-3572(2000)或WO2007/051714，WO2008/074677或WO2011/000793中描述。
在优选的实施方案中，CETP调节剂(例如式I的化合物)是结晶或无定形固体，更优选是结晶形式。在特定实施方案中，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯是晶型A。
晶型A的特征是在约7.9°，8.5°，11.7°，12.7°，17.1°，18.0°，18.5°，20.2°，22.1°，24.7°±0.2°具有峰的X-射线粉末衍射图，尤其是在7.9°，11.7°，17.1°，18.5°(±0.2°)的衍射角2θ观察到的XRPD峰。
不希望受限于任何特定理论，猜测在患者体内，化合物I在血浆、肝和/或小肠中水解，形成S-[2([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(本文也称为化合物II)。已知，低分子量硫醇组分(即，R-SH)，如半胱氨酸和谷胱甘肽，和高分子量硫醇组分(即，Prot-SH)，如肽和蛋白(例如，酶和细胞膜)，作为在分子间或分子内含有氧化的二硫键10(S-S键)的混合二硫化物存在于体内(参见，例如，Shimade等人，JChromatogr.B，659，227(1994))。因此，猜想在患者体内，化合物II与低或高分子量硫醇缀合产生混合的二硫化物或产生化合物II的二聚体。因为这些形式经由化合物II彼此处于氧化还原平衡，所有这些形式，以及化合物II，在下文共同地(但非排他地)被认为或称为化合物I的活性形式。下述图表描述了上述的猜想。
尽管施用化合物I是本发明的特别优选的实施方案，本发明还考虑施用将产生化合物I的活性形式的其他化合物，即，化合物I的活性形式的其他前药。这样的前药，例如，可以是具有不同的巯基-保护基团，但仍然导致在患者体内(即，体内)形成化合物I的活性形式(例如，化合物II)的化合物。术语″巯基-保护基团″是指通常使用的巯基-保护基团(例如，如在Wolman，TheChemistryoftheThiolGroup，D.Patai，Ed.，Wiley-Interscience，NewYork，1974中所述的)。可以使用可以在体内解离的任何有机残基而没有特别限制。特别合适的巯基-保护基团的实例在美国专利6,426,365中描述。本发明还考虑施用化合物I′(其中R′意为除异丙基之外的有机残基)以产生化合物I的活性形式。
此外，据信与化合物II在体内平衡的化合物III，IV和V(其中R表示有机残基并且Prot表示肽或蛋白)，可类似地直接施用于患者。
评估胆固醇酯转移蛋白(CETP)的构象变化的方法可以包括：
-从用CETP调节剂治疗的患者采集血浆样品，其中CETP调节剂结合于CETP多肽内的表位，其诱导构象变化；
-测量抗体结合或不结合CETP：CETP调节剂复合体的能力，其中抗体结合CETP多肽的表位，其中所述表位仅以CETP：CETP调节剂复合体形式或CETP天然形式可接近(暴露)于抗体。尤其是抗体可以是JHC1。JHC-1抗体可以获自JapanTobacco。
抗体可以根据TakahashiH，BiochemBiophys.Res.Commun2001，27，283，118的公开内容，使用针对从脂蛋白-消耗的健康人血浆通过苯基SepharoseHP柱(AmershamPharmaciaBiotech)和ResourceQ柱(AmershamPharmaciaBiotech)色谱部分纯化的CETP免疫的Balb/c小鼠产生。
其他抗体根据Davis等人1998年，在用20μg的在含有CPG-OGN的氢氧化铝凝胶(Alhydrogel-2％，BrenntagBiosector)中乳化的rhCETP腹膜注射的NavalMedicalResearchInstitute(NMRI)小鼠中产生。动物以3周间隔接受相同抗原制剂的四次加强注射。
动物一显示对重组人CETP(rhCETP)的特异免疫应答，就用最佳响应剂(responders)加强并且3天后，移除脾并将分离的细胞融合于PAI骨髓瘤细胞(P3-x63-AG8骨髓瘤的变体)(&Milstein1975)。选择以下单克隆抗体用于进一步表征：6/2，6/66/17。
尽管在下文的实施例中使用6/6作为内部检测抗体/缀合抗体，其可以容易地用来自上述参考文献的JHC2替换。该抗体可以以与TakahashiH，BiochemBiophys.Res.Commun2001，27，283，118中公开的步骤类似的方式产生。
-更特别地，评价构象变化的方法可以是酶联免疫吸附测定(ELISA)方法。例如ELISA方法可以如下进行：
--将用CETP调节剂治疗的患者的血浆样品的溶液施用在抗体，尤其是JHC1或6/2上，
-孵育，
-冲洗多余的，
-施用缀合的抗体，尤其是JHC2或6/6的溶液，
-猝灭反应，
-测量光密度。
备选地，构象改变的方法可以在OkamotoH，Nature2000；406(6792)：203-207中找到。
在特定实施方案中，本发明涉及“CETP调节剂”，其可用于预防眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一特定实施方案中，本发明涉及“CETP调节剂”，其可用于治疗眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一特定实施方案中，本发明涉及“CETP调节剂”，其可用于延迟眼疾病的进展，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一特定实施方案中，本发明涉及“CETP调节剂”，其可用于减少眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括“CETP调节剂”，其用作治疗活性物质，用于治疗眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括“CETP调节剂”，其用作治疗活性物质，用于预防眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括“CETP调节剂”，其用作治疗活性物质，用于延迟眼疾病的进展，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括“CETP调节剂”，其用作治疗活性物质，用于减少眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。在特定实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含胆固醇酯转移蛋白调节剂如5-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯和交聚维酮，可用于预防眼疾病、治疗眼疾病、延迟眼疾病进展和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的另一实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物，尤其可用于预防眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的另一实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物，尤其可用于治疗眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的另一实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物，尤其可用于延迟眼疾病的进展，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的另一实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物，其尤其可用于减少眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在另一实施方案中，本发明包括治疗剂量的“CETP调节剂”，其用作治疗活性物质，用于减少眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。本文中的术语″治疗剂量″意为一种或多种化合物产生与正在治疗的疾病或病况相关的症状和状况的变化。治疗剂量产生与疾病相关的症状或状况的递增的变化就足够了；不需要治愈或完全缓和症状。本领域普通技术人员可以容易地通过根据已知方法建立用于测量治疗的疾病的症状或状况的改变的标准并且随后监测这些标准的改变，来确定一个剂量是否是治疗性的。与疾病相关的外部物理状态、患者中受影响组织的组织学检查或特定细胞或化合物的存在或不存在，可以提供评价治疗效果的客观标准。在一个实例中，本发明的方法可以用于治疗AMD，其中疗效通过在预防视力损失中的变化评价。疗效的其他指标对于本领域技术人员将是显而易见的并且可以用于建立剂量的效力。还参见本文中标题为″治疗效力″的部分。
剂量可以根据适于治疗疾病或病况的任何时间安排施用。例如，剂量可以基于每日、每周、每两周、或每月施用，从而实现所需的疗效并减少副作用。剂量可以在发展出病症之前、期间或之后施用。特定时间安排可以容易由具有施用治疗性化合物方面的普通技术的医生，通过本发明的方法内的剂量给药时间安排的常规调整来确定。调节第一次个体剂量和第二次个体剂量以及随后的剂量的施用时间以最小化副作用，同时维持最大治疗效果。副作用的出现可以通过常规患者访谈监控，并且可以调整以通过调节剂量给药的时间最小化副作用的出现。例如，剂量可以以每日的方案施用。
可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病(所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD)的CETP调节剂还可以用于与其他活性成分联合。例如，式(I)的化合物可以与抗VEGF化合物联合使用。
在本说明书的情况下，″与...联合″应该被理解为共施用，或两种活性成分的组合。共施用可以是同时的、几乎同时的、或在时间上推迟数天或数周，例如多至4或5周。
血管内皮生长因子(VEGF)是内源性分子，其参与很多生理过程，包括胎儿期、创伤愈合期间的血管生长，或用于具有缺陷的血液供应的组织中的新血管生长。VEGF还参与病理过程，如允许肿瘤生长和扩散的肿瘤血液脉管***的发展，或最终导致视力损失的眼中新血管形成。因此，抗VEGF治疗的目的在于通过阻断VEGF作用来预防该异常血管形成。
抗-VEGF化合物的实例包括(哌加他尼钠(PegaptanibSodium))、雷珠单抗(Lucentis)(雷珠单抗(ranibizumab))、 (贝伐单抗(bevacizumab))RhuFab、或VEGFTrapEye。因此，在另一方面，CETP调节剂与抗VEGF化合物联合使用，用于预防、治疗和/或减少年龄相关性黄斑变性。在另一实施方案中，本发明提供CETP调节剂和一种或多种类胡萝卜素，尤其是其中所述类胡萝卜素是叶黄素，更特别是其中所述类胡萝卜素是具有任选地一种玉米黄质的立体异构体的黄体素，其用于预防、治疗眼疾病，延迟眼疾病进展和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在一个实施方案中，至少一种玉米黄质异构体选自由玉米黄质和内消旋玉米黄质组成的组。在进一步实施方案中，黄体素的量范围从0.5至25mg，并且至少一种玉米黄质异构体的量范围从0.1-5mg。有利地，黄体素和至少一种玉米黄质异构体以约5∶1的黄体素∶玉米黄质异构体比例存在于组合物中。在优选的实施方案中，所述联合是CETP调节剂，黄体素和至少一种玉米黄质异构体的均质混合物。
根据本发明的“CETP调节剂”或组合物用于治疗哺乳动物(即猫、狗、仓鼠、兔、小鼠、沙鼠、大鼠、豚鼠、或人，尤其是人(即男人或女人)。
因此，本发明提供治疗或预防哺乳动物中眼疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物(优选需要其的哺乳动物)施用治疗有效量的药物组合物。所述哺乳动物优选为人(即，男人或女人)。人可以是任何种族(例如高加索人或东方人)。眼疾病优选选自由疾病或创伤引起的对视网膜的变性疾病或损伤，眼疲劳，眼的适应性机能障碍，视疲劳，糖尿病视网膜病变或干眼综合征，后者由泪或脂腺炎症引起。尤其是，所述方法包括向个体施用治疗有效量的组合物，以有益于患有由疾病或创伤引起的眼损伤的个体的视力或在人中预防这样的疾病。最特别地，眼疾病选自白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)、更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：以重量计10％至69％，优选以重量计40％至60％，更优选以重量计48％至55％的CETP调节剂。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物还包含：以重量计1％至10％，优选以重量计5％至10％，更优选以重量计4％至8％的超级崩解剂。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，超级崩解剂是吸湿性聚合赋形剂。尤其是，作为超级崩解剂的所述吸湿性聚合赋形剂是交联羧甲基纤维素钠。
在特定实施方案中，本发明提供组合物，其包含：
a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯，
b)微粒化的交聚维酮，和
c)交联羧甲基纤维素钠；
可用于预防、治疗眼疾病，延迟眼疾病进展，和/或减少眼疾病，所述眼疾病如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计10％至69％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯或其前药化合物。
在本发明的某些实施方案中，所述药物组合物包含：以重量计10％至69％，优选以重量计40％至60％，更优选以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯或其前药化合物。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含以重量计1％至10％，优选以重量计5％至10％，更优选以重量计5％至8％的交联羧甲基纤维素钠。更特别地，在某些实施方案中，所述组合物包含以重量计5％至7％的交联羧甲基纤维素钠。
在特定实施方案中，所述组合物包含：
-以重量计10％至69％，优选以重量计40％至60％，更优选以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
-以重量计1％至10％，优选以重量计5％至10％，更优选以重量计4％至8％的交联羧甲基纤维素钠，和
-以重量计30％至90％，优选以重量计34％至44％，更优选以重量计40％至44％的吸湿性聚合赋形剂；
其中所述吸湿性聚合赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和微粒化的交联的聚乙烯吡咯烷酮。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，所述组合物包含：
a)以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
b)以重量计4％至8％的交联羧甲基纤维素钠
c)以重量计32％至41％的不溶于水的吸湿性聚合物；和
d)以重量计4％至5％的可溶于水的吸湿性聚合物。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿性聚合赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧基聚亚甲基、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末、羧甲基淀粉、淀粉和预凝胶化的淀粉。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，其中所述吸湿性聚合赋形剂是羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮。
所述药物组合物可以通过任何合适的方法，如药学领域公知的方法，例如，如Gennaro等人，Remington′sPharmaceuticalSciences(第18版，MackPublishingCo.，1990)，特别是第8部分：药物制剂和其制造中所述的那些的方法制备。所述方法包括将CETP调节剂与药物组合物的其他组分联合的步骤。尤其是，本发明的组合物可以根据导致保持API基本上为晶体形式(疏水的、无定形API的量以重量计不超过10％)的任何已知方法制备。此外，本发明的组合物可以根据导致保持API基本上为晶体形式(具有蜡质平滑度的基本上无定形的疏水、不溶于水的化合物的量以重量计不超过10％)的任何已知方法制备。组合物，尤其是药物组合物可以根据WO2004/082593和WO2012/059447制备。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，两种稀释剂是吸湿性聚合赋形剂。尤其是，作为稀释剂的吸湿性聚合赋形剂是乙基纤维素、微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、硅化的微晶纤维素、纤维素粉末、淀粉、预凝胶化的淀粉。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，存在至少两种吸湿性聚合赋形剂。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，超级崩解剂和至少一种稀释剂，或至少两种稀释剂是吸湿性聚合赋形剂。更优选地，至少超级崩解剂和一种稀释剂是吸湿性聚合赋形剂。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，超级崩解剂和两种稀释剂是吸湿性聚合赋形剂。
在如本文所述的本发明的某些实施方案中，存在以重量计至少30％的吸湿性聚合赋形剂，优选以重量计44％至50％。
在本发明的某些实施方案中，超级崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。尤其是，本发明包括以重量计多至6％的交联羧甲基纤维素钠。
本发明提供物理上稳定的药物组合物，其包含以优选以重量计40％以上/单位的量嵌入由至少一种吸湿性聚合物组成的化学保护性吸湿性聚合物基质片剂的至少一种疏水的和水不稳定的胆固醇酯转移蛋白(CETP)调节剂或其组合，所述吸湿性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羧基亚甲基(卡波姆(Carbomer))、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮(微粒化的交聚维酮)、羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠、CMCNa)、羧甲基纤维素钙(交联羧甲基纤维素钙、CMCCa)、交联羧甲基纤维素(交联CMC)、微晶纤维素(MCC)、硅化的微晶纤维素(硅化的MCC)、纤维素粉末、羧甲基淀粉(淀粉羟乙酸钠)、淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉、水稻(rize)淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉)、预凝胶化的淀粉或其组合。
根据本发明，组合物至少包含以优选以重量计40％以上/单位的量嵌入由至少一种吸湿性聚合物组成的化学保护性吸湿性聚合物基质片剂的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯或其前药化合物或其组合，所述吸湿性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羧基亚甲基(卡波姆)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、醋酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮(微粒化的交聚维酮)、羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠、CMCNa)、羧甲基纤维素钙(交联羧甲基纤维素钙、CMCCa)、交联羧甲基纤维素(交联CMC)、微晶纤维素(MCC)、硅化的微晶纤维素(硅化的MCC)、纤维素粉末、羧甲基淀粉(淀粉羟乙酸钠)、淀粉(玉米淀粉、马铃薯淀粉、水稻(rize)淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉)、预凝胶化的淀粉或其组合。
尤其是根据本发明，所述组合物包含嵌入由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮组成的化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中的至少一种疏水的和水不稳定的胆固醇酯转移蛋白(CETP)调节剂。
尤其是根据本发明，所述组合物至少包含嵌入由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮组成的化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
在特定的实施方案中，所述组合物至少包含以优选以重量计40％以上/单位的量嵌入由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素和微粒化的交联聚乙烯吡咯烷酮组成的化学保护性吸湿性聚合物基质片剂中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
在本发明的另一实施方案中，提供组合物，其包含：
a)以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
b)以重量计小于12％的微粒化的交聚维酮；和
c)以重量计35％至44％的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的另一实施方案中，提供组合物，其包含：
a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯；
b)微晶纤维素；
c)微粒化的交聚维酮；
d)羟丙基甲基纤维素；和
e)交联羧甲基纤维素钠。
在本发明的另一实施方案中，提供组合物，其包含：
a)以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-乙基硫代丙酸酯；
b)以重量计24％至26％的微晶纤维素；
c)以重量计11％至12％的微粒化的交聚维酮；
d)以重量计4％至5％的羟丙基甲基纤维素；
e)以重量计4％至6％的交联羧甲基纤维素钠.
在本发明的另一实施方案中，提供组合物，其包含：
a)以重量计48％至55％的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-乙基硫代丙酸酯；
b)以重量计24％至26％的微晶纤维素；
c)以重量计11％至12％的微粒化的交聚维酮；
d)以重量计4％至5％的羟丙基甲基纤维素；
e)以重量计4％至6％的交联羧甲基纤维素钠；
f)以重量计0至1％的硬脂酸镁；
g)以重量计0至1％的胶体二氧化硅；
h)以重量计0至1％的硬脂酰富马酸钠。
在本发明的特定实施方案中，本文所述的组合物是药物组合物。
所述药物组合物可以是，例如，丸剂、胶囊或片剂的形式(各自含有预定量的CETP调节剂，并且尤其是包衣的以容易吞咽)，粉末或颗粒的形式。尤其是，所述药物组合物是片剂形式，其包含CETP调节剂和其中使用和描述的片剂的组分。为了口服施用，细粉或颗粒可以含有稀释剂、分散剂和/或表面活性剂并且可以以干燥状态存在于，例如，胶囊或锭剂中，或存在于片剂中，其中可以包括粘合剂和润滑剂。组分如甜味剂、芳香剂、防腐剂、悬浮剂、增稠剂、和/或乳化剂也可以存在于药物组合物中。
在特定实施方案中，本文中的组合物是用聚乙烯醇系包衣(PVA-系包衣)，特别是用20mg以下PVA-系包衣，更特别是15mgPVA-系包衣膜包衣的。
在本发明的某些实施方案中，所述组合物包含100mg至600mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。尤其是，所述组合物包含150mg至450mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。更特别地，所述组合物包含250mg至350mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。最特别地，所述组合物包含250mg至350mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
在另一实施方案中，用于儿科使用，所述组合物包含25mg至300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。尤其是儿科组合物包含75mg至150mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
为了有效，CETP调节剂必须被吸收入血液。优选口服剂量给药CETP调节剂，因为为了有效，必须有规律地，如每日服用所述“CETP调节剂”。
CETP调节剂可以以任何合适的剂量施用给哺乳动物(例如，以实现治疗有效量)。例如，用于施用给患者的合适剂量的治疗有效量的式I的化合物将在大约100mg至约1800mg/天。尤其是，所需剂量为大约300mg至约900mg/天。优选剂量是约600mg/天。
在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含如本文所述的CETP调节剂，黄体素以及任选地与玉米黄质的一种或多种立体异构体一起。在更特别的实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含如本文所述的CETP调节剂，黄体素以及任选地与玉米黄质的一种或多种立体异构体一起，处方信息(也称为“说明书”)，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。处方信息优选包括关于施用CETP调节剂(例如式(I)的化合物与食物一起)，特别是改善CETP调节剂的生物利用度，对患者的建议。
在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含如本文所述的组合物，黄体素以及任选地与玉米黄素的一种或多种立体异构体一起。在更特别的实施方案中，本发明提供试剂盒，其包含如本文所述的组合物，黄体素以及任选地与玉米黄素的一种或多种立体异构体一起，处方信息(也称为“说明书”)，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。处方信息优选包括关于施用CETP调节剂(例如式(I)的化合物与食物一起)，特别是改善CETP调节剂的生物利用度，对患者的建议。
在另一实施方案中，本发明提供试剂盒，其含有包含治疗有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯和以组合物重量计至少30重量％的吸湿性聚合赋形剂的组合物，黄体素以及任选地与玉米黄质的一种或多种立体异构体一起，处方信息，泡罩包装或瓶和容器。本发明的特别实施方案提供如本文所述的试剂盒，其中处方信息包括对患者的关于与食物一起施用S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯的建议。
在另一实施方案中，本发明提供片剂，其包含如本文所述的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供如本文所述的组合物，其用于制备药物，所述药物用于治疗或预防眼疾病，如白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎、眼内新生血管性疾病，尤其是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD，尤其是其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯以100mg至1800mg，特别是300mg至900mg，更特别是600mg的每日剂量施用，更特别是其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)-环己基]-羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯与食物一起施用。
从以下实施例，本发明的其他特征和实施方案将变得显而易见，给出所述实施例以说明本发明而不是限制其预期的范围。
实施例A：
利用STOESTADIP衍射仪(CuKα辐射源，初级单色器，位置灵敏探测器，角度范围3°至42°2θ，大约60分钟总测量时间)，在环境条件以透射几何结构(transmissiongeometry)记录S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯晶形A的XRPD图。制备样品并且在不进一步加工(例如研磨或过筛)所述物质的情况下分析。
2θ/° 相对强度/％
7.9 86.3
8.5 16.2
11.7 30.7
12.7 17.1
17.1 41.6
18 14.6
18.5 100
20.2 27.2
22.1 33.7
24.7 11.9
实施例1：叙利亚仓鼠研究a：
材料和方法
为仓鼠(7周龄)喂食含有4.5％脂肪和0.05％胆固醇和椰油(70g/kg干燥食物)的标准啮齿类动物饲料14天。喂食两周后，将仓鼠分配到10只动物的两个实验组并且给予补充有0.1％(w：w)FLORAGLO(黄体素5.2％，玉米黄质0.5％，DSM营养产品)的与之前相同的饲料：组1不接受治疗，组2给予作为0.375％的食品掺和料(～400mg/kg)的达塞曲匹。
14天的治疗和4小时的禁食后，收集血浆、肝和眼并保持冷冻，直到分析。通过HPLC-MS，使用隐黄素作为内标确定来自2只仓鼠的血浆、肝和汇集的视杯(eyecups)中的黄体素和玉米黄质水平。在BHT的存在下在暗环境中用己烷/乙酸乙酯直接萃取血浆样品。将肝样品和汇集的视杯(n＝4)首先在BHT的存在下，使用合适的溶剂，在Precellys组织匀浆器中匀浆，然后皂化，之后用己烷/乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤。将所有有机相干燥并恢复在含有0.1％的甲醇中。在偶联于ACCLAIMC30RP柱(ThermoFisherScientific，Reinach)的AcquityI-型UPLC(WatersAG，)的APCI模式的WatersTQ-S上完成HPLC-MS。
结果
达塞曲匹治疗后血浆、肝和视杯的改变。
以相对于对照的％计；Wilcoxon/Kruskal-Wallis测试
*p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001
达塞曲匹以+55.7％p＜0.0019，+107％p＜和+165％p＜0.009显著增加血浆、肝和视杯黄体素水平，并且以+164％p＜0.0002，+222.9p＜0.0002和+114％p＜0.0088显著增加玉米黄质水平。
实施例2：叙利亚仓鼠研究b：
材料和方法
为仓鼠(7周龄)喂食含有4.5％脂肪和0.05％胆固醇和椰油(70g/kg干燥食物)的标准啮齿动物饲料达14天。2周的高脂肪饲料喂养后，将仓鼠分为10只动物的3个实验治疗组，其各自基于血脂水平，并且提供补充以0.1％(w/w)FLORAGLO(与研究2相同的组合物)的与之前相同的饲料，并且(分为)没有治疗(组1)，0.320％的达塞曲匹(w：w，～300mg/kg，组2)，或0.024％的安塞曲匹(w：w，～25mg/kg，组3)。
14天的治疗后，收集血浆和肝用于如研究a中所述的黄体素和玉米黄质分析。
结果
达塞曲匹和安塞曲匹治疗后血浆和肝的变化。
以相对于对照的％计；Wilcoxon/Kruskal-Wallis测试
*p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001
可以从两个体内研究得出结论：达塞曲匹治疗增加了保护性抗氧化剂膳食叶黄素如黄体素和玉米黄质的肠摄取和组织分布。
测量的其他变量。
以相对于对照的％计；Wilcoxon/Kruskal-Wallis测试
*：p＜0.05；**：p＜0.01；***：p＜0.001。

Claims (33)

1.一种CETP调节剂，其用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病。
2.根据权利要求1所述的CETP调节剂，其用于治疗眼疾病。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的CETP调节剂，其中所述眼疾病是白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎或眼内新生血管性疾病。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的CETP调节剂，其中所述眼疾病是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的CETP调节剂，其与抗-VEGF化合物联合。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的CETP调节剂，其中所述抗-VEGF化合物是哌加他尼钠、雷珠单抗或阿瓦斯丁。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的CETP调节剂，其与一种或多种类胡萝卜素联合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的CETP调节剂，其中所述类胡萝卜素是叶黄素。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的CETP调节剂，其与黄体素或与玉米黄质的一种立体异构体或其混合物联合。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的CETP调节剂，其与任选地与玉米黄质一种立体异构体一起的黄体素联合。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的CETP调节剂，其中所述CETP调节剂是5-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的CETP调节剂，其中所述CETP调节剂是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前药。
13.一种预防、减缓和改善眼疾病的方法，其包括施用CETP调节剂。
14.根据权利要求13所述的用于治疗眼疾病的方法，其包括施用CETP调节剂。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中所述眼疾病是白内障、角膜混浊(浑浊化)、青光眼、葡萄膜炎或眼内新生血管性疾病。
16.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中所述眼疾病是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其还包括施用抗-VEGF化合物。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述抗-VEGF化合物是哌加他尼钠、雷珠单抗或阿瓦斯丁。
19.根据权利要求13至18中任一项所述的方法，其还包括施用一种或多种类胡萝卜素，尤其是与一种或多种叶黄素一起，更特别是与任选地与玉米黄质的一种立体异构体一起的黄体素一起。
20.根据权利要求13至19中任一项所述的方法，其中所述CETP调节剂是5-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯。
21.根据权利要求13至20中任一项所述的方法，其中所述CETP调节剂是在体内形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前药。
22.一种药物组合物，其包含5-[2-([[1-(2-乙基丁基)环己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基硫代丙酸酯或其前药化合物和交聚维酮，可用于预防、治疗眼疾病、延迟眼疾病的进展和/或减少眼疾病。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其还包含一种或多种类胡萝卜素。
24.根据权利要求22至23中任一项所述的药物组合物，其中所述类胡萝卜素是叶黄素。
25.根据权利要求21所述的药物组合物，其还包含黄体素或与玉米黄质的一种立体异构体或其混合物一起。
26.根据权利要求22至25中任一项所述的药物组合物，其还包含抗-VEGF化合物。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的药物组合物，其中所述抗-VEGF化合物是哌加他尼钠、雷珠单抗或阿瓦斯丁。
28.根据权利要求22至27中任一项所述的药物组合物，其中所述眼疾病是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
29.一种试剂盒，其包含根据权利要求1至7中任一项所述的CETP调节剂，黄体素并且任选地与玉米黄质的一种或多种立体异构体一起。
30.根据权利要求29所述的试剂盒，其还包括处方信息，也称为“说明书”，泡罩包装或瓶(HDPE或玻璃)和容器。
31.根据权利要求29至30中任一项所述的试剂盒，其中所述眼疾病是增生性视网膜病变、脉络膜新生血管形成(CNV)、糖尿病性及其他缺血相关视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视、脑视网膜血管瘤病、眼组织胞浆菌病、视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成或年龄相关性黄斑变性(AMD)，更特别是AMD，最特别是干性AMD。
32.根据权利要求29至30中任一项所述的试剂盒，其中所述眼疾病是年龄相关性黄斑变性。
33.如上文所述的发明。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2978859T (pt) 2013-03-27 2018-10-04 Hoffmann La Roche Marcadores genéticos para previsão da capacidade de resposta à terapêutica
MX2017000582A (es) 2014-07-30 2017-04-27 Hoffmann La Roche Marcadores geneticos para predecir la reactividad a terapia con agente que eleva la lipoproteina de alta densidad (hdl) o que imita la lipoproteina de alta densidad (hdl).

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120301439A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Washington University Inhibition of choroidal neovascularization

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
WO2003063848A1 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Dsm Ip Assets B.V. Lutein/zeaxanthin for glare protection
ES2377121T3 (es) 2003-03-17 2012-03-22 Japan Tobacco Inc. Composiciones farmacéuticas de inhibidores de CETP
US7435849B2 (en) 2005-10-31 2008-10-14 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the production of acid chlorides
US8212063B2 (en) 2006-05-10 2012-07-03 Omniactive Health Technologies Limited Xanthophyll composition containing trans, meso-zeaxanthin, trans, R, R-zeaxanthin and trans, R, R-lutein useful for nutrition and health care and a process for its preparation
EP1935867A1 (en) 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
WO2009129859A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh Compositions and methods for maintaining, strengthening, improving, or promoting eye health
US20100159029A1 (en) 2008-12-23 2010-06-24 Alcon Research, Ltd. Composition and nutritional supplements for improving ocular health and reducing ocular inflammatory response
US20110004011A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Declan Costello Novel process
WO2012059447A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag A composition comprising s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)-cyclohexyl]-carbonyl]amino)phenyl]2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium
RU2597793C2 (ru) * 2011-01-25 2016-09-20 Нестек С.А. Способы и композиции для лечения, ослабления или предотвращения ухудшения зрительной системы животных
KR102083700B1 (ko) * 2012-08-21 2020-03-02 옵코 파마슈티칼스, 엘엘씨 리포좀 제제

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120301439A1 (en) * 2011-05-24 2012-11-29 Washington University Inhibition of choroidal neovascularization

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
银娟萍等: "年龄相关性黄斑变性的预防", 《国际眼科杂志》 *

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