CN105732798A - 一种利拉鲁肽的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域产品，是一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：片段缩合成各类利拉鲁肽中间体；全保护利拉鲁肽的去保护，裂解；利拉鲁肽的纯化和冻干。该方法采用4+5+7+6+9的合成方式，同时开展5个片段的合成，大大缩短了产品的合成时间，同时通过对HisAlaGluGly、ThrPheThrSerAsp、ValSerSerTyrLeuGluGly、GlnAlaAlaN6[N(1oxohexadecyl)Glu]LysGluPhe、IleAlaTrpLeuValArgGlyArgGlyOH等合成因子的分步解析，降低了固相合成中困难肽序的合成、解决了固相合成中批量放大的困难、提高了合成效率、由于片段合成是纯化难度有效的降低、同时大大降低了生产成本。

Description

一种利拉鲁肽的合成方法
技术领域
本发明为多肽合成制备领域，特别涉及利拉鲁肽的合成方法。
背景技术
利拉鲁肽是2010年批准的药：其结构式如下：
目前有用基因工程等生物学方法进行制备，但是投入高、设备复杂，难度大。同时美国专利US6268343B1和US6458924B2报道了利拉鲁肽的固液合成法，中间体GLP-1(7-37)-OH均需要反相HPLC纯化，再在液相条件下与Nα-alkanoyl-Glu(ONSu)-OtBu反应，并且由于GLP-1(7-37)-OH N端未保护以及侧链保护基全部脱除，会导致产生许多杂质，难以纯化，操作繁琐。US Patent No.6268343，6458924 and 7235627发明了一种DNA重组工艺合成利拉鲁肽前体，即序列1-31，再通过化学合成法链接Pal-Glu(OSu)-OtBu物质得到目标多肽。DNA重组工艺需要使用复杂的设备，并可能在产品中引入病毒，不利于产品的药用目的。中国专利CN201110271342.3、CN200610110898.3、CN201210369966.3、 和 CN200510107588报道了直接固相合成利拉鲁肽的方法，然而，由于肽链上十六烷基的憎水性，这样工艺产生的杂质是很难除去的。利拉鲁肽的现有合成方法存在操作繁琐，需两步纯化，合成周期长，废液多，不利于环保，需花费大量乙腈，成本高昂以及不利于大规模生产的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合理、成本大大降低，并且适用于工业化生产的利拉鲁肽的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种利拉鲁肽的合成方法，其特点是：包括如下步骤：
A、片段缩合成各类利拉鲁肽中间体：
（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（2）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（3）R-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（4）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（5）R-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（6）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（7）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（8）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（9）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（10）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-
Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（11）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala
-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（12）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-
[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（13）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6
-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（14）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)
-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
以上所述的各种保护氨基酸片段缩合后，形成的利拉鲁肽各种中间体片段；其中：R选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT、Alloc 其中任意一个；
R1选自TOS、TRT、Mtt、Mmt、Boc、Bom、Bum、Fmoc、Dmbz、Dnp其中任意一个；
R2选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R4选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc其中任意一个；
R5选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R6选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、For、Hoc、Mts、Alloc其中任意一个；
R7选自TOS、Pbf、Pmc、Mts、Mtr、Mis其中任意一个；
R8选自MTT、Alloc 、Z、Cl-Z、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA其中任意一个；
B、全保护利拉鲁肽的去保护，裂解，
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；
C、利拉鲁肽的纯化和冻干。
本发明所述的一种利拉鲁肽的合成方法，进一步优选的技术方案是：所述的14个多肽片段的合成过程中用到的偶联体系选自：单一缩合剂：DIC、DCC、EDC、氯乙酰氯、叠氮化物、TBTU、PyBOP、HBTU；或者二体系缩合剂：DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT。
本发明所述的一种利拉鲁肽的合成方法，进一步优选的技术方案是：
（1）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成采用纯液相合成，包含多种片段合成方法，具体片段如下：
R-Gln-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3、R-Phe-R3、R-Glu(R2)-Phe-R3、 R- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3；
（2）N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-R3的合成：
采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的活泼酯进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的酸酐进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与硬脂酸成硫酯，之后与NH2-Glu(R2)-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用硬脂酸形成叠氮化物，之后与NH2-Glu(R2)-OH形成产品；
（3）、R-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-R3的合成
采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的活泼酯与Z-Lys-OH进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HATU、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的酸酐与Fmoc-Lys-OH进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH成硫酯，之后与Z-Lys-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH形成叠氮化物，之后与Z-Lys-OH形成产品；
(4)、NH2-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-OH的合成：
采用催化加氢的方法，脱除保护基；或者采用碱脱除保护基；或者采用酸脱除保护基。
本发明所述的一种利拉鲁肽的合成方法，进一步优选的技术方案是：各片段缩合法采用活化酯法、混合酸酐法、叠氮化合物法或者硫苄酯交换法。
本发明方法中，各名词解释见下表：
Fmoc 9-芴甲氧羰基
HBTU O-苯并***-N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HATU O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-氧)-N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
PyBOP (苯并***-1-氧)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐
DIC 二异丙基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并***
HOAt 1-羟基-7-偶氮苯并***
DCC 二环己基碳二亚胺
TMP 2.4.6-三甲基吡啶
Pbf 2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Trt 三苯甲基
tBu 叔丁基
OtBu 叔丁基氧
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DCM 二氯甲烷
Z-Cl 氯苄氧羰基
TFA 三氟乙酸
Alloc 烯丙氧羰基
Z 苄氧羰基
Boc 叔丁氧羰基
oxohexadecyl 棕榈酰基
AM 氨甲基
EDT 乙二硫醇
HOSU 琥珀酰亚胺氧基
Ac 醋酸根
与现有技术相比，本方法采用纯液相方法合成利拉鲁肽产品。本发明方法采用4+5+7+6+9的合成方式，同时开展5个片段的合成，大大缩短了产品的合成时间，同时通过对His-Ala-Glu-Gly、Thr-Phe-Thr-Ser-Asp、Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly、Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]
-Lys-Glu-Phe、Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH等合成因子的分步解析，降低了固相合成中困难肽序的合成、解决了固相合成中批量放大的困难、提高了合成效率、由于片段合成是纯化难度有效的降低、同时大大降低了生产成本。
附图说明
图1为利拉鲁肽粗肽HPLC谱图；
图2为利拉鲁肽精肽HPLC谱图；
图3为利拉鲁肽精肽一级质谱图；
图4为利拉鲁肽精肽二级质谱图；
图5为利拉鲁肽精肽二级质谱检索数据对比得分图：
图6为利拉鲁肽精肽二级质谱检索匹配图。
具体实施方式
以下参照附图，进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种利拉鲁肽的合成方法，包括如下步骤：
A、片段缩合成各类利拉鲁肽中间体：
（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（2）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（3）R-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（4）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（5）R-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（6）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（7）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（8）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（9）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（10）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-
Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（11）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala
-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（12）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-
[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（13）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6
-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（14）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)
-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
以上所述的各种保护氨基酸片段缩合后，形成的利拉鲁肽各种中间体片段；其中：R选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT、Alloc 其中任意一个；
R1选自TOS、TRT、Mtt、Mmt、Boc、Bom、Bum、Fmoc、Dmbz、Dnp其中任意一个；
R2选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R4选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc其中任意一个；
R5选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R6选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、For、Hoc、Mts、Alloc其中任意一个；
R7选自TOS、Pbf、Pmc、Mts、Mtr、Mis其中任意一个；
R8选自MTT、Alloc 、Z、Cl-Z、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA其中任意一个；
B、全保护利拉鲁肽的去保护，裂解，
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；
C、利拉鲁肽的纯化和冻干。
实施例2，实施例1所述的一种利拉鲁肽的合成方法中：所述的14个多肽片段的合成过程中用到的偶联体系选自：单一缩合剂：DIC、DCC、EDC、氯乙酰氯、叠氮化物、TBTU、PyBOP、HBTU；或者二体系缩合剂：DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT。
实施例3，实施例1所述的一种利拉鲁肽的合成方法中：（1）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成采用纯液相合成，包含多种片段合成方法，具体片段如下：
R-Gln-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3、R-Phe-R3、R-Glu(R2)-Phe-R3、 R- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3；
（2）N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-R3的合成：
采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的活泼酯进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的酸酐进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与硬脂酸成硫酯，之后与NH2-Glu(R2)-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用硬脂酸形成叠氮化物，之后与NH2-Glu(R2)-OH形成产品；
（3）、R-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-R3的合成
采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的活泼酯与Z-Lys-OH进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HATU、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的酸酐与Fmoc-Lys-OH进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH成硫酯，之后与Z-Lys-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH形成叠氮化物，之后与Z-Lys-OH形成产品；
(4)、NH2-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-OH的合成：
采用催化加氢的方法，脱除保护基；或者采用碱脱除保护基；或者采用酸脱除保护基。
实施例4，实施例1或2所述的一种利拉鲁肽的合成方法中：各片段缩合法采用活化酯法、混合酸酐法、叠氮化合物法或者硫苄酯交换法。
实施例5，利拉鲁肽的合成方法实验
一、Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-OH的合成
(1)、Fmoc-His(trt)-Ala-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-His(trt)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ala-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98%
(2)、Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-His(trt)-Ala-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2- Glu(Otbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.8%
(3)、Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Gly-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.6%
二、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)-OH 的合成
(1)、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Thr(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Phe-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.5%
(2)、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Thr(tbu)-Phe-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Thr(tbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.5%
(3)、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ser(tbu)-H，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.1%
(4)、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Asp(Otbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.2%
三、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-OH的合成
(1)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ser(tbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98.5%
(2)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Ser(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ser(tbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98.2%
(3)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Tyr(tbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98%。
(4)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Leu-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.6%
(5)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Glu(Otbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.5%
(6)、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Gly-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.1%
四、Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)
-Phe-OH的合成
(1)、Fmoc-Gln-Ala-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gln-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用。
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ala-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用。
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98.5%。
(2)、Fmoc-Gln-Ala-Ala-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gln-Ala-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用。
溶液3：称取130毫摩的NH2-Ala-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用。
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：98.3%。
(3)、N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的十六烷基酸（棕榈酸）、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlTHF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的THF溶解，冷却至0-5℃备用。
溶液3：称取130毫摩的NH2-Glu(otbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用。
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlTHF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，旋蒸除去THF，得到大量白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：96.5%。
(4)、Z-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlDMF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用。
溶液3：称取130毫摩的Z-Lys-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用。
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：96.5%
(6)、N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH的合成
称取100毫摩的Z-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH，置于5L的氢化釜中，加入200ml甲醇溶解，2ml的甲酸，5%的钯碳10g，30℃下氢气加压至3M时，维持压力机械搅拌反应8小时。检测确定反应完全，终止反应。过滤除去钯碳，取滤液，旋蒸除去甲醇溶液，用200ml无水***打浆洗涤沉淀，重复3次，获得产品为白色固体，纯度为98%。
(7)、Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gln-Ala-Ala-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlDMF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：96.7%
(8)、Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlDMF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Glu(otbu)-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：96.3%
(9)、Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-OH
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-OH、120毫摩的HOSu，置于500ml的圆底烧瓶中，加入200mlDMF溶解，磁力搅拌下冷却至0-5℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液3：称取130毫摩的NH2-Phe-OH，溶于100ml的10%的碳酸钠溶液中，室温下备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体，用饱和碳酸氢钠500ml打浆洗涤，抽滤，重复洗涤3次，获得白色固体。将白色固体溶于200mlTHF中，25℃下用恒压漏斗慢慢的滴加到溶液3中，滴加完毕后反应继续反应1小时，反应结束（以点板为准）。用稀柠檬酸调pH值到7，旋蒸除去THF，再次用稀柠檬酸调pH值到3-4之间，得到大量白色沉淀，过滤，用稀柠檬酸300ml打浆洗涤，过滤，重复洗涤3遍后获得白色固体。产品为白色固体，纯度：97.1%
五、Fmoc-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
(1)、Fmoc-Arg(pbf)-Gly-otbu
溶液1、称取120毫摩的NH2-Gly-otbu、100毫摩的Fmoc-Arg(pbf)-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液2：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液2）慢慢滴加到搅拌的溶液1中，反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98.5%。
(2)、Fmoc-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为99%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Gly-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98.3%。
(3)、Fmoc-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为98.5%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Arg(pbf)-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98%。
(4)、Fmoc-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2- Arg(pbf )-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为98.2%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Val-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98%。
(5)、Fmoc-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2- Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为97.8%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Leu-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98%。
(6)、Fmoc-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为98.8%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Trp(Boc)-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98%。
(7)、Fmoc-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
溶液1：称取100毫摩Fmoc-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu
于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为98.6%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Val-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为98%。
(8)、Fmoc-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
溶液1：称取100毫摩的Fmoc-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品（NH2-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu），纯度为99%。固体用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
溶液2：称取100毫摩的Fmoc-Ile-OH、120毫摩的HOBT，置于500ml的圆底烧瓶中，用200ml的DMF溶解，冷却至0℃备用。
溶液3：称取120毫摩的DCC，置于小烧杯中，用100ml的DMF溶解，冷却至0-5℃备用
在0-5℃下，将DCC溶液（溶液3）慢慢滴加到搅拌的溶液2中，反应15分钟，将溶液1慢慢滴加到反应液中，在0-5℃下反应15分钟，25℃下反应2小时，点板确定反应结束（具体反应时间以点板时间为准）。过滤除去白色沉淀，用30mlDMF洗涤沉淀并过滤，合并滤液，加入大量纯水，出现大量白色固体，过滤得到白色固体。白色固体用1L乙酸乙酯溶解，装入分液漏斗中，分别用稀柠檬酸150ml洗涤3次，用饱和碳酸氢钠150ml洗涤3次，用饱和食盐水200ml洗涤2次，干燥2小时，旋蒸除去溶剂获得产品。纯度为96%。
六、片段Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe
-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
称取100毫摩的Fmoc-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品，纯度为94%。
称取Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)
-Phe-OH片段110毫摩，NH2-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu片段100毫摩，和三乙胺130毫摩溶于2700mlDMF中，0℃下加入二苯基磷酰叠氮物120毫摩。0℃下搅拌6小时，再25℃搅拌20小时。之后在0℃慢慢加入300ml稀盐酸溶液，搅拌下，出现大量白色沉淀，过滤得到固体。固体用400ml乙酸乙酯溶解，分液漏斗进行洗涤。分别为稀碳酸氢钠50mlX3，稀盐酸30mlX3，最后用饱和食盐水洗涤50mlX3，溶液转移至三角瓶，加入无水硫酸钠或者无水硫酸镁进行干燥。干燥约10小时。旋蒸除去溶剂（回收利用），得到白色固体。纯度为92%。
七、Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-
[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
称取100毫摩的Fmoc-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys
-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品，纯度为92.5%。
称取Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-OH片段110毫摩，NH2-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)
-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu片段100毫摩，和三乙胺130毫摩溶于2700mlDMF中，0℃下加入二苯基磷酰叠氮物120毫摩。0℃下搅拌6小时，再25℃搅拌20小时。之后在0℃慢慢加入300ml稀盐酸溶液，搅拌下，出现大量白色沉淀，过滤得到固体。固体用400ml乙酸乙酯溶解，分液漏斗进行洗涤。分别为稀碳酸氢钠50mlX3，稀盐酸30mlX3，最后用饱和食盐水洗涤50mlX3，溶液转移至三角瓶，加入无水硫酸钠或者无水硫酸镁进行干燥。干燥约10小时。旋蒸除去溶剂（回收利用），得到白色固体。纯度为89%。
八、Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)
-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
称取100毫摩Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln
-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品，纯度为90.5%。
称取Fmoc-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-OH片段110毫摩，NH2-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe
-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu片段100毫摩，和三乙胺130毫摩溶于2700mlDMF中，0℃下加入二苯基磷酰叠氮物120毫摩。0℃下搅拌6小时，再25℃搅拌20小时。之后在0℃慢慢加入300ml稀盐酸溶液，搅拌下，出现大量白色沉淀，过滤得到固体。固体用400ml乙酸乙酯溶解，分液漏斗进行洗涤。分别为稀碳酸氢钠50mlX3，稀盐酸30mlX3，最后用饱和食盐水洗涤50mlX3，溶液转移至三角瓶，加入无水硫酸钠或者无水硫酸镁进行干燥。干燥约10小时。旋蒸除去溶剂（回收利用），得到白色固体。纯度为85%。
九、Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)
-Gly-otbu的合成
称取100毫摩的Fmoc-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品，纯度为88.5%。
称取Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-OH片段110毫摩，NH2-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)
-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu片段100毫摩，和三乙胺130毫摩溶于2700mlDMF中，0℃下加入二苯基磷酰叠氮物120毫摩。0℃下搅拌6小时，再25℃搅拌20小时。之后在0℃慢慢加入300ml稀盐酸溶液，搅拌下，出现大量白色沉淀，过滤得到固体。固体用400ml乙酸乙酯溶解，分液漏斗进行洗涤。分别为稀碳酸氢钠50mlX3，稀盐酸30mlX3，最后用饱和食盐水洗涤50mlX3，溶液转移至三角瓶，加入无水硫酸钠或者无水硫酸镁进行干燥。干燥约10小时。旋蒸除去溶剂（回收利用），得到白色固体。纯度为80%。
十、NH2-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu的合成
称取100毫摩的Fmoc-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)
-Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于500ml的圆底烧瓶中，磁力搅拌下加入哌啶：二氯甲烷=1：4的溶液溶解，室温下脱保护30分钟，加入大量石油醚，析出大量沉淀，抽滤，用石油醚洗涤数次，获得白色固体产品，纯度为88.5%。
十一、利拉鲁肽粗肽的合成
称取100毫摩的NH2-His(trt)-Ala-Glu(Otbu)-Gly-Thr(tbu)-Phe-Thr(tbu)-Ser(tbu)-Asp(Otbu)- Val-Ser(tbu)-Ser(tbu)-Tyr(tbu)-Leu-Glu(Otbu)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(otbu)]-Lys-Glu(Otbu)-Phe-Ile-Ala-Trp(boc)-Leu-Val-Arg(pbf)-Gly-Arg(pbf)-Gly-otbu置于50L的反应釜中，在室温下加入脱保护试剂（TFA：苯甲硫醚：水：EDT=92:4:2:2）30L，室温下裂解1.5小时，将裂解液倒入预先冷却好的（0℃）无水***中，搅拌沉降3小时，离心，用无水***洗涤5次，真空干燥，得到白色固体。纯度为75.3%，收率为89%。
十二、利拉鲁肽产品的纯化制备
称取100毫摩的利拉鲁肽粗肽用乙腈和水的混合液溶解，采用C8或者C18制备柱进行3次纯化并经过转盐和冷冻干燥获得纯度超过99.9%的产品，分子量为3751，肽序测定结论为：检测到供试品利拉鲁肽的氨基酸全序列为：HAEGTFTSDVSSYLE GQAAK(γ-Pal)EFIAWLVRGRG。
具体流动相、设备、体系如下：
一纯设备：LC6000 3# U3000 2# UV220nm
体系：流动相A为0.1% 醋酸 流动相B为乙腈
流速：60ml/分钟
梯度：B流动相 5%维持5分钟， B流动相5%-35%用时2分钟，B流动相35%-55%用时40分钟
二纯设备：LC6000 3# U3000 2# UV220nm
体系：流动相A为0.1% TFA 流动相B为乙腈
流速：50ml/分钟
梯度：B流动相 5%维持5分钟， B流动相5%-45%用时1分钟，B流动相45%-55%用时40分钟。
结果参照图1－6。本发明方法从合成到纯化获得产品，利拉鲁肽的总收率为35%摩尔收率，收率基本与现有文献报道持平或略高于报道，但是总体时间成本，物料成本等大大降低，并且适用于工业化生产。

Claims (4)

1.一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
A、片段缩合成各类利拉鲁肽中间体：
（1）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（2）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（3）R-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（4）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（5）R-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（6）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-R3的合成；
（7）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（8）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)- Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（9）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly-R3的合成；
（10）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-
Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（11）R-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu
-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala
-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（12）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6-
[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成；
（13）Val-Ser(R4)-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly- Gln-Ala-Ala-N6
-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
（14）R-His(R1)-Ala-Glu(R2)-Gly-Thr(R4)-Phe-Thr(R4)-Ser(R4)-Asp(R5)-Val-Ser(R4)
-Ser(R4)-Tyr(R4)-Leu-Glu(R2)-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-Lys-Glu(R2)-Phe-Ile-Ala-Trp(R6)-Leu-Val-Arg(R7)-Gly-Arg(R7)-Gly-R3的合成；
以上所述的各种保护氨基酸片段缩合后，形成的利拉鲁肽各种中间体片段；其中：R选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA、 Ddz、Bpoc、Nps、Nsc、Bsmoc、α-Nsmoc、ivDde、Fmoc* 、MTT、Alloc 其中任意一个；
R1选自TOS、TRT、Mtt、Mmt、Boc、Bom、Bum、Fmoc、Dmbz、Dnp其中任意一个；
R2选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R3选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R4选自Bn、cHx、tBu、Trt、TBDMS、Dmnb、Poc其中任意一个；
R5选自H、Otbu、Bn、cHX、Mpe、2-ph1pr、TEGbn、Damb、Al、pNB、pTMSE、Dmnb其中任意一个；
R6选自Z、Boc、Cl-Z、Fmoc、For、Hoc、Mts、Alloc其中任意一个；
R7选自TOS、Pbf、Pmc、Mts、Mtr、Mis其中任意一个；
R8选自MTT、Alloc 、Z、Cl-Z、oNBS、dNBS、Troc、Dts、pNZ、oNZ、NVOC、NPPOC、HFA其中任意一个；
B、全保护利拉鲁肽的去保护，裂解，
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH；
C、利拉鲁肽的纯化和冻干。
2.根据权利要求1所述的一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：所述的14个多肽片段的合成过程中用到的偶联体系选自：单一缩合剂：DIC、DCC、EDC、氯乙酰氯、叠氮化物、TBTU、PyBOP、HBTU；或者二体系缩合剂：DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT。
3.根据权利要求1所述的一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：（1）R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-Glu(R2)-Phe-R3的合成采用纯液相合成，包含多种片段合成方法，具体片段如下：
R-Gln-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-OH、R-Gln-Ala-Ala-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3、R-Phe-R3、R-Glu(R2)-Phe-R3、 R- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-Phe-R3、R-Ala-Ala- N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys(R8)-Glu(R2)-R3；
（2）N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-R3的合成：
采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的活泼酯进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用NH2-Glu(R2)-OH与硬脂酸的酸酐进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与硬脂酸成硫酯，之后与NH2-Glu(R2)-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用硬脂酸形成叠氮化物，之后与NH2-Glu(R2)-OH形成产品；
（3）、R-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-R3的合成
采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的活泼酯与Z-Lys-OH进行反应得到目的产品；活泼酯法合成中用到的单一缩合剂及缩合剂复方为：DIC、DCC、EDC、TBTU、PyBOP、HATU、HBTU、DIC/HOBT、DCC/HOBT、EDC/HOBT；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH的酸酐与Fmoc-Lys-OH进行反应得到产品；酸酐法采用氯乙酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸异丁酯；或者采用硫苄酯先与N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH成硫酯，之后与Z-Lys-OH进行酯交换反应，得到产品；或者采用N-(1-oxohexadecyl)-Glu(R2)]-OH形成叠氮化物，之后与Z-Lys-OH形成产品；
(4)、NH2-N6-[N-(1-oxohexadecyl)-Glu]-Lys-OH的合成：
采用催化加氢的方法，脱除保护基；或者采用碱脱除保护基；或者采用酸脱除保护基。
4.根据权利要求1所述的利拉鲁肽的合成方法，其特征在于：各片段缩合法采用活化酯法、混合酸酐法、叠氮化合物法或者硫苄酯交换法。
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