CN105726502A - 一种替米沙坦片 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替米沙坦片，含有山梨醇等，片剂不变色，片剂表面无明显潮解，抗湿性强。

Description

一种替米沙坦片
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种片剂，具体涉及一种改进的替米沙坦片以及该替米沙坦片的制备方法。
背景技术
替米沙坦是一种口服非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，其脂溶性强，半衰期长，副作用较小，患者耐受性好，此外还可选择性地激动过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorsγ,PPAR-γ)，改善左心室肥厚、改善胰岛素抵抗、改善糖脂代谢、保护血管内皮功能等，是国内增长速度很快的沙坦类药物。替米沙坦片由德国勃林格殷格翰公司研制开发，规格为40mg/片和80mg/片，于1999年首次在美国上市，2000-2002在英国上市，2002年在我国进口上市。替米沙坦半衰期为18-24h，药效作用时间可达35h，可有效控制24h血压，符合1天1次的用药标准。
目前，国内替米沙坦生产企业较多，大部分为普通素片和胶囊。但替米沙坦难溶解于水，在做成片剂后，容易造成溶出度低、疗效差等问题。国内企业目前主要通过如下技术改进来解决替米沙坦片的溶出问题：
1、制成钾盐或钠盐，提高溶解度。利用替米沙坦可与赖氨酸、精氨酸、葡甲胺等在碱性条件下成盐的性质，将替米沙坦制成钾盐或钠盐，从而可使难溶解的替米沙坦变成了易溶解的替米沙坦钾盐或钠盐。具体做法是：先将替米沙坦溶解在95％的乙醇中，然后再加入氢氧化钾或氢氧化钾，在30～50转/分钟的搅拌下缓慢加入葡甲胺或赖氨酸、精氨酸，待完全溶解，停止搅拌，干燥后获得替米沙坦钾盐或钠盐。
2、控制干燥条件，保证产品质量。利用替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水的特点，控制干燥条件是获得高质量产品的关键。不良的干燥条件可导致生产出的替米沙坦钾盐或钠盐出现板结、无法粉碎、压片粘冲、吸潮等各种各样的问题，因此必须严格控制干燥条件。
3、精选辅料。由于替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水、熔点低等，在片剂生产时只能采用粉末直接压片法，这对辅料提出了比较高的要求。研究过程中需要精心筛选主要填充剂、助流剂和润滑剂。
但是，替米沙坦的钾盐或钠盐引湿性极高，极易吸湿变潮，会导致片剂溶出行为改变、有关物质含量增高。目前，上市产品大多采用双铝密封包装克服此缺陷，进行薄膜包衣。该方法确实可以防潮，保证产品质量，但是增加了生产工艺步骤，增加了生产成本。
一种替米沙坦片剂组合物(申请号：CN201010237166.7)公开了加入填充剂为特定量的山梨醇和磷酸氢钙的组合时，可改善替米沙坦钾盐或钠盐及其制剂的吸湿性，使湿度对制剂的影响明显减小，降低了对包装的要求，无需采用双铝塑包装或者包衣也可达到稳定性要求。
本发明申请人在研究过程中发现，使用上述公开方法制备的替米沙坦片在高温40度条件下放置5天后检出一种替米沙坦的异构体，放置10天时该异构体的含量近10％。该异构体与替米沙坦结构非常相近，现有的HPLC方法无法将二者分开。替米沙坦及其异构体化学结构式如下：
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的替米沙坦片及其制备方法，该改进的替米沙坦片不需要通过双铝密封包装和薄膜包衣就能避免吸湿，而且溶出效果好、质量稳定性高，不会产生替米沙坦异构体。
上述目的是通过如下技术方案得以实现的：
一种改进的替米沙坦片，由下列重量份的组分制成：替米沙坦90～110份，氢氧化钾8～9份，葡甲胺25～35份，山梨醇320～360份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物80～90份，聚维酮20～30份，硬脂酸镁10～14份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9～10:1。
优选地，所述的替米沙坦片由下列重量份的组分制成：替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9.5:1。
上述替米沙坦片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
上述替米沙坦片的制备方法，包括如下步骤：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
本发明的优点：
(1)抗湿性强。本发明提供的替米沙坦片(素片，不采用双铝密封包装和薄膜包衣)在相对湿度为75±5％的高湿条件下放置10天后吸湿增重仍不超过2％，片剂不变色，片剂表面无明显潮解，抗湿性强。
(2)溶出效果好、质量稳定性高。本发明提供的替米沙坦片(素片，不采用双铝密封包装和薄膜包衣)在高温40度、高湿(75％)和光照(4000Lx)条件下放置10天后，有关物质增加量均不超过1.5％，未检出替米沙坦异构体；溶出行为与原研片剂基本一致。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明保护范围。尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
实施例1：替米沙坦片的制备
组分配比：
替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9.5:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例2：替米沙坦片的制备
组分配比：
替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9.5:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例3：替米沙坦片的制备
组分配比：
替米沙坦90份，氢氧化钾8份，葡甲胺25份，山梨醇320份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物80份，聚维酮20份，硬脂酸镁10份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例4：替米沙坦片的制备
组分配比：
替米沙坦110份，氢氧化钾9份，葡甲胺35份，山梨醇360份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物90份，聚维酮30份，硬脂酸镁14份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为10:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例5：替米沙坦片的制备(实施例1的对比实施例)
组分配比：
替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为6:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例6：替米沙坦片的制备(实施例1的对比实施例)
组分配比：
替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为9:1。
制备方法：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
实施例7：替米沙坦片的加速试验
分别取实施例1～6制备的替米沙坦片(素片)于高温40度、高湿(75％)和光照(4000Lx)条件下放置10天，检测有关物质的含量和高湿条件下片剂增重。其中，替米沙坦异构体分析检测的色谱条件如下(替米沙坦异构体含量计算采用面积归一化法)：
仪器：Agilent1290；
色谱柱：AgilentZORBAXRx-SIL(4.6×50mm，1.8μm)；
流动相：正己烷(A相)；异丙醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比75:25，B相)；
***条件：等度洗脱，A相与B相的流速比例为88:12。
流速0.6ml/min；柱温30℃；检测波长295nm。
供试品溶液的制备：使用A相与B相体积比为88:12的溶剂配制成含替米沙坦1mg/ml的供试品溶液。
替米沙坦异构体的出峰时间约为替米沙坦出峰时间的1.3倍，峰纯度检查合格。
其他杂质的分析检测方法采用常规条件即可。总杂为异构体与其他杂质含量之和。
有关物质分析检测结果和高湿条件下片剂增重结果见下表。
从上表可以看出，处方中同时添加磷酸氢钙和磷酸二氢钙且二者的重量份之比在7～8:1之间时，高温、光照和高湿条件下均不会检出替米沙坦异构体，总杂控制在1.5％之内。这可能与磷酸氢钙和磷酸二氢钙能联合稳定调控片剂内pH环境有关。专利公开的方法只添加了磷酸氢钙，高温条件下有近10％的替米沙坦转化成了其异构体，但未能检出。
实施例8：替米沙坦片的长期试验
将实施例1～4替米沙坦片用普通铝塑包装后在常温下储存，用HPLC方法测定不同时间替米沙坦的有关物质含量(异构体均未检出)，结果见下表。
结果表明，本发明提供的替米沙坦片常温储存24月后，有关物质均低于0.6％，说明本发明提供的替米沙坦片性质稳定。
将实施例1～4替米沙坦片按照文献方法(齐鲁药事，国产替米沙坦片与进口对照片溶出曲线对比，2008年27卷第4期)测定其溶出曲线，并与原研片进行比较。
结果表明：本发明提供的替米沙坦片在0～24月溶出良好，与原研片剂的溶出曲线基本一致，无显著性差异。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。

Claims (4)

1.一种替米沙坦片，其特征在于，由下列重量份的组分制成：替米沙坦90～110份，氢氧化钾8～9份，葡甲胺25～35份，山梨醇320～360份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物80～90份，聚维酮20～30份，硬脂酸镁10～14份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为7～8:1。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦片，其特征在于，由下列重量份的组分制成：替米沙坦100份，氢氧化钾8.5份，葡甲胺30份，山梨醇340份，磷酸氢钙和磷酸二氢钙的混合物85份，聚维酮25份，硬脂酸镁12份；其中，所述磷酸氢钙和磷酸二氢钙的重量份之比为7.5:1。
3.权利要求1或2所述替米沙坦片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，40℃减压干燥，得白色膨松固体，粉碎过200目筛，得替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
4.权利要求1或2所述替米沙坦片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1：先取氢氧化钾和葡甲胺，加水溶解；再加入替米沙坦，加入乙醇，振摇使替米沙坦溶解，喷雾干燥得到替米沙坦盐粉末；
步骤S2：将山梨醇、磷酸氢钙、磷酸二氢钙和聚维酮粉碎过100目筛，硬脂酸镁过40目筛，与替米沙坦盐粉末混合均匀；
步骤S3：将混合后的粉末压片即得替米沙坦片。
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