CN105726477B - 一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法。该混悬液包括多潘立酮、抗菌剂、矫味剂、助悬剂、掩味剂、稀释剂，其中所述的助悬剂、掩味剂均为蒙脱石，平均粒径在8～27μm；用量为配方总量的0.22％～4.34％(w/w)。本发明通过多潘立酮与蒙脱石水凝胶的制备、具有快速扩散控制释药机制的水凝胶微粒的制备、含药混悬液的制备等工艺制成混悬液，成功解决了药物溶出度低以及药物苦涩感等问题，大大增加了服药的依从性，对于小儿功能性消化不良具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种胃肠促动力的药物，具体涉及一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
多潘立酮为第一个外周多巴胺受体阻滞剂，能增加下食管***压力，并通过增加胃排空和促进胃窦十二指肠协调而改善胃排空。在功能性上腹不适的发病机理上，上胃肠道动力障碍起着关键作用。
小儿胃动力不足所导致的厌食症又称小儿功能性消化不良，是指小儿因缺乏胃动力而导致的较长时间食欲减退或食欲缺乏为主的症状，一年四季均有发病。厌食症对小儿的生长发育、营养状况、智力发展均有影响。长期厌食可导致营养不良性贫血、佝偻病及免疫力低下，出现反复呼吸道感染等。近年来，随着社会的变革，学校、家庭及环境等多种因素的作用，儿童功能性消化不良的发病率呈明显上升趋势，严重影响患儿的健康水平、学习成绩和生活质量，给家长带来了较大的心理压力和精神负担。因此，寻找经济有效的动力障碍型功能性消化不良的药物，对基层儿科方面的研究者具有重要意义。
中国专利文件CN103893130A公开了一种多潘立酮微粒、多潘立酮制剂及制备方法，其制备方法包括如下步骤：将多潘立酮与助分散剂分散于溶剂中，加酸至溶解，得溶液I；搅拌条件下在溶液I中加入碱液，得到含有多潘立酮微粒的混合物；分离多潘立酮微粒即可。以上专利的不足之处在于，该制备方法中加入氢氧化钠水溶液调pH值，对药物的稳定性产生一定的影响，使得药物在效期内容易产生有关物质。
中国专利文件CN1850080公开了口服分散体型多潘立酮控释凝胶剂及其制法，其配方是：多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮，以及卡波姆、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种，其制备方法为：基质溶涨；多潘立酮与聚乙烯吡咯烷酮在乙醇溶解，干燥；三乙醇胺调pH值等。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，并且选用三乙醇胺调pH值，其中三乙醇胺在药品中主要选用外用药的辅料，在口服药中较少使用，并增加有关物质，存在对药品的安全性问题。
中国专利文件CN102113997A公开了一种多潘立酮混悬液及其制备方法；该专利每1000mL的混悬液由以下成分组成：多潘立酮1g、羧甲基纤维素钠6g～8g、微晶纤维素8g～12g、聚山梨酯0.3mL～0.7mL、山梨醇80g～120g、尼泊金甲酯1.5g～2.0g、尼泊金丙酯0.1g～0.3g、糖精钠0.1g～0.4g、余量为水。以上专利的不足之处在于，所选的辅料较多，其中的混悬辅料使用量较大，会影响药物的释放。
由于多潘立酮经试验验证无论所占处方量的多少，都会在口腔中留下不适的苦涩感，小儿每每在服用片剂、混悬液时均会产生反胃现象，从而造成小儿服药困难。开发多潘立酮新制剂，特别是以蒙脱石作为掩味剂制备的小儿多潘立酮混悬液是解决小儿目前亟需的临床问题。采用常规处方和常规制备工艺，难以解决药物溶出度以及苦涩感的技术难题，以及根据国内现有的辅料和生产条件，制备工艺难以保证具有较低的生产成本及方便儿童、吞咽困难或特殊环境下的患者用药，目前口服药物矫味和掩味是儿科用药的迫切需要解决问题；迄今为止，以蒙脱石作为掩味剂制备的小儿多潘立酮混悬液尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种小儿多潘立酮混悬液及其制备方法，通过创新的辅料选择和优化的辅料比例以及创新的制备工艺，成功解决了药物溶出度低以及药物苦涩感等问题。
本发明技术方案如下：
一种小儿多潘立酮混悬液，包括多潘立酮、抗菌剂、矫味剂、助悬剂、掩味剂、稀释剂，其中所述的助悬剂、掩味剂均为蒙脱石，所述的蒙脱石平均粒径在8～27μm，其用量为制剂原料总量的0.22％～4.34％(w/w)。
根据本发明优选的，上述的小儿多潘立酮混悬液中，所述多潘立酮平均粒径在21～45μm。
根据本发明优选的，上述的小儿多潘立酮混悬液中，抗菌剂选自甘油和/或山梨醇；矫味剂选自糖精钠和/或香兰素；稀释剂选自无离子水。
本发明提供以下更为优选的技术方案：
一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
根据本发明，进一步优选的：
一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
根据本发明，更进一步优选的：
一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
或者，一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
或者，一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
本发明所述的小儿多潘立酮混悬液，所使用的原料未特别说明的均为常规市购产品。
一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过90目～110目，即得到平均粒径在8～27μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200～300目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于30～45KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1％～5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
根据本发明优选的，步骤(1)所述多潘立酮进行粉碎，过150～160目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径在21～32μm。
根据本发明优选的，步骤(2)所述蒙脱石进行粉碎，过100目～110目筛，然后用激光粒度测定得到平均粒径在8～16μm。
根据本发明进一步优选的，一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28～32μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过100目，即得到平均粒径在12～16μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理20分钟；超声波频率为40KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于40KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1％(w/w)或5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
下面结合实验例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实验例1：多潘立酮粒径和粒径分布的测定实验
多潘立酮是一种多合成的苯丙咪唑类衍生物，在水中几乎不溶，为了使其在水中均匀的分散，达到合格的沉降体积比是混悬液制备工艺中的技术难点，原料粒度是一个重要的影响因素，在混悬液生产中首先要确定原料的粒度。故选用多潘立酮经超微粉碎。
1、多潘立酮粒径和粒径分布
使用过筛分析法测定多潘立酮的粒径分布，每批对50g多潘立酮颗粒进行测定。使用筛分仪和标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为110目、120目、130目、140目、150目和160目。使用购自Marlven2000的激光衍射粒径分析仪测定多潘立酮颗粒筛分下的平均粒径，多潘立酮的平均粒径和粒径分布如表1所示。
粒度分布测定法(D50):Malvern2000或性能相当的激光粒度分析仪，取本品约0.12g，使检测器遮光率在8～20％范围，加水800mL，以每分钟3000转的转速搅拌15分钟或以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声2～3分钟(超声功率16W，振幅3μm)，依法检查，取连续测量3次的平均值，应符合下表规定。
表1 多潘立酮的平均粒径和粒径分布
结果分析：随着目数的增加，多潘立酮颗粒量也随着增加，筛分下的颗粒，平均粒径不断降低。
2、颗粒度观察
2.1多潘立酮颗粒制备
样品制备 样品1：将130目的多潘立酮按照实施例1的步骤(3)方法制备；样品2：将140目的多潘立酮按照实施例1的步骤(3)方法制备。
2.2多潘立酮微晶颗粒度
取制得样品1、样品2的分别滴于载玻片上，覆盖盖玻片，在显微镜下观察微晶颗粒度(放大l0×10或10×40倍)。首先选择放大倍数较小的物镜观察粒子分布的均匀程度。然后选择有代表性的部位拍照，拍摄照片应不少于15张，观察微晶晶型粒子总数50以上。微晶晶型颗粒计数及粒径大小的计算用Image-pro计算程序。每张照片粒子的分布数据集中整理，从而得出微晶晶型颗粒大小分布比例。
3、结果
结果见图1(样品1)和图2(样品2)；由图1、2可看出，样品2所得微晶晶型颗粒明显偏小，粒径＜38μm微晶晶型颗粒所占比例高达93％，样品2所得粒径＞47μm的不到7％，粒径＞52μm的只占0.3％。相比之下，样品1所得粒径＞38μm的占55％，粒径＞52μm的占19％。统计学检验，两种微晶晶型颗粒粒径有显著性差异(P＜0.01)。
结果评价：微晶晶型颗粒为白色粉末，手感细腻光滑，无明显的颗粒感。用光学显微镜观察，可见微晶颗粒无黏连现象。130目的多潘立酮所形成的微晶粒度较大，故选择140目以上的颗粒。
实验例2：蒙脱石平均粒径和粒径分布的测定实验
蒙脱石是一种含水的层状硅酸盐矿物药，经试验验证未经粉碎的蒙脱石作为混悬液活性成分无论所占处方量的多少，都会在口腔中留下不适的砂砾感，故选用蒙脱石经粉碎。
使用过筛分析法测定蒙脱石的粒径分布。蒙脱石颗粒进行，每批对蒙脱石颗粒进行测定。使用筛分仪和标准测试筛进行测定，振幅为1.5mm，振动时间为20min。筛的规格为60目、70目、80目、90目、100目和110目。使用Marlven2000的激光衍射粒径分析仪测定蒙脱石颗粒筛分下的平均粒径，蒙脱石的平均粒径和粒径分布如表1所示。
粒度分布测定法：Malvern2000或性能相当的激光粒度分析仪，取本品约0.12g，使检测器遮光率在8～20％范围，加水800mL，以每分钟3000转的转速搅拌15分钟或以每分钟3000转的转速搅拌，并同时超声2～3分钟(超声功率16W，振幅3μm)，依法检查，取连续测量3次的平均值，应符合下表规定，见表2。
表2 蒙脱石的平均粒径和粒径分布
结果分析：随着目数的增加，蒙脱石颗粒残留量也随着增加，筛分下的颗粒，平均粒径不断降低。
用实施例1的制备方法，处方不变，选用蒙脱石颗粒不同的目数进行制备混悬液，考察多潘立酮混悬液口感；见表3：
表3 不同目数对口感的影响
本实验例的目的是评估不同的平均粒径范围，对多潘立酮混悬液特征的影响，并确认所选用的颗粒目数范围，即90目～110目即平均粒径在8～27μm的蒙脱石粒径对于本发明是合理的。
实验例3：多潘立酮混悬液抗菌剂的研究实验
多潘立酮混悬液在含水介质中为微生物生长提供营养物质，从而促进微生物的滋生，破坏混悬液结构，引起混悬液分水、水涨等质量问题。为了抑制微生物，满足国家标准对混悬液微生物的控制要求，在配方中常添加一些防腐抗菌剂是必要的。本发明主要从甘油、山梨醇在配方中的比例入手，研究混悬液与甘油抗菌的关系。
1、抗菌性的试验
分别选用甘油、山梨醇，作为混悬液抗菌剂，不添加任何防腐剂，按表4配方进行混悬液制备。
表4 不同抗菌剂的混悬液配方
2、实验用菌种的制备
试验用的微生物金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌分别接种在肉汤培养基上，于35℃培养24小时，得含菌数1.0×10个/mL的菌液。白色念珠菌、黑曲霉菌接种在沙氏琼脂培养基上，白色念珠菌在35℃培养48小时，黑曲霉菌在25℃培养72小时，用生理盐水稀释得含菌数1.0×10个/mL菌液。
3、有效性的标准
微生物指标与时间曲线应显衰减状，在第4天微生物浓度小于原浓度0.1％，并持续下降，在第28天后，微生物浓度低于500个/克，符合国家标准。
4、测定
取上述菌种液以1：100体积比的比例分别加至试验混悬液中，搅拌均匀，测定接种后混悬液的即时微生物含量，作为试样的起始含量，接种的试样混悬液放于35℃培养箱中进行培养。在接种后的第3、7、14、2l、28、60和9O天取样测定试样混悬液的微生物含量，根据测定结果评估混悬液的抗菌体系有效性。
5、结果与分析
(1)结果
按上述方法检测混悬液的微生物含量，其结果见表5。
表5 不同抑菌剂的抗菌有效性评价数据
结果表明：随着时间的推移，不同抑菌剂的抗菌效果开始显现出不同的效果。配方1和配方2用山梨醇作为抑菌剂，只是用量不同，抗菌效果也不同，结果显示微生物并没有被有效杀灭，不符合标准，混悬液配方体系抗菌性判为无效。配方3、4、5的甘油加入，而抗菌效果最好。配方3至配方5的结果显示微生物已被有效杀灭，符合标准，混悬液配方体系抗菌判为有效。
(2)结果分析
本试验方法可看出：甘油可作为混悬液抑菌剂的首选，抗菌效果最好；山梨醇如单独使用，加入量必须达到较大用量，才能取得较好抗菌效果。
从成本和效果考虑，本试验配方3、4、5可应用于混悬液生产中。
实验例4：多潘立酮掩味剂的研究实验
味蕾是味觉感受器，主要分布在舌背和舌缘的舌***中，亦散在口咽部黏膜内。味蕾呈洋葱形结构，含50～100个味觉细胞。味觉受体的表面蛋白或与被称为离子通道的孔样蛋白相互作用，导致胞内电位改变，触发其发送化学信号，该信号再转换为神经递质向脑传输。
本实验采用蒙脱石作为掩味剂的技术，降低药物在唾液中溶解和释放，减少药物分子与味蕾的结合，掩盖药物苦味。
本品为口服混悬液，根据多潘立酮混悬液的性质，因此，我们的处方设计初步选定蒙脱石辅料来进行处方的筛选和优化，以无苦涩、味美可口感为考察指标，进行处方的筛选。设计的处方如下：见表6；以及各原辅料用量筛选结果见表7。
表6 原辅料组成表
表7 各原辅料用量筛选结果(W/W)
处方评价及结果：
处方1：色泽均匀，稍有清凉感，苦涩感较强；
处方2：色泽均匀，清凉感较适宜，有苦涩感；
处方3：色泽均匀，清凉感适宜，稍有苦涩感，完全可以接受；
处方4：色泽均匀，清凉感较强，无苦涩感；
处方5：色泽均匀，清凉感强，无苦涩感。
结果：由以上处方评价得知，优化处方，优选处方3、4、5，确定处方3、4、5中蒙脱石的用量，作为本混悬液掩味剂的处方优选用量。
实验例5：多潘立酮混悬液的助悬剂研究实验
根据Strokes定律，影响药物混悬性能的主要因素是药物粒径的大小和分散介质的性能。在混悬剂中添加适量的助悬剂，可使药物容易分散并减缓颗粒沉降。
1、本试验选用蒙脱石、CMC-Na(羧甲基纤维素钠)、MC(甲基纤维素)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、黄原胶5种高分子材料为助悬剂，以同样粒径的多潘立酮和不同助悬剂按处方制备相应的混悬液，分别进行沉降体积比和再分散性实验，见表8；
表8 助悬剂对多潘立酮混悬性能的影响
由表8见，5种高分子材料中，CMC-Na有较好的助分散作用，但易结块成团，影响混悬剂的分散沉降；MC、PVP混悬剂黏度过大，沉降之后再分散困难；由黄原胶得到的混悬液较稳定；助悬剂蒙脱石对多潘立酮混悬液助悬效果最佳。
2、不同用量蒙脱石对处方影响研究
结果见表9，实验表明：处方总量的0.22～4.34％(W/W)的蒙脱石可产生较好的助悬效果。
表9 蒙脱石的用量对多潘立酮混悬性能的影响
3、多潘立酮混悬液流变性能及粒度分布
经Ndj-1旋转式黏度计测定，多潘立酮混悬液黏度为22MPa·s，由流动曲线可见多潘立酮混悬液为假塑性流体，混悬剂的流动性良好。
4、稳定性实验
按处方配制混悬液，将3批瓶装密封的多潘立酮混悬液于40℃、75％湿度的条件下放置6个月，测定其含量(标示量的百分率)及粒径，药物粒径分布以Malvern2000激光散射仪测定，并与初始样品进行比较(见表10)。
表10 多潘立酮混悬液稳定性加速试验结果
结果表明，多潘立酮混悬液含量无明显变化，粒径未显著增加，一定粒径大小的颗粒数量无明显变化。可见该混悬液稳定性良好。
多潘立酮混悬液中，加入蒙脱石为助悬剂，混悬液为假塑性流体，再分散性良好，沉降体积比大于0.9，在静置时黏度变大，微粒不易沉降；而振摇后黏度变小，易于倾倒。同时也减少了固体颗粒与分散介质间的密度差，并使得多潘立酮的亲水性得到改善，体系的稳定性得到加强。
实验例6：多潘立酮混悬液用超声波法处理研究实验
沉降体积比一般用来评价混悬剂的沉降稳定性及稳定剂使用效果，检查该项目用以保证其物理稳定性。《中国药典2010版》规定沉降体积比＝H/H。其值不得小于0.90，值越大，表示沉降物的高度越接近混悬剂的原始高度，混悬剂就越稳定。本发明对不同制备方法：1、超声波法；2、胶体磨法；3、均质机法；制备得多潘立酮混悬液进行分析；
1、实验方法与结果
(1)混悬液的动力稳定性研究
沉降容积比：测静置180天的混悬液沉降层高度H，使之与混悬液原始高度H。相比，F＝H/H。，F即为沉降容积比。F愈大示混悬液愈稳定；
微布朗运动：取放置180天的混悬液1滴，加水10mL稀释摇匀，再从中取一滴于载玻片上，加盖玻片，在高倍镜下观察，若有微布朗运动，则示混悬液分散良好；
重新分散能力：混悬液在50mL具塞刻度试管中放置沉降180天，然后在360度，20r/min转速下旋转。经一定时间，刻度管底部沉降物应消失，表示分散良好；
结块情况：混悬液放置180天后用手振摇，凡在10次以下可均匀分散的，为易分散；振摇30次不能分散，经搅拌可分散的，为经搅拌可分散；不能搅动的，为结块；
微粒大小：将样品混悬于温热滤净的琼脂液中，取一滴于载玻片上(琼脂可防止粒子移动和布朗运动)，加盖玻片后进行测定，所测粒子数为500个。
以上结果见表11；
表11 不同制备方法多潘立酮混悬液动力稳定性比较
实验结果表明：超声波分散法对多潘立酮混悬液的助悬效果均优于其他制备胶体法。
动力学实验表明，以超声波分散法对多潘立酮混悬液的助悬效果容积最大，混悬液放置180天后振摇易分散，无结块现象，助悬效果优于胶体磨法、均质机法，制剂的动力学稳定性增强。
选用超声波分散法具有较强的触变性，使制剂振摇易分散，故它是多潘立酮混悬液的理想助悬分散法。
实验例7：超声与高温协同作用对灭菌效果的影响研究实验
按照实施例1的制备方法制备多潘立酮混悬液,将物料于30～45KHz超声波作用下140～150℃温度下灭菌30～40min；
对比例1实验：按照实施例1的制备方法制备多潘立酮混悬液，将物料于140～150℃温度下灭菌30～40min；
取上述得到的多潘立酮混悬液按照《中国药典2010年版附录XIJ》微生物限度检查法，进行微生物限度检查，检查结果见表12；
表12 微生物检测结果
由表12分析可知，超声与高温处理协同灭菌的效果明显好于仅进行高温灭菌处理的效果。
实验例8：原辅料相容性实验
本发明多潘立酮混悬液药物研究过程中选用的原辅料相容性试验如下；
将原料与所选辅料按一定比例物理混合，按照中国药典2010版二部(附录XIXC)原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素的实验方法，分别在高温60℃±2℃、湿度90％±5％、强光4500±500lx的条件下放置10天，检查放置前后变化。试验结果如下：
1、高温条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置高温60℃±2℃条件下10天，分别于0、5、10天取样，检验结果见下13表。
表13 原辅料相容性试验高温(60℃±2℃)10天
经高温60℃±2℃条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。
以上结果表明多潘立酮在高温60℃±2℃条件下与辅料相容性良好。
2、高湿条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置高湿(90％±5％)条件下10天，分别于0、5、10天取样，测定各项指标，结果见14表。
样品为称量后均分三份进行三个条件试验，故高湿10天结果同高温10天。
表14 原辅料相容性试验高湿(90％±5％)10天
经高湿90％±5％条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。
以上结果表明多潘立酮在高湿90％±5％条件下与辅料相容性良好。综合试验结果表明制剂应密封保存。
3、光照条件原辅料相容性试验
将原辅料按照一定比例混合，暴露置光照(4500±500lx)条件下10天，分别于0、5、10天取样，测定多潘立酮含量与0天比较，结果见表15。
光照0天结果同高温0天。
表15 原辅料相容性试验光照(4500±500lx)10天
经光照(4500±500lx)条件下10天相容性试验，结果显示各辅料性状、有关物质、含量均无变化。
以上结果表明多潘立酮在光照(4500±500lx)条件下与辅料相容性良好。
经原辅料相容性试验显示三种试验条件下，所有样品各项主要指标与原料比较均无明显变化，表明多潘立酮与上述辅料均具有较好相容性，所选辅料合理。
实验例9：多潘立酮混悬液体外释放度的测定及释放机制的研究实验
1、仪器与药品：紫外可见分光光度计、溶出度试验仪；多潘立酮混悬液(实施例1制备)；
2、实验方法
测定波长的选择精密称取多潘立酮对照品适量，用甲醇溶解并稀释成质量浓度为20mg/L的溶液；另按处方比例配制相同稀释浓度的空白基质溶液，以甲醇为空白，分别在200～400nm波长范围内扫描，结果多潘立酮在287nm处有最大吸收，而基质在此波长处无吸收。故选择287nm为测定波长，见图3。
3、标准曲线的建立：取25mg多潘立酮对照品精密称定，置25mL量瓶中，加入约20mL甲醇溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取稀释液5mL置50mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。
精密量取该稀释液1、1.5、2、2.5、3mL分别置于10mL量瓶中，用甲醇定容(质量浓度分别为10、15、20、25、30mg/L)。以甲醇为空白，在287nm波长处测定吸光度，将吸光度(A)和药物浓度(C)进行线性回归，得回归方程：
A＝25.747C+0.0108 r＝0.9999(n＝6)
表明多潘立酮在测定范围内吸光度与浓度线性关系良好。
4、精密度试验：配制多潘立酮样品溶液(对应质量浓度10、20、30mg/L)，于日内和日间测定溶液的吸光度。每天测定6次，连续测定5d，结果见表16。
表16 精密度试验结果
5、溶液的稳定性：配制多潘立酮样品溶液(对应质量浓度10、20、30mg/L)，分别于0、6、12h测定吸度，结果见表17。
表17 溶液的稳定性结果
6、回收率测定：精密称取多潘立酮对照品，按处方比例分别加入空白基质后用甲醇定容制成质量浓度分别为10、20、30mg/L的多潘立酮溶液，以甲醇为空白，在287nm波长处测定吸光度(A)，代入回归方程计算回收率，结果见表18。
表18 回收率试验结果(n＝9)
7、含量测定分别实施例1、实施例2、实施例3的样品约0.5g，精密称定，置25mL量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过。以甲醇液为空白在287nm波长处测定吸光度，测得数据代入回归方程计算多潘立酮含量，结果见表19。
表19 3批样品含量测定结果
总结：本实验采用蒙脱石等为辅料制备多潘立酮混悬液，本多潘立酮混悬液不仅具有增强胃动力的作用，还具有保护食管及胃黏膜的作用，更有利于反流性食管炎的治疗。本品具有一定的流动性，可用于婴幼儿及吞咽困难的患者。
实验例10：多潘立酮混悬液的人体药代动力学及生物等效性研究实验
近年来，国内外药物研究者在掩味技术、减小不良味道的处方设计方面进行了广泛的研究。其中，固体分散体是最直接、简单的掩味方法，为药物颗粒提供了一个物理屏障，从而减少药物与味蕾之间的接触，另外对于一些难溶性药物还可起到增加溶出的作用。多潘立酮味道极苦，影响患者用药，利用分散技术进行掩味处理，能有效掩盖苦味，加入适量矫味剂进一步改善口感，大大提高了患者尤其是儿童用药的顺应性。本试验制得的混悬液口感好，本研究对多潘立酮混悬液(受试制剂)与西安杨森制药有限公司生产的多潘立酮片(吗丁啉，参比制剂)进行人体相对生物利用度研究，评价两种制剂的生物等效性。
1、材料与方法
1.1药品：受试制剂(T)：多潘立酮混悬液，规格:10mg/1mL，实施例1制备；参比制剂(R)：多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，规格：10mg/片)，多潘立酮对照品(中国药品生物制品检定所提供)；试验用水为超纯水；甲醇、乙腈、甲酸、醋酸铵为色谱纯，其他为分析纯。
1.2方法
1.2.1受试者选择：选取24名健康男性志愿者，年龄(22～31)岁，身高(158～185)cm，体质量(51.0～76.0)kg，经体检证明肝、肾功能正常，心电图正常，均符合受试者人选要求。签署知情同意书，并经伦理委员会审批同意。
1.2.2给药方法及样品采集：受试前2周至整个试验期间禁烟、酒和禁服其他任何药物。采用单剂量、随机、2×2交叉试验设计。受试者按随机原则分成2组，2周期交叉的间隔为l周。24名受试者分别于清晨8:00口服试验制剂或参比制剂20mg，200mL温开水送服，服药2h后方可再饮水，4h后统一进餐。服药及取血期间均留在I期临床病房观察。口服药物前抽取空白血样4mL，在服药后的0.1667、0.333、0.5、0.75、1、1.5、2、3、5、8、12、24、30和36h分别采集静脉血4mL，置肝素抗凝试管，离心，分离血浆存于-75℃待测血药浓度。
1.2.3血浆样品的处理：于10.0mL具塞玻璃试管中精密加入血浆样品0.5mL，旋涡10S，加入氢氧化钠碱液(0.5mol/L)100μL混匀，加入4.0mL乙酸乙酯，旋涡振荡3min。3000r/min离心10min，吸取上层有机相3.5mL。4O℃下浓缩离心仪挥干，加人100μL50％甲醇溶液复溶，旋涡1min，12000r/min离心5min，吸取上清液进行LC-MS/MS分析，进样量5μL。
1.3统计学处理:血药浓度由BAPP3.0软件处理，求算药动学参数及相对生物利用度，并对被试制剂与参比制剂的实测达峰浓度(Cmax)，梯形法计算所得AUC0-36h经对数转换后进行方差分析和双单侧t检验，90％可信区间考察，对达峰时间(tmax)采用非参数法检验进行考察。以此来评价被试制剂与参比制剂是否生物等效。
2、结果
2.1方法学考证结果
2.1.1特异性:在本试验所采用的LG-MS/MS条件下，多潘立酮保留时间在2.5min左右，内标文拉法辛保留时间在3.0min左右。多潘立酮与内标峰形良好，无杂峰干扰，基线平稳。
2.1.2标准曲线和线性范围：标准曲线范围为0.321～82.24μg/L，最低定量限为：0.321μg/L。
2.1.3精密度与准确度：低、中、高(0.648，6.48和64.8μg/L)3种浓度的多潘立酮日内相对标准偏差(RSD)分别为7.04％、2.91％、1.90％(n＝5)；日间RSD分别为9.25％、7.81％、6.18％(n＝15)。低、中、高3种浓度多潘立酮的准确度在97.29％～101.75％。
2.1.4提取回收率：低、中、高3种浓度的多潘立酮提取回收率分别为88.24％、79.78％、67.77％(n＝3)；
2.1.5介质效应：低、中、高3种浓度的多潘立酮LC-MS/MS介质效应分别为100.00％、96.63％、99.25％(n＝3)；
2.1.6样品的稳定性：实验结果表明，低、中、高3种浓度的多潘立酮血浆样品在室温下放置24h。反复冻融3次，-75℃放置15d，均稳定性良好。
2.2人体药动学研究
2.2.1药动学参数：受试制剂和参比制剂的血浆药物浓度经BAPP3.0程序处理，用非房室模型估算药动学参数。24名健康志愿者单剂量口服受试制剂和参比制剂多潘立酮片的主要药动学参数见表20。
表20 单剂量口服受试和参比多潘立酮片的主要药动学参数
2.2.2血药浓度-时间曲线：24名健康志愿者随机交叉单剂量口服20mg多潘立酮受试和参比制剂后。用LC-MS/MS测得不同时间的多潘立酮平均血浆药物浓度-时间曲线。
2.2.3生物等效性评价：对二制剂中多潘立酮的参数Cmax和AUC0-36h经对数转换后，先进行方差分析，再进行双单侧t检验。结果Cmax90％可信区间为95.08％～125.29％、T1＝5.53、T2＝3.36、tO.1(22)＝1.72；AUC0-36h 90％可信区间为102.39％～120.49％、T1＝6.92、T2＝2.49、tO.1(22)＝1.72。以上结果符合SFDA的有关要求，表明2制剂的上述2个参数生物等效。二制剂的tmax经非参数法检验差异无统计学意义(P＞0.05)。
试验表明：实施例1研制的多潘立酮混悬液与西安杨森制药有限公司生产的多潘立酮片生物等效。
本发明的有益效果如下：
1、本发明制备的多潘立酮混悬液所选用的辅料较少，药物稳定。
2、本发明所选用的多潘立酮混悬液中所使用的助悬剂为难吸收性的蒙脱石，通过控制其粒度和黏度，从而使混悬液沉降体积比≥0.90，混悬液加速实验稳定性高。
3、本发明多潘立酮混悬液的制备由3个相互独立但又紧密相关的单元工艺过程组成：(1)多潘立酮与蒙脱石水凝胶的制备，这一工艺过程将实现蒙脱石晶层中含有大量的水，形成聚合物水凝胶；(2)蒙脱石在超声波作用下，与水之间产生声波空化作用，导致蒙脱石泥浆内气泡的形成、增长和***压缩，使固体蒙脱石在水中分散，这一工艺过程将制备具有快速扩散控制释药机制的水凝胶微粒；(3)含药混悬液的制备，这一工艺过程将上一工艺过程获得的含药微粒均匀分散于水分散体系中从而制备成稳定的混悬液。
4、原配方中原料多潘立酮是经粉碎后以粉末入药多潘立酮的苦味是完全释放出来的，这无形中加大了服药的难度，造成患者尤其是患儿对药物的依从较差。改进后的处方原料采用粒度极细的多潘立酮晶粒，通过创新方法进行处理，多潘立酮是以粒度很小的晶粒悬浮的，在未感觉到其苦味时药物即已进人体内，余留的只是芳香味，多潘立酮特有的苦味给克服和掩盖了，这大大增加了服药的依从性。
5、改进后处方选用蒙脱石作为助悬剂和掩味剂极为重要和关键，不仅解决了混悬性、还助于解决苦味。
6、本发明多潘立酮混悬液通过甘油、山梨醇科学配比达到长期抗菌的要求，避免了多潘立酮混悬液中加入抗菌物质。
以上结果表明，采用创新的配方和工艺，混悬液的成品率、混悬性、口感等各项指标明显，这充分说明创新的配方和工艺是切实可行的。
附图说明
图1是实验例1多潘立酮微晶颗粒(样品1)电子显微镜照片；
图2是实验例1多潘立酮微晶颗粒(样品2)电子显微镜照片；
图3是多潘立酮混悬液紫外吸收光谱(1-多潘立酮混悬液；2-空白基质)，横坐标波长，纵坐标吸光度。
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例中原辅料说明：
实施例中所涉及的装置和设备均为固体制剂生产通用设备，市场可购，说明如下:
不锈钢反应釜(型号200L)、万能高效粉碎机(型号30B)新华医疗设备有限公司有售；胶体磨(型号JT-200)山东龙兴化工机械集团有限公司有售；超声波机(型号ZK-F528H)中科齐力科技(北京)有限公司有售。激光粒度分析仪(型号Mastersizer3000)(英国)。
以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明，而非用于限定本发明的范围。
实施例1、一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法
1、一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
2、制备方法如下：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28～32μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过100目，即得到平均粒径在12～16μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理20分钟；超声波频率为40KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于40KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的纯化水至混悬液中多潘立酮含量为1％(w/w)或5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
实施例2、一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法
1、一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
2、制备方法如下：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过155目筛，得到平均粒径为24～28μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过110目，即得到平均粒径在8～10μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理25分钟；超声波频率为30KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过250目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于30KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中多潘立酮含量为1％(w/w)或5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
实施例3、一种小儿多潘立酮混悬液的制备方法
1、一种小儿多潘立酮混悬液，由以下原料按质量份制成：
2、制备方法如下：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过160目筛，得到平均粒径为21～24μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过110目，即得到平均粒径在8～10μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理10分钟；超声波频率为45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过300目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于45KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中多潘立酮含量为1％(w/w)或5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
Claims (8)
1.一种小儿多潘立酮混悬液，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
所述的蒙脱石平均粒径在8～27μm；
所述的小儿多潘立酮混悬液按如下方法制备而成：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过90目～110目，即得到平均粒径在8～27μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200～300目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于30～45KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1％～5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
2.如权利要求1所述的小儿多潘立酮混悬液，其特征在于，所述多潘立酮平均粒径在21～45μm。
3.如权利要求1所述的小儿多潘立酮混悬液，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
4.如权利要求3所述的小儿多潘立酮混悬液，其特征在于，由以下原料按质量份制成：
或者，
或者，
5.如权利要求1-4任一所述的小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过140～160目筛，得到平均粒径为21～45μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过90目～110目，即得到平均粒径在8～27μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理10～30分钟；超声波频率为30～45KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200～300目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于30～45KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的剩余纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1％～5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
6.如权利要求5所述的小儿多潘立酮混悬液的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述多潘立酮进行粉碎，过150～160目筛。
7.如权利要求5所述的小儿多潘立酮混悬液的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述蒙脱石进行粉碎，过100目～110目筛。
8.如权利要求5所述的小儿多潘立酮混悬液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将多潘立酮进行粉碎，过150目筛，得到平均粒径为28～32μm的颗粒，备用；
(2)将蒙脱石进行粉碎，过100目，即得到平均粒径在12～16μm，备用；
(3)按照配比称取步骤(1)的多潘立酮、步骤(2)的蒙脱石，加入总水量的1/2纯化水，在搅拌下进行超声处理20分钟；超声波频率为40KHz，继续搅拌1～2h，静置2～3h，备用；
(4)按配比称取糖精钠、香兰素、甘油、山梨醇充分混合均匀，加入步骤(3)中，然后加入总水量的1/3纯化水，在充分搅拌下，将上述液体通过胶体磨中碾磨，并过200目筛，备用；
(5)将步骤(4)所得的物料于40KHz超声波作用下121～130℃温度下灭菌30～40min，得灭菌物料，补加已灭菌的纯化水至混悬液中至多潘立酮含量为1％(w/w)或5％(w/w)，分装即得多潘立酮混悬液。
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