CN105713001B - 3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3,3’‑二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法，以氰基亚甲基氧化吲哚、水和重氮为原料，过渡金属盐为催化剂，二氯甲烷和水作为混合溶剂，经一步反应制备得到如式(I)所示的化合物。本发明还提出了所述3,3’‑二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物在制备肿瘤抑制药物中的应用，可作为一种潜在的生物活性骨架。本发明运用高原子经济性反应，高收率制备目标产物，具有合成路线短、绿色环保、操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药化工合成技术领域，涉及一种制备3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
氧化吲哚螺环是类药分子中常见的结构单元，存在于包括生物碱在类的多种天然产物分子骨架。例如抗有丝***前体strychnofoline，ML-219和钠离子通道阻断剂XEN907等。
虽然其重要性引起化学家的广泛关注，但合成这类化合物骨架的文献报道主要集中在含氮的螺环氧化吲哚结构。兰州大学王锐小组采用有机小分子催化合成3,3’-吡咯烷酮氧化吲哚(Angew.Chem.Int.Ed,2011,50,9124-9127)。其路线的关键技术是以亚甲基氧化吲哚为底物，和α-异硫氰酸酰胺/酯/内酯发生Michael加成/环化串联，通过三级胺硫脲双功能催化剂，在温和条件下得到目标分子。该反应不足之处在于α-异硫氰酸酰胺/酯/内酯普遍具有刺激性气味，不便于实验操作。
此外，与其结构相似的3,3’-二氢呋喃氧化吲哚衍生物在(国际专利申请PCTInt.Appl.,2010045197)据报道有钠离子通道阻断剂的作用。合成方法上，AnnalieseK.Franz小组用三异丙基烯丙基硅烷作为1,3-偶极子，与靛红发生不对称[3+2]环加成反应得到带硅基或羟基取代的3,2’-四氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。该文献(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,989–992)是烯丙基硅烷参与不对称[3+2]环加成反应的首例报道。但采用该合成方法，如果将三异丙基烯丙基硅烷换成其他烯丙基硅烷，靛红直接烯丙基化的产物比例增加，反应选择性下降。
发明内容
本发明目的在于公开一种3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物及其制备方法，本发明优点在于原料价廉易得，制备路线短，更加绿色环保，本发明采用三组分反应制备得到如式(I)所示的3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
本发明提出了一种新化合物3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，其结构如式(I)所示，
其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R3为任意取代基。
优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意的常见的吸电子基和给电子基，包括但不限于以下：氢、甲基、甲氧基等给电子基，硝基、氟原子、溴原子、氯原子等吸电子基。
优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子。
本发明还提出了一种3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，以氰基亚甲基氧化吲哚、以水和重氮为原料，以过渡金属盐为催化剂，以二氯甲烷和水作为混合溶剂，经一步反应得到如式(I)所示的3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。所述制备方法，其反应过程式(II)所示：
其中，R1为氢或烷基，R2为烷基，R3为任意取代基。
优选地，R1为氢或C1-C4的烷基，R2为C1-C4的烷基，R3为任意取代基，R3包括但不限于氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子等任意取代基。
优选地，R1为氢，R2为甲基或乙基，R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子。
本发明3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，包括具体步骤如下：
步骤(1)，称取原料；所述原料的用量比例为，重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金属盐的摩尔比为2-6:1:0.1。各原料的比例范围以氰基亚甲基氧化吲哚用量为基准。
步骤(2)，将所述的氰基亚甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，过渡金属盐溶解于水，再将所述水溶液转移至氰基亚甲基氧化吲哚的二氯甲烷溶液中，得到水和二氯甲烷的混合溶液。
步骤(3)，将重氮溶于二氯甲烷混合均匀制成重氮溶液，用量是每当量的重氮溶于1mL的二氯甲烷。通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤(2)制得的所述混合溶液中，常温下搅拌1-2小时。
步骤(4)，在30℃-50℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物，再用溶剂重结晶得到高纯度的所述3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
所述步骤(1)中，优选地，所述重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：过渡金属盐的摩尔比为＝4:1:0.1。
所述步骤(3)中，优选地，通过蠕动泵将该重氮溶液用1小时注入至所述混合溶液中。
优选地，用二氯甲烷对柱层析分离后的目标产物重结晶。
本发明中，所述溶剂是二氯甲烷和水的混合溶剂。所述步骤(2)得到的混合溶剂中，二氯甲烷与水的比例为1:1，即加重氮前二氯甲烷与水的比例为1:1。实施所述步骤(3)前，即，加重氮前，二氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。优选地，加重氮前，二氯甲烷用量为重氮用量的40倍。
本发明中，所述过渡金属盐催化剂包括但不局限于醋酸铑，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，烯丙基氯化钯二聚体，双乙腈二氯化钯，碘化亚铜，三氟甲磺酸酮，硫酸铜和四乙腈六氟磷酸亚铜。优选地，所述过渡金属盐催化剂为三氟甲磺酸酮。
本发明中，所述氰基亚甲基氧化吲哚是有苯环取代或无取代的3-双氰基亚甲基氧化吲哚。
本发明中，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸叔丁酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。优选地，所述重氮包括重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯。
本发明中，所述制备方法的反应收率为60％-98％，非对映选择性是1.6:1-0.91:1。
本发明具有优点及有益效果包括：所用的原料重氮乙酸乙酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯、氰基亚甲基氧化吲哚、水和溶剂价廉易得；合成路线具有一步到位和原子利用率高等优点；反应所需时间较短，反应过程仅需要1小时左右。现有技术中，类似化合物文献报道采用异硫氰酸酯方法合成，该试剂具有一定毒性，且有刺激性臭味。本发明中，水既是溶剂又是反应底物，采用两相反应，催化剂可回收，绿色环保。本发明制备方法易于应用于工业化规模生产。
本发明采用三组分反应合成3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物，收率高，并且底物适用范围广；具有原子经济性的特点，符合绿色化学的要求。与现有技术的原理不同，本发明的原理是在过渡金属催化下重氮分解成金属卡宾后，与水形成羟鎓叶立德，再由氰基亚甲基氧化吲哚捕捉发生Michael加成，进一步串联环化后得到目标产物。尽管最终得到的两个非对映体比例相当，但两者在理化性质上存在差别，正满足了扩充潜在生物活性化合物库的需要。
本发明还提出了式(I)所示3,3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物在制备肿瘤抑制药物中的应用。本发明式(I)化合物能够对骨肿瘤等肿瘤细胞产生抑制作用。本发明实验结果表明，本发明式(I)化合物具有明显抑制肿瘤细胞SJSA-1细胞株的作用。MTT法测试表明，本发明化合物(包括化合物a1、a2、b1、b2、c1、c2、d1、d2、e1、e2、f1、f2、g1、g2、h1、h2、i1、i2、j1、j2、k1、k2)具有对SJSA-1肿瘤细胞株的抑制作用。在具体实施方案中，例如，给药浓度为10umol/L的条件下，化合物g1、f1对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于5％，化合物h2、i1对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于10％。进一步增加给药浓度，本发明化合物的抑制效果进一步增强。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
称取3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出a1和a2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物a1和a2(产率：98％，非对映体比例：1.31:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.18(m,1H),7.01–6.91(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(s,1H),3.74(q,J＝7.1Hz,2H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD):180.0,170.7,167.3,142.7,131.0,129.9,125.9,123.9,117.8,111.3,85.9,62.6,61.8,55.7,13.8.
HRMS([M+Na]+):理论值：322.0804，实际值：322.0813.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.25–7.18(m,1H),7.01–6.91(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),5.23(s,1H),3.74(q,J＝7.1Hz,2H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.0,170.8,168.1,143.2,132.0,130.6,125.1,124.2,118.0,111.2,86.2,62.9,61.8,56.0,14.0.HRMS([M+H]+):理论值：300.0984，实际值：300.0998.
实施例2
称取5-甲基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-甲基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出b1和b2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物b1和b2(产率：89％，非对映体比例：1.28:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(s,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),5.26(d,J＝2.1Hz,1H),3.86–3.71(m,2H),2.29(s,3H),0.74(td,J＝7.1,2.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.0,170.7,167.4,140.2,133.7,131.2,129.6,126.5,117.9,111.1,85.9,62.6,61.8,55.8,21.0,13.8.HRMS([M+Na]+):理论值：336.0960，实际值：336.0954.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.21(s,1H),7.09(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),5.33(s,1H),4.27–4.01(m,2H),2.34(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.0,170.8,168.2,140.6,134.0,132.1,130.9,125.7,118.1,111.0,86.2,62.9,61.8,56.1,21.2,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：336.0960，实际值：336.0950.
实施例3
称取5-甲氧基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-甲氧基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出c1和c2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物c1和c2(产率：82％，非对映体比例：1.58:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.85(d,J＝2.4Hz,2H),6.69(d,J＝1.3Hz,1H),5.27(s,1H),3.82(dd,J＝7.1,1.7Hz,2H),3.75(s,3H),0.77(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.9,170.7,167.4,157.7,135.9,131.0,117.8,115.9,112.6,111.90,85.8,62.6,62.2,56.3,55.8,13.8.HRMS([M+Na]+):理论值：352.0909，实际值：322.0910.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.03(d,J＝2.1Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),5.36(s,1H),4.24–4.07(m,2H),3.79(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD):180.0,170.8,168.1,158.0,136.3,133.2,118.0,115.7,113.8,111.8,86.1,62.9,62.2,56.3,14.0.HRMS([M+H]+):理论值：330.1090，实际值：330.1085.
实施例4
称取5-氟-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-氟-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出d1和d2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物d1和d2(产率：84％，非对映体比例：1.44:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),6.85(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),5.29(s,1H),3.85(qd,J＝7.1,1.5Hz,2H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD):179.7,170.7,167.2,161.7,159.3,138.8,131.6,117.4,113.5,112.2,85.7,62.7,62.2,55.5,13.8.HRMS([M+Na]+):理论值：340.0710，实际值：340.0693.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.04(td,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),6.85(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),5.29(s,1H),3.85(qd,J＝7.1,1.5Hz,2H),0.80(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD):180.0,170.9,167.9,162.1,159.7,139.3,133.6,117.1,113.1,112.1,85.8,63.0,62.2,55.8,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：340.0710，实际值：340.0726.
实施例5
称取5-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出e1和e2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物e1和e2(产率：65％，非对映体比例：1.46:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.5Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,1H),3.98–3.74(m,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.4,170.8,167.2,141.6,131.8,130.9,129.0,126.1,117.5,112.6,85.7,62.8,61.8,55.4,13.8.HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0406.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.35–7.23(m,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.24–4.00(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.7,170.9,167.9,142.0,133.8,130.6,129.4,125.7,117.8,112.4,85.8,63.0,61.8,55.7,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0397.
实施例6
称取5-溴-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-溴-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出f1和f2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物f1和f2(产率：70％，非对映体比例：1.50:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.44(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.18(d,J＝1.9Hz,1H),6.86(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,1H),3.87(t,J＝7.1Hz,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.3,170.8,167.2,142.0,133.9,132.2,128.9,117.5,116.0,113.0,85.7,62.8,61.8,55.4,13.9.HRMS([M+Na]+):理论值：399.9909，实际值：399.9889.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.40(s,1H),4.23–4.03(m,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.6,170.9,167.9,142.5,134.1,133.6,128.5,117.8,116.4,112.9,85.8,63.0,61.8,55.6,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：399.9909，实际值：399.9891.
实施例7
称取5-硝基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含5-硝基-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出g1和g2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物g1和g2(产率：75％，非对映体比例：1.26:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.94(d,J＝1.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),5.35(s,1H),3.85(q,J＝7.1Hz,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.7,170.9,167.1,149.0,144.8,131.0,128.0,121.4,117.3,111.5,85.7,63.0,61.6,55.0,13.9.HRMS([M+Na]+):理论值：367.0655，实际值：367.0658.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),5.53(s,1H),4.14(ddd,J＝54.7,10.7,7.2Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.1,171.0,167.7,149.4,145.2,132.9,127.6,121.3,117.6,111.2,85.6,63.1,61.6,55.4,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：367.0655，实际值：367.0670.
实施例8
称取4-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含4-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出h1和h2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物h1和h2(产率：72％，非对映体比例：0.91:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,1H),4.02–3.77(m,2H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ178.9,171.1,167.0,144.7,132.9,132.1,127.1,124.8,110.0,101.4,85.4,62.8,62.7,52.7,13.8.
HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0406.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,1H),4.02–3.77(m,2H),0.79(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ178.9,171.5,168.4,145.1,132.4,127.5,125.0,117.9,110.2,85.6,82.8,63.1,62.6,53.5,14.2.
HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0424.
实施例9
称取6-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含6-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出i1和i2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物i1和i2(产率：60％，非对映体比例：1.29:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(s,2H),6.94(s,1H),5.27(s,1H),3.83(tt,J＝7.0,3.5Hz,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.7,170.7,167.2,144.2,136.6,128.5,127.1,123.7,117.6,111.7,85.8,62.7,61.6,55.4,13.8.HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0419.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),6.93(d,J＝1.8Hz,1H),5.37(s,1H),4.14(ddd,J＝56.9,10.7,7.1Hz,2H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ178.5,169.4,166.5,143.2,134.8,129.1,125.1,122.6,116.4,110.2,84.4,61.5,60.0,54.2,12.6.HRMS([M+H]+):理论值：334.0695，实际值：334.0609.
实施例10
称取7-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含7-氯-3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出j1和j2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物j1和j2(产率：80％，非对映体比例：1.35:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.33(dd,J＝17.8,7.8Hz,2H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),5.37(s,1H),4.26–4.01(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.6,170.9,167.8,141.0,133.7,130.6,125.1,123.7,117.8,116.4,86.1,63.0,62.4,56.8,14.0.HRMS([M+H]+):理论值：334.0595，实际值：334.0594.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.06(s,2H),6.94(s,1H),5.27(s,1H),3.83(tt,J＝7.0,3.5Hz,2H),0.81(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ179.6,170.9,167.8,141.0,133.7,130.6,125.1,123.7,117.8,116.4,86.1,63.0,62.4,55.8,14.0.HRMS([M+Na]+):理论值：356.0414，实际值：356.0419.
实施例11
称取3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取重氮乙酸甲酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出k1和k2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物k1和k2(产率：94％，非对映体比例：1.04:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.29(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.09(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(s,1H),3.33(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.0,170.8,167.9,142.6,131.0,129.7,125.7,123.9,117.8,111.3,86.0,61.8,55.6,52.5.HRMS([M+H]+):理论值：286.0828，实际值：286.0825.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),5.28(s,1H),3.57(s,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.0,170.8,168.7,143.1,132.1,130.6,125.1,124.3,117.9,111.3,86.3,61.8,56.1,52.9.HRMS([M+H]+):理论值：286.0828，实际值：286.0822.
实施例12
称取3-双氰基亚甲基氧化吲哚(0.5mmol)加入到50mL茄形瓶中，加入市售试剂级二氯甲烷5mL。另取一小瓶加水5mL，称取三氟甲磺酸铜(0.05mmol)，混合均匀后转移至茄形瓶，充分搅拌。称取α-正丁基重氮乙酸乙酯(2.0mmol)，加入二氯甲烷配成4mL混合溶液。用5mL注射器抽取该混合溶液，通过蠕动泵控制注入到含3-双氰基亚甲基氧化吲哚，三氟甲磺酸铜的水和二氯甲烷混合溶液。常温搅拌1小时后，静置分层。收集下层有机相，再用15mL乙酸乙酯分三次萃取。合并上层有机相，加无水硫酸钠干燥。过滤，再通过柱层析(洗脱剂：体积比为1:1的石油醚：乙酸乙酯)分离出l1和l2。用二氯甲烷重结晶，可得到高纯度的目标产物l1和l2(产率：84％，非对映体比例：1.27:1)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24(ddd,J＝7.7,7.2,1.8Hz,1H),7.06–6.95(m,2H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),3.86(dq,J＝10.7,7.1Hz,1H),3.68–3.57(m,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,4H),0.90–0.83(m,6H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ178.5,170.7,169.4,142.8,130.8,130.7,125.8,123.4,118.6,111.0,95.7,63.7,62.7,55.1,34.8,33.1,30.8,27.7,23.7.HRMS([M+H]+):理论值：356.1610，实际值：356.1609.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.09(td,J＝7.6,1.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,1H),4.22–4.04(m,2H),1.30(d,J＝8.8Hz,4H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ180.9,170.4,143.7,130.8,128.5,128.3,123.3,118.5,111.5,94.5,65.1,63.0,55.6,37.4,33.3,30.8,27.2,23.6,14.1.HRMS([M+H]+):理论值：356.1610，实际值：356.1594.
实施例13本发明化合物的肿瘤抑制效果
按不同肿瘤生长速率，将一定数量处于对数生长期的肿瘤细胞90μl/孔接种于96孔微量培养板内，培养24h后加入药液10μl/孔，对每个细胞株，每个浓度均为三个复孔。另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养48小时后，加MTT(Sigma)液5mg/ml用生理盐水配制20μl/孔；继续培养4小时后，加入三联液(10％SDS-5％异丁醇-0.01mol/lHCl)50μl/孔，于CO2培养箱中过夜。然后用酶标仪测OD570值。按下列公式计算被测物对癌细胞生长的抑制率，半数抑制量IC50值采用Logit法计算。
抑制率＝(对照组OD值－给药组OD值)/对照组OD值×100％
表1 MTT法测本发明化合物对SJSA-1细胞株的作用
实验结果表明，本发明式(I)化合物具有明显抑制肿瘤细胞SJSA-1细胞株的作用，其中，化合物g1、f1对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于5％，化合物h2、i1对肿瘤细胞SJSA-1的抑制率大于10％。并且，通过增加给药浓度，本发明化合物的抑制肿瘤效果进一步增强。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (7)
1.一种3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，以氰基亚甲基氧化吲哚、水和重氮为原料，以三氟甲磺酸铜为催化剂，以二氯甲烷和水作为混合溶剂，经一步反应制备得到如式(I)所示的3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物；
其中，R1为氢或烷基；R2为烷基；R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子；
所述制备方法的反应过程如下所示：
其中，R1为氢或烷基；R2为烷基；R3为氢、甲基、甲氧基、硝基、氟原子、溴原子、氯原子。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
步骤(1)，称取原料；所述原料的用量比例为重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：三氟甲磺酸铜的摩尔比为2-6:1:0.1；
步骤(2)，将所述的氰基亚甲基氧化吲哚溶解于二氯甲烷，将三氟甲磺酸铜溶解于水，再将所述水溶液转移至氰基亚甲基氧化吲哚的溶液中，得到水和二氯甲烷的混合溶液；
步骤(3)，将重氮溶于二氯甲烷，混合均匀制成重氮溶液；用量是每当量的重氮溶于1mL的二氯甲烷；通过蠕动泵将该重氮溶液注入至步骤(2)制得的所述混合溶液中，常温下搅拌1-2小时；
步骤(4)，在30℃-50℃下旋蒸去除溶剂，经柱层析分离得到目标产物，再用溶剂重结晶得到所述3，3’-二氢呋喃螺环氧化吲哚衍生物。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重氮：氰基亚甲基氧化吲哚：三氟甲磺酸铜的摩尔比＝4:1:0.1。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)得到的混合溶液中二氯甲烷与水的比例为1:1。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，实施所述步骤(3)的加重氮前，所述二氯甲烷的用量是所述重氮用量的20-80倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重氮是重氮乙酸乙酯，重氮乙酸甲酯，重氮乙酸叔丁酯或烷基取代的重氮乙酸乙酯。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应收率为60％-98％，非对映选择性是1.6:1-0.91:1。
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