CN105708829A - 一种复合维生素氨基酸口服液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于保健品领域,具体涉及一种复合维生素氨基酸口服液及其制备方法和应用。本发明提供的复合维生素氨基酸口服液主要由异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、烟酰胺、维生素B1、维生素B2、维生素B6和水组成。本发明提供的复合维生素氨基酸口服液各组分配伍合理,可以有效的保持人体营养平衡,同时还具有增强机体免疫力和缓解人体疲劳的功效。同时,经试验发现,该复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化有一定的改善作用。
Description
技术领域
本发明属于保健品领域,具体涉及一种复合维生素氨基酸口服液及其制备方法和应用。
背景技术
氨基酸和维生素是维持人体正常生命活动与健康所必需的基本物质。氨基酸是蛋白质分子的基本单位,与生物的生命活动有着密切的关系,其在人体内具有特殊的生理功能,是生物体内不可缺少的营养成分之一。构成人体的氨基酸主要有20种,其中有8种是人体不能合成的,必需从食物中汲取,称为“必需氨基酸”,其余为“非必需氨基酸”。维生素也是人体必需的营养素,根据其在脂类溶剂或水中的溶解性分为脂溶性维生素和水溶性维生素两大类,脂溶性维生素包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K,其余为水溶性维生素。维生素B族大多具有维护神经组织和大脑的正常生理功能,提高记忆力和缓解压力的作用,在人类的生长发育过程中起着十分重要的作用。
氨基酸能与维生素发生协同作用,维生素可以有效的提高氨基酸在体内的吸收,改善细胞对氨基酸的生物利用度,促进蛋白质的合成,从而改善人体氨基酸和蛋白质的合成与代谢。同时,氨基酸也能促进维生素的吸收和利用,可以更有效的达到消除疲劳和提高人体免疫力的效果。
目前,市面上维生素氨基酸的复合产品越来越多样化。中国专利CN100402034C公开了一种复合氨基酸与维生素胶囊制剂及其制备方法,所述的复合氨基酸与维生素胶囊制剂包含氨基酸包衣颗粒和维生素颗粒,其中所述氨基酸选自异亮氨酸、亮氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸和盐酸精氨酸;所述维生素选自维生素B1硝酸盐、维生素B2、维生素B6、维生素E醋酸酯和烟酰胺。制备得到的复合氨基酸与维生素胶囊制剂具有保持人体营养平衡,增强机体免疫力和缓解人体疲劳的功能。
中国专利CN100364528C公开了一种复方氨基酸维生素分散片及其制备方法,所述的复方氨基酸维生素分散片是由白色和橙色双层片组成,所述白色片由异亮氨酸、亮氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、盐酸精氨酸、谷氨酸和甘氨酸等原料组成,所述橙色片由维生素B1硝酸盐、维生素B2、维生素B6、维生素E和烟酰胺等原料组成。制备得到的复方氨基酸维生素分散片具有增强人体免疫力,并可用于各种疾病所导致的低蛋白血症的辅助治疗。
然而,目前维生素氨基酸的复合产品一般制成固体制剂以解决其稳定性的问题,但是对于老年人和儿童而言,固体制剂存在难以服用、吸收慢的缺陷。口服液制剂可有效地解决上述缺陷。因此,研究和开发出一种组方合理、吸收快、服用方便、稳定性好的维生素氨基酸复合产品仍是当前研究的热点。
特发性肺纤维化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis,IPF)是一种慢性进行性发展,病变局限于肺部,组织病理学和高分辨率CT显示为普通型间质性肺炎型特征的疾病。引起特发性肺纤维化的原因有吸烟、环境职业因素暴露、微生物感染、胃食管反流及遗传因素等。特发性肺纤维化的预后极差,死亡率较高。目前治疗特发性肺纤维化的药物主要有糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、乙酰半胱胺酸、抗凝剂、吡非尼酮、西地那非和伊马替尼等,但特发性肺纤维化患者对激素和上述各种药物的治疗反应普遍较差,目前尚无可以有效治疗特发性肺纤维化疾病的药物。
发明内容
为了解决现有技术中维生素氨基酸口服液口感差、稳定性差的缺陷,本发明的目的之一在于提供一种复合维生素氨基酸口服液及其制备方法,以解决上述缺陷。
本发明提供了一种复合维生素氨基酸口服液,包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸5.5-8.5份、苏氨酸4.5-7份、缬氨酸4.5-7份、天冬氨酸4.5-7份、盐酸精氨酸3-4.5份、盐酸赖氨酸3-4.5份、苯丙氨酸3-4.5份、蛋氨酸3-4.5份、亮氨酸1.5-2.5份、色氨酸0.46-0.8份、烟酰胺0.32-0.48份、维生素B1 0.07-0.12份、维生素B2 0.032-0.048份、维生素B6 0.032-0.048份,水加至1000份。
进一步地,所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份,水加至1000份。
进一步地,所述复合维生素氨基酸口服液还包括如下组分及其重量份数:
稳定剂2-8份、赤藓糖醇1-4份、什果香精0.5-1.5份、甜蜜素0.1-1份、覆盆子香精0.1-1份、三氯蔗糖0.1-1份、安赛蜜0.1-0.5份、薄荷0.001-0.05份和纽甜0.001-0.05份。
进一步地,所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份、稳定剂5.5份、赤藓糖醇2.48份、什果香精0.96份、甜蜜素0.48份、覆盆子香精0.24份、三氯蔗糖0.225份、安赛蜜0.172份、薄荷0.018份、纽甜0.01份,水加至1000份。
进一步地,所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比0.8-1.5:0.006-0.015:0.6-1组成。
进一步地,所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1:0.01:0.8组成。
本发明提供的复合维生素氨基酸口服液各组分配伍合理,可以有效的保持人体营养平衡,同时还具有增强机体免疫力和缓解人体疲劳的功能。而且经稳定性试验证明,本发明提供的复合维生素氨基酸口服液在温度为40±2℃、相对湿度为RH75±5%的条件下贮存6个月,其有效成分含量均符合相关规定,是有效成分含量高,稳定性好的维生素氨基酸复合产品。
另外,本发明还提供了一种复合维生素氨基酸口服液的制备方法,包括以下步骤:
S1取一半量的水加热沸腾10-20min,冷却至70-80℃,加入异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、烟酰胺、维生素B1、维生素B2和维生素B6,搅拌至完全溶解,得混合液I;
S2将步骤S1得到的混合液I冷却至30-40℃,加入剩余的水,得混合液II;
S3将步骤S2得到的混合液II过滤,灌封,灭菌8-35min,即得。
进一步地,所述步骤S1还加入稳定剂、赤藓糖醇、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、薄荷和纽甜,所述步骤S2冷却后加入什果香精和覆盆子香精。
进一步地,所述步骤S3中的灭菌温度为110-121℃。
除此以外,本发明的目的之二是提供所述的复合维生素氨基酸口服液在制备辅助治疗特发性肺纤维化保健品中的应用。发明人意外的发现,本发明提供的复合维生素氨基酸口服液可以显著的改善特发性肺纤维化大鼠模型的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状,对特发性肺纤维化具有很好的改善作用,更有利于特发性肺纤维化患者的康复。
与现有技术相比,本发明提供的复合维生素氨基酸口服液具有以下优势:
(1)本发明提供的复合维生素氨基酸口服液各组分配伍合理,可以有效的保持人体营养平衡,同时还具有增强机体免疫力和缓解人体疲劳的功能;
(2)本发明提供的复合维生素氨基酸口服液物是以分子状态分散于介质中,具有分散度大、吸收快、药效发挥迅速和对胃肠道刺激性小的作用,是一种符合现代人要求的维生素氨基酸复合产品;
(3)本发明提供的复合维生素氨基酸口服液可以显著的改善特发性肺纤维化大鼠模型的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状,对特发性肺纤维化具有很好的改善作用,更有利于特发性肺纤维化患者的康复。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。其中,本发明中的各组分均为常规市售产品,例如:什果香精购于奇华顿食用香精香料(上海)有限公司,型号为DLQ-3450,覆盆子香精购于东莞市华麟贸易有限公司,型号为DLQ-0720。
实施例1、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸5.5份、苏氨酸4.5份、缬氨酸4.5份、天冬氨酸4.5份、盐酸精氨酸3份、盐酸赖氨酸3份、苯丙氨酸3份、蛋氨酸3份、亮氨酸1.5份、色氨酸0.46份、烟酰胺0.32份、维生素B10.07份、维生素B2 0.032份、维生素B6 0.032份,水加至1000份。
制备方法:
S1取一半量的水加热沸腾15min,冷却至80℃,加入异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、烟酰胺、维生素B1、维生素B2和维生素B6,搅拌至完全溶解,得混合液I;
S2将步骤S1得到的混合液I冷却至30℃,加入剩余的水,得混合液II;
S3将步骤S2得到的混合液II经过滤,灌封,在温度为115℃下灭菌30min,即得。
实施例2、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份,水加至1000份。
制备方法与实施例1类似。
实施例3、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸5.5份、苏氨酸4.5份、缬氨酸4.5份、天冬氨酸4.5份、盐酸精氨酸3份、盐酸赖氨酸3份、苯丙氨酸3份、蛋氨酸3份、亮氨酸1.5份、色氨酸0.46份、烟酰胺0.32份、维生素B10.07份、维生素B2 0.032份、维生素B6 0.032份、稳定剂2份、赤藓糖醇1份、什果香精0.5份、甜蜜素0.1份、覆盆子香精0.1份、三氯蔗糖0.1份、安赛蜜0.1份、薄荷0.001份、纽甜0.001份,水加至1000份;所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比0.8:0.015:1组成。
制备方法:
S1取一半量的水加热沸腾15min,冷却至80℃,加入异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、烟酰胺、维生素B1、维生素B2、维生素B6、稳定剂、赤藓糖醇、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、薄荷和纽甜,搅拌至完全溶解,得混合液I;
S2将步骤S1得到的混合液I冷却至30℃,加入什果香精和覆盆子香精,搅拌均匀,并加入剩余的水,得混合液II;
S3将步骤S2得到的混合液II经过滤,灌封,在温度为115℃下灭菌30min,即得。
实施例4、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份、稳定剂5.5份、赤藓糖醇2.48份、什果香精0.96份、甜蜜素0.48份、覆盆子香精0.24份、三氯蔗糖0.225份、安赛蜜0.172份、薄荷0.018份、纽甜0.01份,水加至1000份;所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1:0.01:0.8组成。
制备方法与实施例3类似。
实施例5、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸8.5份、苏氨酸7份、缬氨酸7份、天冬氨酸7份、盐酸精氨酸4.5份、盐酸赖氨酸4.5份、苯丙氨酸4.5份、蛋氨酸4.5份、亮氨酸2.5份、色氨酸0.8份、烟酰胺0.48份、维生素B10.12份、维生素B2 0.048份、维生素B6 0.048份、稳定剂8份、赤藓糖醇4份、什果香精1.5份、甜蜜素1份、覆盆子香精1份、三氯蔗糖1份、安赛蜜0.5份、薄荷0.05份、纽甜0.05份,水加至1000份;所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1.5:0.006:0.6组成。
制备方法与实施例3类似。
对比例1、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液的组分及其重量份数为:所述稳定剂为柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1.6:0.005:0.5组成,其余组分如实施例2。
制备方法与实施例3类似。
对比例2、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液的组分及其重量份数为:所述稳定剂由柠檬酸钠和黄原胶按重量比1:0.8组成,其余组分如实施例2。
制备方法与实施例3类似。
对比例3、一种复合维生素氨基酸口服液
所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份、稳定剂5.5份、赤藓糖醇2.48份、什果香精0.96份、甜蜜素0.48份、覆盆子香精0.24份、三氯蔗糖0.225份、安赛蜜0.172份、薄荷0.018份、纽甜0.01份,水加至1000份;所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1:0.01:0.8组成。
制备方法与实施例3类似。
试验例一、复合维生素氨基酸口服液的质量检测试验
1、试验材料:实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备的复合维生素氨基酸口服液。
2、试验方法:
检测实施例1、实施例2、实施例3、实施例4和实施例5制备的复合维生素氨基酸口服液的外观性状、可溶性固形物和微生物指标。其中,可溶性固形物的检测:参考GB/T 12143规定的方法检测,微生物指标包括:菌落总数、大肠菌群、霉菌、酵母、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌,菌落总数的检测:参考GB 4789.2规定的方法检测,大肠菌群的检测:参考GB 4789.3(MPN计数法)规定的方法检测,霉菌、酵母的检测:参考GB 4789.15规定的方法检测,金黄色葡萄球菌、沙门氏菌的检测:参考GB 4789.4、GB 4789.10规定的方法检测。
3、试验结果:
试验结果如表1所示。
表1 复合维生素氨基酸口服液的质量检测数据
由表1可知,本发明实施例1-5制备的复合维生素氨基酸口服液外观呈浅黄色,无异味,无肉眼可见的外来杂质,同时其可溶性固形物和微生物指标均符合相关规定,是一种安全性高,产品质量高的维生素氨基酸复合产品。
试验例二、复合维生素氨基酸口服液的稳定性试验
1、试验材料:实施例3、实施例4、实施例5、对比例1和对比例2制备的复合维生素氨基酸口服液。
2、试验方法:
将实施例3、实施例4、实施例5、对比例1和对比例2制备的复合维生素氨基酸口服液置于温度为40±2℃、相对湿度为RH75±5%、避免光线直射的条件下贮存6个月,分别于0、1、2、3、6个月进行抽样考察,检查复合维生素氨基酸口服液的有效成分含量。
其中:异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸的含量测定:参考GB/T 5009.124《食品中氨基酸的测定》规定的方法测定;维生素 B1的含量测定:参考GB/T 5009.84《食品中硫胺素按(维生素B1)的测定》规定的方法测定;维生素B2的含量测定:参考GB/T 5009.85《食品中核黄素的测定》规定的方法测定;维生素B6、烟酰胺的含量测定:参考GB/T 5009.197《保健食品中盐酸硫胺素、盐酸吡哆醇、烟酸、烟酰胺和咖啡因的测定》规定的方法测定;色氨酸的含量测定采用高效液相色谱仪测定,色谱柱为:十八烷基键合硅胶柱,流动相为:磷酸盐缓冲液:甲醇=1000:176。
复合维生素氨基酸口服液有效成分含量评判标准如表2所示,检测的复合维生素氨基酸口服液有效成分含量在表2规定的范围内的为合格,超出或低于则为不合格。
表2 复合维生素氨基酸口服液有效成分含量评判标准表
3、试验结果:
试验结果如表3所示。
表3 复合维生素氨基酸口服液的稳定性试验
由表3可知,本发明实施例3-5制备的复合维生素氨基酸口服液在温度为40±2℃、相对湿度为RH75±5%的条件下贮存6个月,其各有效成分的含量均在上述表2规定的范围内,而对比例1和对比例2制备的复合维生素氨基酸口服液的有效成分稳定性均比实施例3-5制备的复合维生素氨基酸口服液的效果差,说明本发明提供的由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶组成的稳定剂在一定比例范围内可以有效的增加复合维生素氨基酸口服液的稳定性。
试验例三、复合维生素氨基酸口服液的缓解体力疲劳的试验
1、试验对象:选取160只SPF级昆明种雌性小白鼠,6〜8周龄,体重为18g-22g,由广东省医学实验动物中心提供。
2、试验材料:实施例4制备的复合维生素氨基酸口服液。
3、试验方法:
3.1、将在实验室条件下检疫三天后的160只小白鼠随机分为I、II、III、IV批,每批40只动物随机分为四组,分别为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,低、中、高三个剂量组的剂量为实施例4制备的复合维生素氨基酸口服液的4.17、8.33、25.00ml/kg BW,本试验采用2倍浓缩液进行试验,折算后剂量为2.08、4.17、12.50 ml/kg BW,相当于人体推荐量的5、10、30倍,另设对照组。
3.2、将复合维生素氨基酸口服液在旋转蒸发仪(60V,0.1个大气压下)浓缩2倍,试验时量取浓缩样品6.2、12.5、37.5ml,分别用纯净水配制成60ml的样液,供低、中、高三个剂量组动物灌胃使用。给样方法为灌胃,每天按0.2ml/10g BW量灌胃动物给予受试物,对照组每天灌胃给以0.2ml/10gBW纯净水,连续灌胃4周。
3.3、小鼠迟发型***反应试验(足跖厚度增加法)(第I批动物)
试验结束前的第4天免疫动物,用2%(v/v)绵羊红细胞腹腔注射0.2ml致敏动物,5天后测定左后足跖部厚度,接着于该处皮下注射20%(v/v)绵羊红细胞(20μl/每鼠),注射后24小时测定左后足跖部厚度三次,得平均值。
3.4、ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化试验(MTT法)(第II批动物)
脾细胞悬液制备:无菌取脾,置于盛有适量无菌Hank’s液的小平皿中,用嵌子轻轻将脾撕碎,制成单个细胞悬液。经200目筛网过滤,Hank’s液洗3次,每次离心10min (1000r/min)。然后将细胞悬浮于2ml的完全培养液中,用CASY® DT细胞计数仪计数脾细胞,调整细胞浓度为3xl06个/ml。
淋巴细胞增殖反应:将细胞悬液分两孔加入24孔培养板中,每孔lml,一孔加75μlConA液(相当于7.5(μg/ml),另一孔作为对照,置5%CO2,37°C培养72h。培养结束前4小时,每孔吸去上清液0.7 ml,加入0.7 ml无血清RPMI 1640培养液,同时加入MTT
(5mg/ml) 50μl/孔,继续培养4h。培养结束后,每孔加入lml酸性异丙醇,吹打混匀,使紫色结晶溶解,在酶标仪570nm处测定光密度值。
3.5、小鼠血清溶血素滴度测定(半数溶血值法)(第I批动物)
试验结束前的第4天免疫动物,每只腹腔注射2%的绵羊红细胞0.2ml,5天后摘除眼球采血,分离血清备用。溶血反应:用SA缓冲液将血清稀释100倍,将稀释后的血清lml置试管内,依次加入10% SRBC0.5ml,补体lml (用SA液按1: 8稀释),另设不加血清 的对照管;置37°C温箱中30min,冰浴终止反应,离心(2000r/ min) l0min,取上清液1ml, 加都氏试剂3ml,同时取10% SRBC0.25ml加都氏试剂至4ml,充分混匀;放置10 min后, 于540nm处分别测定各管光密度值。
3.6、小鼠脾细胞抗体生成试验(第II批动物)
免疫动物:取脱纤维的羊血,用生理盐水洗涤3次,每次离心(2000r/min)10min,压积SRBC用生理盐水配成2%(v / v)的细胞悬液,每只鼠腹腔注射0.2ml。
脾细胞悬液制备:将SRBC免疫4天后的小鼠颈椎脱白处死,取出脾脏,放在盛有Hank’s液的小平皿内,轻轻磨碎脾脏,制成细胞悬液,经200目筛网过滤,离心(l000r /min) l0min,用Hank’s液洗2遍,最后将细胞悬浮在5ml RPMI1640培养液中,用CASY® DT细胞计数仪计数脾细胞,并将细胞浓度调整为5xl06个/ml。
空斑的测定:将表层培养基加热溶解后,放45-50°C水浴保温,与等量pH7.2-7.4、2倍浓度的Hank’s液混合,分装小试管,每管0.5ml,再向管内加50μl l0%SRBC(v / v, 用SA缓冲液配制),25μl 脾细胞悬液,迅速混匀,倾倒于己刷琼脂糖薄层的玻片上,做平行片,待琼脂凝固后,将玻片水平扣放在片架上,放入二氧化碳培养箱中孵育1-1.5h, 然后用SA缓冲液稀释的补体(1:8)加入到玻片架M槽内,继续温育1-1.5h后,计数溶血空斑数。
3.7、小鼠碳廓清试验(第III批动物)
末次给药后用1:4稀释的印度墨汁,按每鼠10g体重0.1ml尾静脉注射,立即计时,间隔2、10分钟分别从内眦静脉丛取血20μl,加入2ml Na2CO3溶液中,用分光光度计于600nm波长处测OD值,用Na2CO3溶液做空白对照,处死小鼠,取肝、脾脏称重,计算吞嗟指数。
3.8、小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验(第IV批动物)
小鼠巨噬细胞的激活:试验前4天给每只小鼠腹腔注射2%压积羊血红细胞0.2ml。用颈椎脱臼法处死小鼠,腹腔注射加小牛血清的Hank’s液4ml /只,轻轻按揉腹部20次,以充分洗出腹腔巨噬细胞,然后将腹壁剪开一个小口,用胶头吸管吸取腹腔洗液2ml于试管内。用lml加样器吸取腹腔洗液0.5ml加入盛有0.5ml 1%鸡血红细胞悬液的试管内,混匀。用注射器吸取0.5ml混合液,加入玻片的琼脂圈内。放置赙箱内37°C孵育15-20分钟。孵育结束后迅速用生理盐水将未贴壁细胞冲掉,于甲醇溶液中固定1min,Giemsa液染15分钟。用蒸馏水冲洗干净,晾干,用40x显微镜计数吞噬率和吞噬指数。吞噬率为每100个巨噬细胞中,吞噬鸡红细胞的巨噬细胞所占的百分率:吞噬指数为平均每个巨噬细胞吞噬鸡红细胞的个数。
3.9、NK细胞活性测定(LDH法)(第II批动物)
脾细胞悬液的制备(效应细胞):无菌取脾,置于盛有适量无菌Hank’s液的小平皿中,用镊子轻轻将脾撕碎,制成单细胞悬液。经200目筛网过滤,Hank’s液洗3次,每次离心l0min(1000r/min)。然后将细胞悬浮于2ml的完全培养液中,用CASY®DT细胞计数仪计数脾细胞,最后用RPMI1640完全培养液调整细胞浓度为2xl07个/ml。
NK细胞活性检测:取浓度为4x105个/ml的YAC-1靶细胞和效应细胞各100μl(效靶比50: 1),加入U型96孔培养板;靶细胞自然释放孔加靶细胞和培养液各100μl,靶细胞最大释放孔加靶细胞和1%NP40各100μl,上述各项均设三个复孔,于37°C、5%CO2培养箱中培养4h,然后将96孔培养板以1500 r/min离心5min,每孔吸取上清100μl置平底96孔培养板中,同时加入LDH基质液100μl,反应3min,每孔加入lmol/1 HC130μl,在酶标仪490nm处测定光密度值。
4、结果判定:
4.1、增强免疫力功能判定:在细胞免疫功能、体液免疫功能、单核一巨噬细胞功能、NK细胞活性四个方面任两个方面结果阳性,可判定该受试样品增强免疫力功能。
4.2、细胞免疫功能结果判定:细胞免疫功能测定项目中的两个试验结果均为阳性,或任一个试验的两个剂量组结果阳性,可判定细胞免疫功能测定结果阳性。
4.3、体液免疫功能结果判定:体液免疫功能测定项目中的两个试验结果均为阳性,或任一个试验的两个剂量组结果阳性,可判定体液免疫功能测定结果阳性。
4.4、单核一巨噬细胞功能结果判定:单核一巨噬细胞功能测定项目中的两个试验结果均为阳性,或任一个试验的两个剂量组结果阳性,可判定单核一巨噬细胞功能结果阳性。
4.5、NK细胞活性结果判定:NK细胞活性测定试验的一个以上剂量组结果阳性,可判定NK细胞活性结果阳性。
5、试验结果:
5.1、复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响:血清溶血素与迟发型***反应组见表4,淋巴细胞转化、NK活性测定、抗体生成组见表2,碳廓清试验组见表6,吞噬鸡红细胞组见表7。各剂量组各期体重与对照组相应时期体重比较,差异均无显著性意义,表明复合维生素氨基酸口服液对小鼠的体重生长无明显影响。
表4 复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响(第I批动物,n=10,±S)
表5 复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响(第II批动物,n=10,±S)
表6复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响(第III批动物,n=10,±S)
表7 复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响(第IV批动物,n=10,±S)
5.2、复合维生素氨基酸口服液对小鼠脾脏重量和胸腺重量的影响:各剂量组脏器/体重比值与对照组比较,差异均无显著性意义(见表8)。表明复合维生素氨基酸口服液对小鼠的脾脏重量和胸腺重量无明显影响。
表8 复合维生素氨基酸口服液对小鼠胸腺、脾脏重量的影响(n=10,±S)
5.3、复合维生素氨基酸口服液对小鼠的迟发型***反应的影响:高剂量组足跖增厚值高于对照组,差异有显著性意义(见表9)。表明复合维生素氨基酸口服液对小鼠的迟发型***反应试验结果为阳性。
表9 复合维生素氨基酸口服液对小鼠迟发型***反应的影响(±S)
5.4复合维生素氨基酸口服液对ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化反应的影响:各剂量组光密度差值与对照组比较,差异均无显著性意义(见表10)。表明复合维生素氨基酸口服液的脾淋巴转化试验结果为阴性。
表10 复合维生素氨基酸口服液对小鼠脾淋巴细胞转化反应的影响(±S)
5.5复合维生素氨基酸口服液对受试动物血清溶血素水平的影响:高剂量组的半数溶血值高于对 照组,差异有显著性意义(见表11)。表明多维氨基酸口服液对受试动物血清溶血素水平测定试验结果为阳性。
表11 复合维生素氨基酸口服液对小鼠血清溶血素水平的影响(±S)
5.6、复合维生素氨基酸口服液对受试动物脾细胞抗体生成水平的影响:高剂量组的脾细胞抗体生成水平高于对照组,差异有显著性意义(见表12)。表明复合维生素氨基酸口服液对受试动物脾细胞抗体生成水平测定结果为阳性。
表12 复合维生素氨基酸口服液对小鼠脾细胞抗体生成水平的影响(±S)
5.7、复合维生素氨基酸口服液对小鼠碳廓清吞噬功能的影响:各剂量组碳廓清吞噬指数与对照组比较,差异均无显著性意义(见表13)。表明复合维生素氨基酸口服液的碳廓清为阴性。
表13 复合维生素氨基酸口服液对小鼠碳廓清吞噬功能的影响(±S)
5.8复合维生素氨基酸口服液对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞吞噬功能的影响:各剂量组吞噬百分率转换值及吞噬指数指标与对照组比较,差异均无显著性意义(见表14)。表明复合维生素氨基酸口服液的小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验结果为阴性。
表14 复合维生素氨基酸口服液对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞吞噬功能的影响(n=10,±S)
5.9复合维生素氨基酸口服液对受试动物NK细胞活性的影响:高剂量组的NK细胞活性转换值高于对照组,差异有显著性意义(见表15)。表明复合维生素氨基酸口服液对受试动物NK细胞活性试验结果为阳性。
表15 复合维生素氨基酸口服液对小鼠NK细胞活性的影响(n=10,±S)
综上所述:对SPF级昆明种健康小鼠每天给予2.08、4.17、12.50ml/kg BW2倍浓缩的复合维生素氨基酸口服液,结果显示:绵羊红细胞免疫受试动物后血清溶血素检测结果和脾细胞抗体 生成试验结果阳性,受试样品具有增强体液免疫功能作用;受试动物NK细胞活性试验阳 性,受试样品具有增强NK细胞活性作用。绵羊红细胞诱导的小鼠迟发型***反应试验高 剂量组阳性,ConA诱导的小鼠脾淋巴细胞转化增殖试验阴性;受试动物碳廓清试验阴性, 受试动物巨噬细胞吞噬鸡红细胞试验阴性,受试样品不具有增强单核-巨]依据《保健食品检验与评价技术规范》增强免疫力功能评价标准;服液具有增强免疫力功能作用。
试验例四、复合维生素氨基酸口服液的缓解体力疲劳的试验
1、试验对象:选取160只SPF级昆明种雌性小白鼠,6〜8周龄,体重为18g-22g,由广东省医学实验动物中心提供。
2、试验材料:实施例4的复合维生素氨基酸口服液,测定尿素氮用酶法试剂盒,由北京九强生物技术有限公司提供;测定乳酸用LACTATE〜PAP酶法试剂盒,由北京利德曼生化技术公司提供,其他所用试剂为AR级,从广州生化试剂商店购买。
3、试验方法:
试验动物在实验室条件下适应3天后随机分成4批,每批按剂量设计分成4组,分别为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,每组10只动物。低、中、高三个剂量组的剂量为实施例4制备的复合维生素氨基酸口服液的4.17、8.33、25.00ml/kg BW,本试验采用2倍浓缩液进行试验,折算后剂量为2.08、4.17、12.50 ml/kg BW,相当于人体推荐量的5、10、30倍,另设对照组。连续给药30天,试验结束时测定小鼠负重游泳时间、尿素氮含量、血乳酸曲线下面积和肝糖原含量。
3.1、负重游泳试验:给予2倍浓缩复合维生素氨基酸口服液30天,末次给予受试物30min后,将尾根部负荷5%体重铅皮的小鼠置于水深30cm、水温25±0.5°C 的游泳箱中游泳,记录小鼠自游泳开始至死亡的时间,即小鼠负重游泳时间。
3.2、血清尿素氮测定:末次给予2倍浓缩复合维生素氨基酸口服液30min后,各组无负重的小鼠分别在水温30°C水中游泳90min,休息60分钟后采眼球血,4°C 冰箱放置3小时后分离血清,用酶法试剂盒测定尿素氮。
3.3、血乳酸含量测定:末次给予2倍浓缩复合维生素氨基酸口服液30min后,第一次采眼球血后即放于水温30°C游泳l0min,第二次釆眼球血,然后停止安静20min,第三次采眼球血,用LACTATE〜PAP试剂盒分别测定游泳前乳酸和游泳后0min、20min的乳酸,根据公式计算三时点乳酸曲线下面积= 5x(游泳前血乳酸值+3x游泳后0min的血乳酸值+2 x游泳后休息20min的血乳酸值)
3.4、肝糖原测定:釆用蒽酮法。末次给予2倍浓缩复合维生素氨基酸口服液30min后,准确称取50mg肝,加入4ml 5%TCA液,每管匀浆lmin,以3000转/min离心15min,取上清液0.5ml,加入95%乙醇2ml,充分混匀,37℃水浴3h,用lml蒸馏水溶解糖原,振荡直至糖原完全溶解后将5ml蒽酮试剂加入各管,浸入沸水15min,冷却后用VERSA酶标仪(波长620nm)比色测定。按公式计算肝糖原含量。
4、结果判定:负重游泳实验结果阳性,且血乳酸、血清尿素氮、肝糖原三项生化指标中任二项指标阳性,可判定该受试样品具有缓解体力疲劳功能的作用。
5、试验结果:
5.1复合维生素氨基酸口服液对小鼠负重游泳时间的影响:由表16可见,各剂量组小鼠负重游泳时间与阴性对照组比较延长,差异有统计学意义(P≤0.05),表明小鼠负重游泳试验结果阳性。
表16 复合维生素氨基酸口服液对小鼠负重游泳时间的影响(±S)
5.2复合维生素氨基酸口服液对小鼠运动后血清尿素氮含量的影响:由表17可见,低剂量组小鼠运动后血清尿素氮含量降低,与阴性对照组比较,差异有统计学意义(P≤0.01),表明小鼠运动后血清尿素氮试验结果阳性。
表17 复合维生素氨基酸口服液对小鼠运动后血清尿素氮含量的影响(±S)
5.3复合维生素氨基酸口服液对小鼠运动前、后血乳酸含量的影响:
由表18、表19可见,各剂量组小鼠的血乳酸曲线下面积与阴性对照组比较,差异均无统计学意义,(P>0.05),表明小鼠血乳酸含量试验结果阴性。
表18复合维生素氨基酸口服液对小鼠运动前、后血乳酸含量的影响(±S)
表19 复合维生素氨基酸口服液对小鼠血乳酸曲线下面积的影响(±S)
5.4、复合维生素氨基酸口服液对小鼠肝糖原的影响:由表20可见,各剂量组小鼠的肝糖原含量增加,与阴性对照组比较,差异有统计学意义,表明小鼠肝糖原试验结果阳性。
表20复合维生素氨基酸口服液对小鼠肝糖原的影响(±S)
复合维生素氨基酸口服液对小鼠体重的影响:由表16、17、19、20可见,各剂量组动物的始重和终重与阴性对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05),表明受试样品对试验小鼠的体重增长无明显影响。对SPF级昆明种小鼠每日经口给予剂量为2.08、4.17、12.50ml/kgBW的 2倍浓缩复合维生素氨基酸口服液,依据***《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)缓解体力疲劳功 能标准判断,送检样品多维氨基酸口服液具有缓解体力疲劳功能。
试验例五、复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化的影响试验
1、试验对象:选取健康雄性SD大鼠50只,体重为260-280g,由中山大学实验动物中心提供。
2、试验材料:实施例4和对比例3制备的复合维生素氨基酸口服液,吡非尼酮胶囊,购于北京康蒂尼药业有限公司,国药准字H20133376。
3、特发性肺纤维化动物模型建立:
从50只大鼠中随机挑选10只作为对照组大鼠,剩余的大鼠腹腔注射3%浓度为30mg/kg的戊巴比妥钠,麻醉后仰卧固定鼠台,颈部备皮后常规消毒铺巾,切开皮肤后逐层钝性分离暴露气管,以1mL的注射器斜行刺入气管内,向肺内快速注射博来霉素溶液0.2-0.3ml,立即竖起鼠板,左右摇晃2min后,再次消毒皮肤缝合伤口。
6、试验方法:
将建模成功的40只大鼠随机分为模型组、吡非尼酮组、试验1组和试验2组,各组给药量如下:
对照组:灌胃等体积的生理盐水;
模型组:灌胃等体积的生理盐水;
吡非尼酮组:灌胃10mg/kg的吡非尼酮;
试验1组:灌胃10ml/kg的实施例4制备的复合维生素氨基酸口服液;
试验2组:灌胃10ml/kg的对比例3制备的复合维生素氨基酸口服液。
试验期间大鼠自由饮水,进食 (标准饮食)。每周测量大鼠体重一次。于试验开始给药后的第4周处死大鼠。采用股动脉放血法处死大鼠,戊巴比妥钠麻醉后,将大鼠仰卧固定于鼠台上,开胸显露心肺,取下肺脏后用生理盐水反复清洗,用电子天平称量体重和肺重,计算肺系数 (肺脏重量/体重×100%),使用试剂盒检测大鼠的血清层粘连蛋白 (LN)含量。接着,使用4%甲醛固定右上肺、左下肺,常规脱水包埋,制成5μm 厚石蜡切片,以备HE染色。
特发性肺纤维化的病理半定量分析,肺泡炎和肺纤维化程度的评判标准如下:
(1)肺泡炎分级:
0级:无肺泡炎;
1级:轻度肺泡炎,病变范围局限在全肺20%以下;
2级:中度肺泡炎,病变范围占全肺20% -50%;
3级:弥漫性肺泡炎,病变范围大于50%。
(2)肺间质纤维化分级:
0级:无肺间质纤维化;
1级:轻度肺间质纤维化,病变范围局限在全肺20%以下 ;
2级:中度肺间质纤维化,病变范围占全肺20%-50%;
3级:重度肺间质纤维化,病变范围大于50%,肺泡融合,肺实质结构紊乱。
利用显微图像分析***,对病理切片进行肺泡炎和纤维化程度自动测量,将肺组织 HE 染色病理切片分成以下三个区域进行分析:
无染区:为肺泡腔所占面积;
深染区:为细胞核所占面积;
浅染区:为肺间质纤维***所占面积。
肺泡炎和肺纤维化的程度可由以上三个区域所占面积的不同进行确定。肺泡炎时肺间质炎性细胞浸润增加,表现为深染区面积增加,而肺间质纤维化时,肺泡大多塌陷或消失,间质出现大量胶原纤维,表现为无染区面积减少,浅染区面积增加。用深染区代表细胞核所占面积,即肺泡炎症面积,浅染区代表纤维***与胶原纤维所占面积,无染区代表肺泡腔面积。将病理切片置于图像分析仪显微镜下,在10x视野下,每张切片由左到右,由上到下依次选取10个视野进行图像分析。
5、试验结果:
5.1、复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化模型大鼠肺系数和LN含量的影响如表4所示。
表21 复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化模型大鼠肺系数和LN含量的影响
由表21可知,与模型组相比,吡非尼酮组和试验1组均可以显著的降低特发性肺纤维化模型的肺系数,而且试验1组的降低效果与吡非尼酮组接近,同时,试验1组也可以显著降低特发性肺纤维化模型的LN含量,说明本发明提供的复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化具有显著的改善作用。
5.2、复合维生素氨基酸口服液对肺组织病理的影响:
与对照组相比,模型组大鼠呈现重度肺泡炎,局部有较多出血灶,肺泡隔增宽,炎性细胞浸润,巨噬细胞活化明显:体积增大,细胞内含有大量颗粒,大部分巨噬细胞呈泡沫样改变;片状聚集活化的成纤维细胞紧密相邻,肺泡隔及炎症区域见片状增生的胶原纤维,纤维化程度明显增加。与模型组相比,吡非尼酮组和试验1组均可显著的改善特发性肺纤维化模型的肺泡炎、巨噬细胞泡沫样改变、纤维细胞活化和胶原纤维增生等症状,而试验2组的改善效果不明显,说明本发明提供的复合维生素氨基酸口服液对特发性肺纤维化具有显著的改善作用。
Claims (10)
1.一种复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸5.5-8.5份、苏氨酸4.5-7份、缬氨酸4.5-7份、天冬氨酸4.5-7份、盐酸精氨酸3-4.5份、盐酸赖氨酸3-4.5份、苯丙氨酸3-4.5份、蛋氨酸3-4.5份、亮氨酸1.5-2.5份、色氨酸0.46-0.8份、烟酰胺0.32-0.48份、维生素B1 0.07-0.12份、维生素B2 0.032-0.048份、维生素B6 0.032-0.048份,水加至1000份。
2.如权利要求1所述的复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份,水加至1000份。
3.如权利要求1或2所述的复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,所述复合维生素氨基酸口服液还包括如下组分及其重量份数:
稳定剂2-8份、赤藓糖醇1-4份、什果香精0.5-1.5份、甜蜜素0.1-1份、覆盆子香精0.1-1份、三氯蔗糖0.1-1份、安赛蜜0.1-0.5份、薄荷0.001-0.05份和纽甜0.001-0.05份。
4.如权利要求3所述的复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,所述复合维生素氨基酸口服液包括如下组分及其重量份数:
异亮氨酸7.1份、苏氨酸5.9份、缬氨酸5.87份、天冬氨酸5.7份、盐酸精氨酸5份、盐酸赖氨酸4.62份、苯丙氨酸3.74份、蛋氨酸3.7份、亮氨酸1.86份、色氨酸0.66、烟酰胺0.4份、维生素B1 0.1份、维生素B2 0.04份、维生素B6 0.04份、稳定剂5.5份、赤藓糖醇2.48份、什果香精0.96份、甜蜜素0.48份、覆盆子香精0.24份、三氯蔗糖0.225份、安赛蜜0.172份、薄荷0.018份、纽甜0.01份,水加至1000份。
5.如权利要求3所述的复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比0.8-1.5:0.006-0.015:0.6-1组成。
6.如权利要求5所述的复合维生素氨基酸口服液,其特征在于,所述稳定剂由柠檬酸钠、D-异抗坏血酸钠和黄原胶按重量比1:0.01:0.8组成。
7.一种如权利要求1或2所述的复合维生素氨基酸口服液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1取一半量的水加热沸腾10-20min,冷却至70-80℃,加入异亮氨酸、苏氨酸、缬氨酸、天门冬氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、烟酰胺、维生素B1、维生素B2和维生素B6,搅拌至完全溶解,得混合液I;
S2将步骤S1得到的混合液I冷却至30-40℃,加入剩余的水,得混合液II;
S3将步骤S2得到的混合液II过滤,灌封,灭菌8-35min,即得。
8.如权利要求7所述的复合维生素氨基酸口服液的制备方法,其特征在于,所述步骤S1还加入稳定剂、赤藓糖醇、甜蜜素、三氯蔗糖、安赛蜜、薄荷和纽甜;所述步骤S2冷却后加入什果香精和覆盆子香精。
9.如权利要求7所述的复合维生素氨基酸口服液的制备方法,其特征在于,所述步骤S3中的灭菌温度为110-121℃。
10.如权利要求1-9任一所述的复合维生素氨基酸口服液在制备辅助治疗特发性肺纤维化保健品中的应用。
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