CN105693725A - 一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法 - Google Patents
一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法，具体是以N-9位分子内重氮的核苷为原料，通过分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物。本发明中原料易得，操作简单，该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及化学与医药技术领域，具体涉及一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法。
背景技术
核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤化疗药物中具有非常重要的地位，尤其是近十几年来这方面的药物发展速度很快。对天然核苷的结构改造是寻找新的，更加有效地抗病毒药物的重要手段，在目前已上市及处于临床试验阶段的抗病毒药物中，绝大多数都是核苷衍生物，手性环核苷衍生物也因此成为最具抗病毒潜能的化合物。但是此类药物还是普遍存在着不良反应多、生物利用度低、易产生耐药性、代谢快等问题。因此对核苷类似物的各个部位进行改进以优化核苷类药物的生物活性具有重要意义。
目前传统的环核苷的合成方法主要集中在嘌呤的碱基引入一个手性的碳环。然而，手性碳环，合成步骤多，导致产物总收率较低。随着国际上研究和生产核苷类新药的快速发展，对具有潜在抗病毒活性的手性环核苷的需求越来越大，因此如何高效合成手性三元嘌呤碳环核苷的研究迫在眉睫，刻不容缓。
发明内容
为了解决现有技术的不足，寻求到一种新的底物，并通过简便、绿色、高效的不对称环加成方法来合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷类似物，立足于解决此类化合物合成过程中原料昂贵，过程复杂的问题，对核苷类药物的合成及应用提供了参考价值，为新型抗病毒及抗肿瘤药物的研究提供了原料。
为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案：
本发明所述用于合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷及其类似物的新的嘌呤N-9位分子内重氮的核苷原料的步骤如下：
其中，R4代表下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、苯基；R5代表下列基团中的一种：H、Cl、OMe。
在本发明的一个优选实施方式中，合成所述的多取代手性三元嘌呤碳环核苷及其类似物的新的N-9位双键取代的原料选自以下16个具体化合物中的一个，具体为：
在本发明的一个优选实施方式中，所述的用于合成多取代手性三元嘌呤碳环核苷类似物的原料方法具体反应条件为：
取α-碱基烯丙醇(1.0mmol)，K2CO3(5.0mmol)和溴乙酰溴(3.0mmol)，加入60mL的二氯甲烷溶液，反应1h后，淬灭，萃取，旋干除去溶剂。加入N，N’-双对甲苯磺酰肼，反应降至0℃，逐滴加入DBU即二氮杂二环(5.0mmol)，0℃搅拌并用TLC检测至完全反应。
一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法，反应方程式如下：
其中,R1代表下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、苯基；R2代表下列基团中的一种：H、Cl、OMe；R3代表下列基团中的一种：氢、甲酯、乙酯、苯基、甲基。
所述的方法具体步骤为：以ClCH2CH2Cl作溶剂，氮气保护下加入1mol％的Ru-L和1a，室温下搅拌30min，其中Ru-L的结构式：
所述的产物选自下列16个具体化合物中：
本发明中原料易得，操作简单，该反应通过使用特定的手性催化剂和反应条件，能以高产率和高对映异构体过量值得到手性产物，且反应能做到克级，仍到保持高产率和高对映异构体过量值。该反应具有原料新颖易得、反应条件温和、催化剂便宜易得等几个优点，为合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物提供了一条简洁实用的合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做详细说明。
实施例1
取一个100mL的烧瓶，称取III(206mg，1.0mmol)，K2CO3(691mg，5.0mmol)和溴乙酰溴(262μL，3.0mmol)，然后加入60mL的二氯甲烷溶液，反应1h后，淬灭，萃取，旋干。将得到的中间体溶于四氢呋喃(50mL)中，加入N，N’-双对甲苯磺酰肼，反应降至0℃，逐滴加入DBU(750μL，5.0mmol)，待反应完全后，淬灭，萃取，旋干，柱层析(PE/EA＝1:1)得到黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.08(s,1H),7.26(d,J＝14.4Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),4.81-4.79(m,2H),4.12(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.4,153.0,151.3,139.9,124.7,122.2,115.3,62.7,54.5,46.6.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC11H10N6NaO3[M+Na]+:297.0707,found297.0713.
实施例2
取IV(1.53g,5.0mmol)和对甲苯磺酰叠氮(1.18g,6.0mmol)加入到100mL的烧瓶中，并加入50mL乙腈。在0℃下，逐滴加入DBU(2.24mL,15.0mmol)，并用TLC检测。反应完全后，淬灭，萃取，旋干，过柱(PE/EA＝1:1)得到白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.09(s,1H),7.34(d,J＝14.4Hz,1H),6.76-6.69(m,1H),4.91(d,J＝6.8Hz,2H),4.15(s,3H),3.18(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.3,161.0,153.0,151.3,140.0,125.5,122.2,114.4,63.5,54.5,52.8.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC13H13N6O5[M+H]+:333.0942,found333.0950.
实施例3
取一个100mL的烧瓶，称量V(3.38g,10.0mmol)，TsNHNH2(1.86g,10.0mmol)溶于50mL甲苯中，反应回流9h，旋干，再溶于二氯甲烷中，将反应转移至0℃并缓慢滴加Et3N(1.02g,10.0mmol)，用TCL检测反应完全后，萃取，旋干，过柱(PE/EA＝1:1)得到黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.11(s,1H),7.50-7.32(m,5H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),6.79-6.72(m,1H),4.99(d,J＝6.8Hz,2H),4.20(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ161.4,153.0,151.3,139.9,129.2,126.2,125.3,125.1,124.2,122.2,115.2,62.9,54.5.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC17H15N6O3[M+H]+:351.1200,found351.1208.
实施例4
取一个100mL烧瓶，称量VI(1.52g,5.0mmol)，对甲苯磺酰叠氮(1.18g,6.0mmol)溶于乙腈中，并逐滴滴加Et3N(1.04mL,7.5mmol)，在室温下反应24h后，加入LiOH(0.4g,18.5mmol)，待TCL监测原料反应完全，萃取，旋干，过柱(PE/EA＝2:1)得到黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.10(s,1H),7.29(d,J＝14.8Hz,1H),6.72-6.65(m,1H),4.89-4.87(m,2H),4.20(s,3H),1.93(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ161.4,153.0,151.3,139.9,124.6,122.2,115.5,62.7,54.5,8.6.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC12H12N6NaO3[M+Na]+:311.0863,found311.0866.
实施例5
取一休朗克反应管，加入1a(13.7mg,0.05mmol)和Ru-Pheox(0.3mg,1mol％),盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mLClCH2CH2Cl，室温反应30min，TCL检测反应完全。后处理方法：反应完全后，滤过硅藻土，旋干，过柱(PE/EA＝1:2)得到产物白色固体。99％产率,>20:1dr,98％ee.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.99(s,1H),4.66-4.56(m,2H),4.18(s,3H),3.75(t,J＝2.0Hz,1H),3.28-3.26(m,1H),4.88(dd,J＝0.8,6.8Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.0,161.4,152.9,152.6,141.9,121.7,68.8,54.5,35.3,25.1,23.7.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC11H10N4NaO3[M+Na]+:269.0645,found269.0641.
实施例6
取一休朗克反应管，加入1m(16.6mg,0.05mmol)和Ru-Pheox(3mg,10mol％),盖上橡胶塞，反应多次置换氮气后，加入0.5mLClCH2CH2Cl，室温反应30min，TCL检测反应完全。后处理方法：反应完全后，滤过硅藻土，旋干，过柱(PE/EA＝1:2)得到产物白色固体。71％产率,20:1dr,73％ee.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.99(s,1H),4.60-4.59(m,2H),4.19-4.18(m,1H),4.18(s,3H),4.15-4.13(m,1H),3.59(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ167.5,163.2,161.4,152.9,142.2,121.3,66.5,54.5,53.5,41.1,35.6,29.0.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC13H12N4NaO5[M+Na]+:327.0700,found327.0696.
实施例7
取一个100mL的烧瓶，称取2a(49.2mg,0.2mmol)溶于MeOH中，向反应中加入Et3N(8μL,30mol％)，室温搅拌，用TLC监测反应完全后，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:1)。得到的中间产物(27.8mg,0.1mmol)和对甲苯磺酰氯(38.1mg,0.2mmol)溶于CH2Cl2(1mL)，加入Et3N(27μL,0.2mmol)和DMAP(1.0mg,9mol％)。反应搅拌24h，旋干，过柱(PE/EA＝3:1)，得到白色固体7a。89％产率,98％ee.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.49(s,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.64(dd,J＝6.8,11.2Hz,2H),4.36(dd,J＝8.0,11.2Hz,2H),4.16(s,3H),3.98(t,J＝4.8Hz,1H),3.76(s,3H),2.74(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3):δ169.4,161.3,152.7,152.5,145.3,141.9,133.0,130.1,128.1,121.8,66.0,54.4,52.9,37.5,25.9,25.2,21.8.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC19H20N4NaO6S[M+Na]+:455.0996,found455.0994.
实施例8
取一个50mL的烧瓶，称量2a(49.2mg,0.2mmol)溶于MeOH中，将反应置于0℃，向其中加入NaBH4(15.1mg,0.4mmol)，并用TLC不断监测反应进程，1h后，向反应中加入饱和的NH4Cl水溶液，然后用CH2Cl2萃取三次，合并有机相，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝30:1)，得到白色固体6a。68％产率，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.93(s,1H),4.19(s,3H),4.06(m,2H),3.84(m,2H),3.45(t,J＝4.0Hz,1H),3.07(br,2H),3.04(m,2H).13CNMR(100MHz,CD3OD):δ162.2,153.9,153.3,144.8,122.1,69.5,54.8,35.9,27.3.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC11H14N4NaO3[M+Na]+:273.0958,found273.0964。
取一个高压反应管，称取6a(25.0mg,0.1mmol)溶于NH3/MeOH中，置于140℃反应，用TCL监测完全反应，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝20:1)，得到无色液体I。81％产率，1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(s,1H),8.12(s,1H),3.99-3.94(m,2H),3.80-3.75(m,2H),3.41(t,J＝4.0Hz,1H),2.00-1.97(m,2H).13CNMR(150MHz,CD3OD):δ157.2,153.8,150.9,142.6,119.1,60.5,35.8,27.3.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC10H13N5NaO2[M+Na]+:258.0961,found258.0959.
实施例9
取一个50mL的烧瓶，称量7a(86.4mg,0.2mmol)和LiBr(26.1mg,0.3mmol)，加入5mL的丙酮，室温搅拌24h，旋干，过柱(PE/EA＝2:1)得到无色液体8a。95％产率,97％ee，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.93(s,1H),4.18(s,3H),4.15-4.06(m,2H),3.89-3.84(m,1H),3.84(s,3H),2.78(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),2.69-2.62(m,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ169.4,161.3,152.7,152.5,141.9,121.8,54.4,52.9,40.1,30.0,28.1,27.7.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC12H14N4BrO3[M+H]+:341.0244,found341.0253。
称取8a(68.2mg,0.2mmol)溶于THF中，然后加入LiAlH4(38.2mg,1.0mmol)，TCL监测反应完全后，淬灭，萃取，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:1)，得到9a。76％产率，1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.92(s,1H),4.26(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(s,3H),3.88(d,J＝8.8Hz,2H),3.36(t,J＝2.0Hz,1H),2.39(m,2H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ161.3,152.5,152.5,142.7,121.9,69.3,54.4,32.7,24.8.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC11H12N4NaO2[M+Na]+:255.0852,found255.0848.
实施例10
取一个100mL的烧瓶，称取2a(49.2mg,0.2mmol)溶于10mLMeOH中，向其中加入Et3N(8μL,30mol％)，室温搅拌过夜，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:1)，得到中间产物加入咪唑(59.9mg,0.9mmol)，TBDMSCl(66.2mg,0.4mmol)和10mL的CH2Cl2中，室温反应24h，旋干，过柱(PE/EA＝3:1)，得到白色固体10a。86％产率,96％ee,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.90(s,1H),4.18(s,3H),4.18(m,1H),3.98(dd,J＝4.0,4.8Hz,1H),3.86(dd,J＝8.0,11.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.57(dd,J＝4.0,6.4Hz,1H),2.47-2.40(m,1H),0.90(s,9H),0.08(d,J＝6.0Hz,6H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ169.9,161.2,152.7,152.6,142.0,121.8,58.9,54.3,52.5,36.9,30.2,25.9,25.1,18.3,-5.2,-5.3.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC18H28N4NaO4Si[M+Na]+:415.1772,found415.1780.
称取10a(78.2mg,0.2mmol)溶于MeOH中，向其中加入NaBH4(37.8mg,1.0mmol)，TCL监测反应完全，加入饱和的NH4Cl溶液，并用CH2Cl2萃取，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝50:1)，得到白色固体11a。58％产率,96％ee,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.89(s,1H),4.21-4.19(m,1H),4.18(s,3H),3.96(dd,J＝7.6,12.0Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.31(t,J＝4.0Hz,1H),2.40-1.94(m,2H),0.92(s,9H),0.13(s,6H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ161.3,153.1,152.5,141.9,121.9,61.1,60.6,54.4,34.8,27.1,26.7,26.0,18.4,-5.2,-5.3.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC17H28N4NaO3Si[M+Na]+:387.1823,found387.1817.
将11a(39.2mg,0.1mmol)溶于5mLCH2Cl2中，在0℃加入Et3N(2μL,10mol％)搅拌15min后，加入MsCl(30μL,0.4mmol)，反应24h，旋干，过柱(PE/EA＝2:1)，得到产物溶于1mLDMF中，加入NaN3(13.3mg,0.2mmol)，反应在30℃搅拌24h，旋干，过柱(PE/EA＝4:1)得到白色固体12a。93％产率,95％ee,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,1H),7.92(s,1H),4.18(s,3H),4.07-3.99(m,1H),3.76-3.47(m,2H),3.46(t,J＝4.0Hz,1H),2.04-1.93(m,2H),0.92(s,9H),0.12(d,J＝2.8Hz,6H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ161.2,153.1,152.5,142.4,121.8,59.9,54.3,49.2,34.0,26.0,23.6,18.4,-5.2,-5.2.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC17H27N7NaO2Si[M+Na]+:412.1888,found412.1884.
称取12a(14.5mg,0.05mmol)溶于1mLTHF中，加入TBAF(13.0mg,0.05mmol)，室温搅拌3h，TCL检测反应完全，旋干，过柱(CH2Cl2/MeOH＝100:1)，得到无色液体13a。89％yield,94％ee,1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.95(s,1H),4.19(s,3H),4.09-4.04(m,1H),3.76-3.69(m,2H),3.66-3.65(m,1H),3.56-3.51(m,1H),3.34(t,J＝4.0Hz,1H),2.14-2.08(m,1H),1.99-1.92(m,1H).13CNMR(150MHz,CDCl3):δ161.4,152.6,141.8,121.9,60.1,54.5,49.4,35.0,27.2,23.9.HRMS(ESI):m/zcalcd.forC11H13N7NaO2[M+Na]+:298.1023,found298.1017.
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (6)
1.一种分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物的方法，其特征在于，以N-9位分子内重氮的核苷为原料，通过分子内不对称环加成合成手性三元嘌呤碳环核苷类似物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其合成路线如下：
其中，R1代表下列基团中的一种：Cl、哌啶、吡咯烷、吗啉、二甲氨基、甲氧基、乙氧基、苯基；R2代表下列基团中的一种：H、Cl、OMe；R3代表下列基团中的一种：氢、甲酯、乙酯、苯基、甲基。
3.根据权利要求2所述的方法，其特在于，具体步骤为：以ClCH2CH2Cl作溶剂，氮气保护下加入1mol％的Ru-L和1a，室温下搅拌30min，其中Ru-L的结构式如下：
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的原料选自以下16个具体化合物中的一个：
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征产于，所述的产物为下列16个具体化合物中的至少一个：
6.根据权利要求1或4所述的方法，其特征在于，取1.0mmolα-碱基烯丙醇，5.0mmolK2CO3和3.0mmol溴乙酰溴，加入60mL的二氯甲烷溶液，反应1h后，淬灭，萃取，旋干除去溶剂；加入N，N’-双对甲苯磺酰肼，反应降至0℃，逐滴加入5.0mmolDBU，0℃搅拌并用TLC检测至完全反应。
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| CN108774229A (zh) * | 2018-07-18 | 2018-11-09 | 河南师范大学 | 一种具有季碳中心的吡唑啉核苷类似物的合成方法 |
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2016
- 2016-03-22 CN CN201610163591.3A patent/CN105693725A/zh active Pending
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