CN105682670A - 中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物的标准化的苦瓜提取物及其制备方法。本发明还涉及一种含有标准化的苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物。本发明还涉及一种标准化的苦瓜提取物或者含有所述标准化的提取物的组合物在代谢障碍治疗如糖尿病中的应用。

Description

中药组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物(如文中所述)的苦瓜(MomordicaCharantia)提取物；一种制备所述提取物的方法；以及一种含有所述提取物的组合物及其在代谢障碍治疗中的应用。
背景技术
当身体不能适当地代谢碳水化合物、脂类、蛋白质或者核酸时，代谢障碍就会发生。大多数代谢障碍是由基因突变引起的，该基因突变会导致缺少或功能失调的酶，而这些酶是细胞执行代谢过程所必需的。代谢障碍的例子包括肥胖、过度的体脂、高血脂症、高脂蛋白血症、高血糖症、高胆固醇血症、高胰岛素血症、胰岛素抗药性、葡萄糖耐受不良和糖尿病(糖尿病)，尤其是2型糖尿病。
在代谢障碍中糖尿病最为普遍，并且糖尿病被认为是世界上导致死亡的五大主要原因之一。全世界有超过1.5亿人患有糖尿病，预计到2030年，这个数字将超过3.66亿。代谢综合征，通常是由于遗传和环境共同造成的，会导致血糖水平异常升高(高血糖症)。
糖尿病有两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(IDDM或者1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM或者2型糖尿病)。1型糖尿病是一种通常在儿童和青少年中发作的自体免疫性疾病。2型糖尿病，最常见的糖尿病类型，是由于身体不能产生足够量的胰岛素或者不能够适当地利用身体产生的胰岛素而引起的。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抗药性被认为是引起2型糖尿病的主要原因。公知的是糖尿病(包括2型糖尿病)与其并发症相关，例如心血管疾病(cardiovasculardisease)、周围性血管疾病(peripheralvasculardisease)、中风(stroke)、糖尿病性神经病变(diabeticneuropathy)、糖尿病性肾病(diabeticnephropathy)、糖尿病性视网膜病变(diabeticretinopathy)。
肥胖症是另一个影响所有年龄组的普遍健康问题。成年人中，三亿人患有肥胖症，而且这个数字有快速增长的趋势，从而导致与肥胖症相关疾病的迅速增长，例如2型糖尿病、心脏疾病、中风和高血压。导致超重和肥胖症的主要原因是由于高脂肪、高热量饮食，缺乏运动和加速的城市化进程。已经采取了相当大的努力来发展抗肥胖药物，然而，仍然不存在一种理想的用最小的副作用产生持续减肥效果的抗肥胖药物。此外，试验性药物中很少有药物被批准用于治疗肥胖症。此外，获批准的抗肥胖药物中，名为奥利司他(orlistat)药物是一种胃肠道脂肪酶(gastrointestinaltractlipases)的特异性抑制剂，以及名为***(sibutramine)药物是一种单胺再摄取抑制剂(monoaminereuptakeinhibitor)，后者，也就是***由于其不良的心血管效应在一些国家(包括印度和美国)已停止使用。
众所周知的用于糖尿病的药物如磺酰脲类药物(sulfonylureas)、格列奈类药物(glinides)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(receptoragonists)、二甲双胍(metformin)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)和α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidaseinhibitors)，这些药物一般通过增加胰岛素分泌或者增加组织对胰岛素的敏感性来靶向治疗胰岛素抗药性或β-细胞功能失调。此外，市场上销售的大量药物带有限制其治疗的有效性的重要缺点。其中，以下问题继续困扰着当前的治疗：1)低血糖(特别是开始治疗时，众所周知严重的低血糖会导致心肌梗塞和痴呆症的发展)；2)体重上升(糖尿病流行的主要驱动因素)；3)胰岛素抗药性的增加；和4)β-细胞损伤(β-celldestruction)。因此，这显然需要确立新疗法或者对现有疗法进一步改善来克服这些缺点。
因此，鉴于当前可用的糖尿病治疗方案均存在特定缺点，存在有效治疗2型糖尿病以及相关疾病和与之相关的并发症的疗法的持续需求。
考虑到植物可以提供可供选择的治疗方案，植物性药物已经用于治疗一些疾病，包括糖尿病。苦瓜(MomordicaCharantia)，一种葫芦科开花藤蔓植物(floweringvine)，也被称为苦瓜(bittermelon)，苦味葫芦(bittergourd)，卡累利阿(karela)，苦瓜(balsampear)，它一直是用于治疗糖尿病非常常用的植物(IntJDiabetes&Metabolism2003,11:pages46-55)。此外，它已被广泛用作消“热”、解毒、明目、健胃、解渴并且用作驱虫药(helminthicide)的药用治疗。
已经报道了苦瓜(MomordicaCharantia)在人和动物模型中的降血糖活性。实际上，从苦瓜(MomordicaCharantia)提取得到的提取物公知在商业上可用于糖尿病治疗。这些提取物可以单独使用或者和其它治疗剂结合用于糖尿病治疗。尽管苦瓜(MomordicaCharantia)提取物在治疗糖尿病的应用中是可用的，然而有必要提供一种改进的含有标准化的苦瓜提取物的组合物，该组合物可以有效治疗糖尿病及其相关疾病，包括与其相关的并发症。
苦瓜(MomordicaCharantia)各个部分的活性成分提取过程在现有技术文献中已有报道。来自苦瓜的活性成分提取过程和配制方法已在以下专利文献中公开：IN81887，JP2006314273，GB1435664，WO2013123912，JP2005126370，IΝ156263，US5098710，CN1180545，CN101637491，US6852695，US6831162，IN191582，CN1253734，CN1303698，IΝ188858，IN826/DEL/2000，IN768/MUM/2001，CN1418890，CN1562340，CN1858223，CN1709900，CN1872134，JP2008120701，TW200927139，CN101366806，CN101461514，CN101485429和CN101597389。
虽然已经知道糖尿病的治疗涉及从苦瓜中提取的商业提取物的使用，已经确定了与提取物相关的某些缺点，特别是提取物功效有限方面，需要长期摄入和持续长时间的治疗，并且提取物中存在毒害神经的元素(neurotoxicelements)。巢菜碱(Vicine)是一种存在于从苦瓜中提取得到的商用提取物中的神经毒素类型(InternationalJournalofToxicology2002,21:pages201-209)。商用苦瓜提取物相关的另一个缺点是提取物中天然维生素C和天然纤维含量相对较低，天然维生素C和天然纤维作为抗氧化剂和糖耐量改进剂是糖尿患者的必需营养。
因此，有必要提供改进的含有提取物的组合物，特别是具有改善功效和安全性的标准化的苦瓜提取物，从而可以有效治疗糖尿病和与其相关的并发症。
发明内容
根据本发明的一方面，本发明涉及一种苦瓜(MomordicaCharantia)提取物，其中，所述苦瓜提取物含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物(如文中所述)。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种标准化的苦瓜提取物，该提取物含有选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物，从而相对于作为生物活性标记物的一种或多种所述含氮杂环化合物来标准化所述提取物。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物的苦瓜提取物，所述含氮杂环化合物选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维，并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物的苦瓜提取物的制备方法，所述含氮杂环化合物选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种含有治疗有效量的苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物，所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有所述提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂(pharmaceuticallyacceptableexcipient)。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物(如文中所述)给药至有需要的受试者(subject)。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的含有苦瓜提取物(如文中所述)的组合物给药至有需要的受试者。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种治疗糖尿病或者与糖尿病相关并发症的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种治疗糖尿病或者与糖尿病相关并发症的方法，该方法包括将含有有效治疗量的苦瓜提取物的组合物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物。
根据本发明的另一方面，本发明涉及一种含有作为生物活性标记物的一种或多种含氮杂环化合物的苦瓜提取物(如文中所述)或者含有所述提取物的组合物，还可以进一步与治疗活性剂结合使用以用于治疗治疗代谢障碍，特别是糖尿病或者与糖尿病相关的并发症。
本发明的这些和其它方面以及优点通过以下描述对本领域技术人员而言是显而易见的。
具体实施方式
应该理解的是，当说明本发明的示例时，仅以说明的方式给予详细的描述和具体的示例，这些具体实施方式仅为了说明而给出。由于本发明的精神和范围内的各种各样的变化和修改对本领域技术人员而言是明显的。基于本文中的描述，本领域的技术人员可以最大程度地利用本发明。下述具体的示例被解释为仅仅是作为说明的，并且不会以任何方式限制公开的其余部分。
除非另有定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属的技术领域的普通技术人员通常理解的相同的意思。
应当注意的是，除非另有内容明确规定，在说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式“一(a)”，“一(an)”以及“所述(the)”包括复数的形式。
应当注意的是，除非另有内容明确规定，所述“和(and)”一般采用其包含“和/或”的意义。
本文所使用术语“含氮杂环化合物”指包括核碱基(如腺嘌呤)和/或核苷(如尿苷和2-羟基腺苷)的一组化合物。因此，包含在提取物中作为生物活性组分的“含氮杂环化合物”包括但不限于尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
关于含氮杂环化合物(如文中所述)中所使用的“一种或多种”意为一种到两种含氮杂环化合物；优选地，意为一种到三种含氮杂环化合物。
本文中所使用的术语“受试者”是指动物，包括但不限于任何哺乳动物，特别为人或非人的哺乳动物。非人的哺乳动物包括但不限于家养动物(domesticanimals)，例如牛、猪、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠以及非家养动物。在本发明所述内容中，术语“受试者”与术语“患者”可以互换使用。在本发明所述内容中，短语“有需要的受试者”意为需要适当地使用苦瓜提取物(如文中所述)或者含有所述苦瓜提取物的组合物(如文中所述)治疗疾病或者障碍的受试者(患者)。
本文中所使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”或者“治疗(treating)”包括缓解、抑制、减缓或限制发展、逆转和/或解除状况(如与糖尿病相关的并发症)、疾病、障碍(如糖尿病等代谢障碍)或与这些术语相关的综合征。治疗还包括防止或在一定程度上缓解一种或多种正在接受治疗的疾病、障碍或状况的症状。
本文中所使用的术语“有效治疗量”或“有效量”是指足够产生有益或期望结果的治疗一种状况、疾病、障碍、状态(state)或者综合征的治疗活性化合物(如文中所述的苦瓜提取物)的量。在本发明所述内容中，状况、疾病或障碍指的是代谢障碍，例如糖尿病或者与糖尿病相关的并发症。有效量可以在一次或多次给药中给予。有效量通常足以缓和、改善、稳定、逆转、减缓或延迟疾病状态的进展。
通常，术语“代谢障碍”是指当身体不能够适当地代谢碳水化合物、脂类、蛋白质、或者核酸类时出现的障碍或者缺陷。在本发明所述的内容中，所述代谢障碍选自，但不限于，胰岛素抗药性、高血糖症、糖尿病(1型或者2型糖尿病)、与糖尿病相关的并发症、肥胖、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病(atheroscleroticdisease)、多囊性卵巢综合征(polycysticovarysyndrome)、冠脉动脉疾病(coronaryarterydisease)、代谢综合征、高血压或者与异常原生质脂蛋白(plasmalipoprotein)、甘油三酯类(triglycerides)相关的障碍或者诸如胰腺β细胞(pancreaticbetacell)再生的葡萄糖水平相关的障碍。
本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指在组合物中使用的载体、稀释剂(diluent)和/或赋形剂(excipient)，其必须是与配方的其它成分相容的且是对其接受者是无害的。
本文中所使用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指一个任何形式的无毒的惰性固体、半固体、稀释剂、胶囊材料(encapsulatingmaterial)或制剂助剂(auxiliary)。可以用作药学上可接受的赋形剂的一些示例材料为糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠(sodiumcarboxymethylcellulose)、乙基纤维素(ethylcellulose)和醋酸纤维素(celluloseacetate)；麦芽精(malt)；明胶(gelatin)；以及其它无毒相容的润滑剂如月桂硫酸酯钠(sodiumlaurylsulfate)、硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和芳香剂(perfumingagents)；根据配方者的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以用于组合物中。
所使用的术语“单独(eitheralone)”可以表明组合物只含有苦瓜提取物，特别是，如文中所述的标准化的苦瓜提取物，不在其中添加任何的药学上可接受的赋形剂。值得注意的是，术语“组合物”应该被理解为广义的组合物，并且包含用于实现治疗效果的目的的任何组合物，无论是作为医药产品销售，例如带有用于目的说明的标签，还是在柜台销售，或者是作为植物药物(phytopharmaceutical)销售。
本文所使用的术语“标准化的提取物”是指一种植物例如苦瓜，或者植物的一部分的提取物，所述提取物含有合适浓度的一种或多种生物活性标记物(生物活性物质)。例如，标准化所述提取物使其含有总重量约0.10％-5.00％的含氮杂环化合物作为生物活性标记物，所述含氮杂环化合物选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组。苦瓜提取物中含有的含氮杂环化合物的总重量可能大于所述含氮杂环化合物重量的5％。本发明所述的内容中，所使用术语“苦瓜提取物”或者“提取物”是指“标准化的苦瓜提取物”。
本文中所使用的术语“大约”意为近似地，并且，在本文中数值中“大约”可以理解为±10％的估算值，优选地，列举数值或范围的±5％。
本文中所使用的术语“生物活性标记物”是指用于定义一种与药物可接受程度或者治疗活性相关的活性化合物的特征。“生物活性标记物”也就是活性化合物，可以通过准备的HPLC或者本领域其它已知方法从苦瓜得到的提取物中分离得到。术语“生物活性成分”与术语“生物活性标记物”可以互换使用，并且与术语“生物活性标记物”具有相同的含义。
在一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物。
在一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种到三种含氮杂环化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷和2-羟基腺苷。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷和腺嘌呤。
在又一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷和2-羟基腺苷。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的腺嘌呤和2-羟基腺苷。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
根据本发明的另一种实施方式，上述一个或多个实施例中所述的苦瓜提取物富含天然维生素C和纤维。
在一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
在一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种到三种含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
根据一种实施方式，上述一种或多种实施方式中所述苦瓜提取物基本上不含毒害神经的物质。
在另一种实施方式中，所述毒害神经的物质为巢菜碱。
因此，根据一种实施方式，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；其中，所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，根据一种实施方式，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种到三种含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；其中所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，根据一种实施方式，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；其中，所述提取物基本上不含巢菜碱。
本文所使用术语“基本上不含毒害神经的物质”或则“基本上不含巢菜碱”是指上述一种或多种实施方式中的所述苦瓜提取物中，毒害神经的物质或者更具体为巢菜碱的重量含量为0％-约0.004％；优选低于约0.002％，更优选为0％。所有的百分数，除非特别说明，均是指重量百分数。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的占提取物总重量约0.1％至约5％的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的含氮杂环化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的占提取物总重量约0.1％至约3％的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的含氮杂环化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的占提取物总重量约0.1％至约1％的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的含氮杂环化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的0.1％-3％的尿苷、0.1％-3％的腺嘌呤和0.1％-3％的2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
在本发明所述的内容中，含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物的苦瓜提取物在此是指标准化的提取物。
在一种实施方式中，所述标准化的提取物是指含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷的苦瓜提取物。
在一种实施方式中，所述标准化的提取物是指含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷的苦瓜提取物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；其中，所述提取物基本上不含巢菜碱。
在一个方面中，本发明涉及一种制备标准化的苦瓜提取物的方法，该方法包括以下步骤：
a.由带有种子的新鲜未成熟的绿色苦瓜果实制备果汁；
b.过滤步骤(a)得到的果汁以得到具有悬浮粒子的提取物；
c.通过加入天然补品(naturaltonic)将步骤(b)得到的果汁提取物的pH值调节至酸性pH值范围；
d.使得步骤(c)得到的果汁提取物静置；
e.使用碱(base)或者强碱(alkali)中和步骤(d)得到的果汁提取物的pH值；
f.向步骤(e)得到的果汁提取物中加入赋形剂以得到均匀的混合物；
g.通过蒸馏(distillation)浓缩步骤(f)得到的果汁提取物至半固体物质；
h.干燥步骤(g)得到的浓缩果汁提取物以得到干燥的苦瓜提取物；以及
i.测定苦瓜提取物中的生物活性标记物的含量；其中，所述生物活性标记物为选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的含氮杂环化合物。
在上述方法中，步骤(i)中，通过色谱法(chromatographicmethods)例如HPLC法测定生物活性标记物的含量。
在一种实施方式中，当制备步骤(a)中所述的苦瓜提取物的果汁时，可以选择性地加入水。
在一种实施方式中，步骤(c)中所使用的天然补品为醋栗浆(Amlapulp)。
在另一种实施方式中，在步骤(c)的过程中，所述果汁提取物的酸性pH值范围为2-6。
在另一种实施方式中，在步骤(c)的过程中，所述果汁提取物的酸性pH值范围为4-4.5。
在另一种实施方式中，在步骤(c)的过程中，所述果汁提取物的酸性pH值为4.5。
在另一种实施方式中，在步骤(d)的过程中，使得果汁提取物静置1分钟-2小时。
在另一种实施方式中，在步骤(d)的过程中，使得果汁提取物静置1分钟-1小时。
在另一种实施方式中，在步骤(d)的过程中，使得果汁提取物静置5分钟-30分钟。
在另一种实施方式中，在步骤(e)的过程中，所述碱(base)或者强碱(alkali)选自由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙组成的组。
在另一种实施方式中，在步骤(e)的过程中，所述强碱(alkali)为氢氧化钠。
在又一种实施方式中，在步骤(e)的过程中，将含量范围为0.05％-0.25％的氢氧化钠用作强碱(alkali)。
在另一种实施方式中，在步骤(e)的过程中，将含量为0.15％的氢氧化钠用作强碱(alkali)。
在另一种实施方式中，在步骤(e)的过程中，逐滴加入强碱(alkali)，任选伴随着搅拌。
在另一种实施方式中，在步骤(f)的过程中，在不断搅拌下加入赋形剂。
在另一种实施方式中，在步骤(f)的过程中，所述赋形剂为微晶纤维素和二氧化硅气凝胶(Aerosil)。
在一种实施方式中，本发明涉及一种制备标准化的苦瓜提取物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)通过粉碎带有种子的新鲜未成熟的绿色苦瓜果实制备原果汁，其中，间歇性地加入水，；
(ii)过滤步骤(i)得到的原果汁以得到具有悬浮粒子的清澈果汁提取物；
(iii)通过加入天然补品调节步骤(ii)得到的果汁提取物的pH值范围至4-4.5；
(iv)将步骤(iii)得到的果汁提取物静置5-30分钟；
(v)通过逐滴加入强碱(alkali)并不断搅拌中和步骤(iv)得到的果汁提取物的pH值；
(vi)在不断搅拌下，向步骤(v)得到的果汁提取物中加入赋形剂以得到均匀混合物；
(vii)通过减压蒸馏浓缩步骤(vi)得到的果汁提取物至半固体物质；
(viii)干燥步骤(vii)得到的浓缩果汁提取物以得到干燥的苦瓜提取物；
(ix)通过使用色谱法测定苦瓜提取物中的生物活性标记物的含量。
在上述方法中，在步骤(ix)中，通过色谱法如HPLC法测定生物活性标记物的含量。
在另一种实施方式中，本发明涉及所述方法制备得到的苦瓜提取物。
在一个方面中，本发明涉及一种含有上述一种或者多种实施方式所述的苦瓜提取物的组合物。
在一个方面中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物，其中，所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有所述提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维，其中，所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且，所述提取物基本上不含巢菜碱；并且其中所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且其中所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且其中所述提取物基本上不含巢菜碱；并且其中所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种含有苦瓜提取物的组合物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱；并且其中所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
鉴于所述组合物含有上述一种或多种实施方式所述的苦瓜提取物，本发明的所述组合物可以构成中药组合物。
在另一种实施方式中，本发明所述组合物中含有的提取物为干燥的苦瓜提取物。
在另一种实施方式中，本发明所述组合物中含有0.1％-10％重量的本发明上述一种或多种实施方式中所述的苦瓜提取物。
在另一种实施方式中，本发明所述组合物中含有0.1％-5％重量的本发明上述一种或多种实施方式中所述的苦瓜提取物。
在另一种实施方式中，本发明所述组合物中含有0.1％-3％重量的本发明上述一种或多种实施方式中所述的苦瓜提取物。
在一种实施方式中，本发明所述组合物用于口服给药。
在另一种实施方式中，本发明所述组合物口服给药的剂型可以选自，但不限于，粉剂、粒剂、胶囊、片剂(tablet)、小袋(sachet)、悬浮液(suspension)、液体、锭剂(pastille)、口香糖型(chewinggum)、含片(lozenge)或者丸剂。
可以通过将活性成分(即植物苦瓜提取物可以是标准化的提取物)与常规的无毒的药学上可接受的赋形剂混合来将本发明的中药组合物配制成用于口服给药的粉剂、丸剂、片剂、包衣片剂、丹剂、粒剂、胶囊、溶液、乳状液、悬浮液、酏剂(elixirs)、糖浆和适合于使用的其它任何形式。本发明的制剂包含那些包括滑石、水、葡萄糖、乳糖、蔗糖、***树胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、玉米淀粉、角蛋白、胶体二氧化硅、土豆淀粉、尿素和纤维素及其衍生物(诸如羟甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素)；麦芽精；明胶；以及其它无毒的相容的润滑剂(诸如月桂硫酸酯钠和硬脂酸镁)、释放剂、包衣剂(coatingagent)和其它适合用于制备制剂的赋形剂，可以使用固体、半固体或者液体形式的助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂。为了制备固体组合物(诸如片剂或者胶囊)，将提取物与药物赋形剂(例如传统的片剂成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或者树胶)和其它药物稀释剂(例如水)混合以形成固体组合物。然后将该固体组合物细分成含有有效量的本发明组合物的单位剂型。含有提取物的片剂或者丸剂能够被包衣或者以其它方式混合以提供给予延长作用优点的剂型。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的上述一种或者多种实施方式所述的组合物给药至有需要的受试者。
在一个方面中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的组合物给药至有需要的受试者，所述组合物含有苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱；并且所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的组合物给药至有需要的受试者，所述组合物含有苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱；并且其中所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据一种实施方式，所述代谢障碍选自：胰岛素抗药性、高血糖症、糖尿病(1型或者2型糖尿病)、与糖尿病相关的并发症、肥胖、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、高胰岛素血症、动脉粥样硬化疾病、多囊性卵巢综合征、冠脉动脉疾病、代谢综合征、高血压或者与异常原生质脂蛋白、甘油三酯类相关的障碍或者诸如胰腺β细胞再生的葡萄糖水平相关的障碍。
根据一种实施方式，所述代谢障碍选自：胰岛素抗药性、高血糖症、糖尿病、与糖尿病相关的并发症、肥胖、葡萄糖耐受不良、代谢综合征或者诸如胰腺β细胞再生的葡萄糖水平相关的障碍。
根据一种实施方式，所述代谢障碍为糖尿病或者与糖尿病相关的并发症。
根据一种实施方式，所述代谢障碍为2型糖尿病。
根据一种实施方式，所述代谢障碍为与糖尿病相关的并发症。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗糖尿病或者与糖尿病相关的并发症的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗糖尿病或者与糖尿病相关的并发症的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，其中，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
在一种实施方式中，所述糖尿病为2型糖尿病。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗2型糖尿病的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗2型糖尿病的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗与糖尿病相关的并发症的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
因此，在一种实施方式中，本发明涉及一种治疗与糖尿病相关的并发症的方法，该方法包括将有效治疗量的苦瓜提取物给药至有需要的受试者，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷；其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维；并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
在另一种实施方式中，与糖尿病相关的并发症选自由糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和视网膜病变、糖尿病性角膜病变(diabeticcornealkeratopathy)、糖尿病性肾病、糖尿病皮肤病变、糖尿病足溃疡和其它糖尿病微血管病变组成的组。
选择的剂量水平取决于各种各样的因素，包括本发明使用的特定的提取物的活性，给药途径，给药时间，使用特定组合物的***比率，治疗的持续时间，与其它提取物的组合使用，被治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康状况和先前病史以及医学领域中众所周知的类似因素。然而，一般地，用于成人治疗的典型剂量为每天0.02-5000mg或者为每天1-500mg。在单剂量或如在恰当的间隔给药的分份剂量(例如，如每天两个、三个、四个或更多子剂量(sub-dose))下，可以便利地给予期望的剂量。
应该理解的是，本发明所述的组合物、药剂和提取物可以单独使用或也可以任选地与其它植物提取物、组合物或治疗活性化合物组合使用(如果这些化合物不抑制根据本发明的提取物或中药组合物的抗糖尿病性能)。因此，本发明还涉及含有提取物或者含有本发明所述的提取物的组合物；与“治疗活性剂”组合使用用于治疗代谢障碍，特别是糖尿病或者与糖尿病相关的并发症。
治疗活性剂可以选自已知药物或者生物活性物质，包括但不限于，奥利司他、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimeperide)、瑞格列奈(repaglinide)、那格列胺(nateglinide)或者二甲双胍。
本发明的方面和实施方式以及所附的权利要求中，当涉及到苦瓜时指的是苦瓜的果实。
以下实施例用于说明本发明。然而，其不以任何方式限制本发明。在此基础上，应该理解的是提供实施例部分使用的特定试验(assay)仅是为了说明抗糖尿病活性。
存在很多可以确定上述活性的方法，并且在任何一种特定方式的负面结果是不具有决定性的。
术语一旦被描述，其相同的含义适用于整个专利文件。
实施例1
制备苦瓜提取物
步骤-Ⅰ
制备醋栗浆
新鲜醋栗果实商购自印度，马哈拉施特拉邦，孟买本地市场，挑出带有任何物理缺陷的新鲜醋栗果实并且洗去果实中多余的粒子。将洗净的果实切成小块。将印度醋栗果实的小块和等量的水(1:1)放至混合器(mixer)中，充分研磨混合物以得到均匀的果实果汁。如果存在从果汁中移除块状物质或者果实的其它部分。将所得到的果汁直接用于调节苦瓜果汁提取物的pH值。
步骤-Ⅱ
制备苦瓜提取物：
步骤-ⅡA：
带有种子的新鲜未成熟的绿色苦瓜果实商业购自印度，马哈拉施特拉邦，孟买本地市场，洗去果实中多余的粒子。将洗净的果实切成小块并填入压榨机(mill)。在间歇性地加入不含矿物质的蒸馏水过程中，研磨填入压榨机的小块果实。得到原果汁并称重。
步骤-ⅡB：
使用离心机、压滤机、筛(sieve)或者尼龙布(100目尼龙布料)过滤步骤ⅡA得到的原果汁以得到具有悬浮粒子的清澈果汁提取物。移除过滤后剩下的残留物。将滤液(所述清澈果汁提取物)进行进一步处理。在不断搅拌下，通过加入按照步骤-I给出的每个过程制备的醋栗浆(每升果汁提取物加入270ml)将具有悬浮粒子的果汁提取物的pH值调至4-4.5。在加入醋栗浆后继续搅拌果汁10-15分钟以得到具有上述pH值范围的果汁提取物，搅拌后检测果汁提取物的pH值，如果果汁提取物的pH值不在规定范围内，则需要继续加入醋栗浆。使得果汁提取物静置5-25分钟。
步骤-ⅡC
通过加入15％氢氧化钠(NaOH)溶液(10mL/升果汁提取物)将上述步骤-ⅡB得到的稳定的果汁提取物pH值范围中和至7-7.2。加入NaOH溶液后，持续搅拌已中和的果汁提取物10-15min。检测果汁提取物的pH值以确保其在规定范围内，如果不在，再加入NaOH溶液。然后向已中和的果汁提取物中加入0.15％(15g/升果汁提取物)的微晶纤维素和0.15％(15g/升果汁提取物)的二氧化硅气凝胶，并且充分搅拌混合物10min以得到均匀的果汁提取物混合物。
步骤-ⅡD
将步骤-ⅡC得到的均匀的果汁提取物移至反应器中，在60℃±5℃，减压(700mm汞柱)下通过蒸馏方式将其浓缩至质量均匀的半固体。浓缩果汁提取物经过合适干燥器的干燥(如在55℃±5℃下，使用冷冻干燥器或喷雾干燥器)完全除去水得到果汁提取物粉末。相对于新鲜苦瓜果实，计算的提取物的产量是4.0-4.5Kg。新鲜苦瓜果实与提取物的比值为25:1。
所述步骤-ⅡD得到的提取物在此记为实施例1的提取物。
实施例2
制备胶囊
将实施例1的提取物和赋形剂(微晶纤维素、二氧化硅气凝胶、磷酸氢钙)分别过30目和40目筛进行筛分并加入批量混合器中，且将筛分后材料适当地混合。然后使用聚维酮(PVPK-30)对混合物造粒以得到湿粒剂。所述湿粒剂在50℃±5℃下进入干燥器托盘中进行干燥。干燥的粒剂过筛并进入批量混合器。将润滑剂材料(滑石和硬脂酸镁)过筛并进入批量混合器中与燥的粒剂适当地混合。将得到的粒剂装入硬明胶胶囊壳中。下面给出含有实施例1的提取物的胶囊的组成。
实施例3：胶囊稳定性的研究
3A：测定苦味物(bitter)含量的方法
将3g样品和0.5g碳酸钙加入250mL烧杯中。加入浮石碎片(Pumicepieces)，然后通过沸腾的蒸馏水提取混合物以得到粉末。使得到的粉末沉淀而在另一个烧杯中用棉布过滤上清液。继续提取得到淡黄色提取物。提取液收集于250mL烧杯中，煮沸并浓缩得到10mL浓缩提取物。然后加入20mL精馏酒精(乙醇)并保持在水浴中。由于其开始沸腾，乙醇被移除，使得残留物沉淀且上层清液通过滤纸过滤。继续提取得到淡黄色提取物。所得到的淡黄色提取物在蒸发皿中蒸发并保持在水浴中以使乙醇完全蒸发。用约15毫升蒸馏水稀释所得到的残留物，并转移至分离器中，用乙酸乙酯提取(4-5次)以完成提取过程。得到的乙酸乙酯萃取物用蒸馏水洗涤，丢弃水层，乙酸乙酯层在水浴中蒸发，以获得残留物。得到的残留物置于105℃的烘箱中，在干燥器中冷却到室温，称重，以获得恒定的重量。
根据以下公式确定苦味物的含量：
苦味物(％w/w)＝残留物的重量×100/样品的重量
苦味物(mg/胶囊)＝苦味物(％w/w)×(平均填充质量(g)×1000/100)
3B：蛋白质含量的测定方法(通过自动化蛋白质分析仪)：
分解：将1g样品置于凯氏定氮管。将硫酸钠(9.95g)、硫酸铜(0.05g)和浓硫酸(20mL)加入管中。净化后样品被消解30分钟。
蒸馏：将凯氏定氮管安装到蒸馏单元上。将10mL水和32％氢氧化钠(90mL)加入到样品中。实施蒸馏，馏出物收集于pH值为4.65的60mL4％的硼酸溶液中。
滴定：用0.25M(0.5N)硫酸溶液滴定硼酸溶液至pH值为4.65。空白样和样品均进行滴定。
根据以下公式确定蛋白质的含量：
计算：
％蛋白质(w/w)＝(样品滴定读数-空白滴定读数)×1.4007×6.25×NF/样品重量
其中，
NF是指0.5N硫酸的常规系数(NormalityFactor)；
1.4007表示考虑到氮分子量的单个因素，V*N的毫当量结果的转换，转换为％。
6.25表示蛋白因子。
蛋白质(mg/胶囊)＝蛋白质(％w/w)×(平均填充质量(g)×1000/100)
3C：微生物测试：微生物测试按照美国药典37版，卷I，2014，2021、2022和2023章详述和英国药典卷V，2014，附录XVIF和G(A474-A476)进行。
表1：胶囊稳定性的研究
结论：结果表明，填充在HDPE容器中的胶囊可以在40℃下稳定保持超过6个月。
实施例4：实施例1的提取物中生物活性标记物的含量测定。
存在于实施例1的苦瓜提取物的生物活性标记物(尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷)的含量通过色谱法如HPLC法测定。结果显示，实施例1的提取物含有尿苷(0.3％)、腺嘌呤(0.2％)和2-羟基腺苷(0.3％)。
方法
A.尿苷标准溶液：将5.0mg尿苷转移至50mL容量瓶中，加入25mL稀释剂(水：甲醇90:10)，超声，用移液管吸取5mL溶液并转入25mL容量瓶中。
B.样品制备：将0.5g实施例1的提取物溶解于25mL水和甲醇(水：甲醇＝90:10)溶液中，用沃特曼1号滤纸过滤混合物，并用HPLC分析滤液。
HPLC分析条件：
色谱柱：HypersilBDSC-18,250mmx4.6mm,5μ
流动相A：硫酸盐缓冲液3.0(PhosphateBuffer3.0)
流动相B：乙腈
梯度(Gradient)：时间(分钟)/％A:0/90,25/60,30/20,35/20,36/90,40/90
流速：1.0mL/min。
检测器：UV
检测波长：261nm.
注射体积：20μL
运行时间：40min
温度：室温
稀释剂：水：甲醇(90:10)
根据以下公式确定尿苷的含量：
计算：
尿苷含量(％w/w)＝(样品面积/标准面积)×(标准稀释因子/样品稀释因子)×％标准纯度
尿苷(mg/胶囊)＝尿苷(％w/w)×(平均填充质量(g)×1000/100)
实施例5：实施例1的提取物中巢菜碱的含量测定
商购的苦瓜果汁提取物由于存在在持续给药过程中对发育的和成熟的神经组织均产生有害影响的神经毒素而存在弊端。巢菜碱是一个广为人知的神经毒素，有毒并且能够产生严重的有害影响。
如果含有的话，通过色谱法对本发明所述的苦瓜提取物进行分析以确定巢菜碱的含量，并且从分析结果可以看出，实施例1的提取物中不含巢菜碱。关于实施例1的苦瓜提取物与商购的苦瓜提取物中的巢菜碱的含量对比数据列于表2中。所述商购的提取物是指参比提取物1、参比提取物2、参比提取物3、参比提取物4、参比提取物5、参比提取物6、参比提取物7、参比提取物8和参比提取物9。
表2：提取物与商购的苦瓜果汁提取物中的巢菜碱的含量对比
生物活性
实施例6：
每天对患有非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的患者给药3个实施例1的提取物胶囊。实施例2中的每个胶囊含有400mg实施例1的提取物。
结果显示，实施例1的提取物有降低接受治疗患者的血糖水平的活性。

Claims (16)

1.一种苦瓜提取物，该提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物。
2.根据权利要求1所述的提取物，其中，所述提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
3.根据权利要求1或2所述的提取物，其中，所述提取物含有作为生物活性标记物的占提取物总重量约0.1％至约5％的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的提取物，其中，所述提取物富含天然维生素C和纤维，并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
5.一种组合物，该组合物含有有效治疗量的标准化的苦瓜提取物，所述提取物含有作为生物活性标记物的选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的一种或多种的含氮杂环化合物，所述组合物单独含有所述提取物或者同时含有提取物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述标准化的提取物含有作为生物活性标记物的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中，所述标准化的提取物含有作为生物活性标记物的占提取物总重量约0.1％至约5％的尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的组合物，其中，所述标准化的提取物富含天然维生素C和纤维，并且所述提取物基本上不含巢菜碱。
9.根据权利要求5-8中任意一项所述的组合物，其中，提供所述组合物以用于口服给药。
10.一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的权利要求1-4中任意一项所述的提取物给药至有需要的受试者。
11.一种治疗代谢障碍的方法，该方法包括将有效治疗量的权利要求5-8中任意一项所述的组合物给药至有需要的受试者。
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中，所述代谢障碍为糖尿病或与糖尿病相关的并发症。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述代谢障碍为糖尿病。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中，所述代谢障碍为2型糖尿病。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述代谢障碍为与糖尿病相关的并发症。
16.一种制备标准化的苦瓜提取物的方法，该方法包括以下步骤：
a).由带有种子的新鲜未成熟的绿色苦瓜果实制备果汁；
b).过滤步骤(a)得到的果汁以得到具有悬浮粒子的提取物；
c).通过加入天然补药将步骤(b)得到的果汁提取物的pH值调节至酸性pH值范围；
d).使得步骤(c)得到的果汁提取物静置；
e).使用碱或者强碱中和步骤(d)得到的果汁提取物的pH值；
f).向步骤(e)得到的果汁提取物中加入赋形剂以得到均匀的混合物；
g).通过蒸馏浓缩步骤(f)得到的果汁提取物至半固体物质；
h).干燥步骤(g)得到的浓缩果汁提取物以得到干燥的苦瓜提取物；以及
i).测定苦瓜提取物中的生物活性标记物的含量；其中，所述生物活性标记物为选自由尿苷、腺嘌呤和2-羟基腺苷组成的组中的含氮杂环化合物。
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