CN105669495A - 一种阿奇沙坦及其中间体新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备阿奇沙坦的中间体和制备阿奇沙坦一种新的制备方法。所述方法包括以下步骤：2-氰基-4’-溴甲基联苯被盐酸羟胺还原生成(<i>Z</i>)-4ˊ-（溴甲基）-<i>N</i><i>’</i>-羟基-[1,1ˊ-联苯]-2-脒，然后与氯甲酸乙酯酯化得到(<i>Z</i>)-4ˊ-（溴甲基）-<i>N</i><i>’</i>-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1ˊ-联苯]-2-脒，再关环得到3-（4’-(溴甲基)-？[1,1ˊ-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4<i>H</i>）-酮；然后2-乙氧基-1<i>H</i>-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和3-（4’-(溴甲基)-？[1,1ˊ-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4<i>H</i>）-酮缩合得到2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯，最后水解得到阿奇沙坦。本发明制备方法所用原料易得，合成路线短，设备投入少，副产物少，毒性低，污染小，环境友好，产品纯度高，适合工业化生产。

Description

一种阿奇沙坦及其中间体新的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体涉及制备阿奇沙坦中间体及阿奇沙坦新的制备方法。

背景技术

近年来，随着人们生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病。目前国内外尚无有效的手段可以根治高血压，因此，高血压一旦患上将伴随终身，并引起很多其他相关疾病。根据世界卫生组织（WHO）对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例将由1997年的28.8%上升至2002年的36.0%，高血压正严重危害人类健康。因此“一次得病，终身用药”的特点和庞大的患者群为降压药物提供巨大的市场潜力。高血压是一类常见的心血管疾病，全球高血压病人超过10亿，我国高血压患者估计有2亿，并且患者还在不断增长，因此高血压造就一个庞大的医疗市场。且随着当今社会人们生活节奏迅速加快、体力劳动日益减少、饮食结构愈加趋于高热、高脂化，高血压患者人数明显上升的趋势将在很长一段时间内持续。

目前用于降压的药物主要有以下5类，即利尿剂、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。其中血管紧张素II受体拮抗剂是临床应用近年来高血压药物治疗一大突破，洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和康得沙坦已广泛应用于临床。这些抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机制，其降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好等特点。

阿齐沙坦（Azilsartan），化学名为2-乙氧基-1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，其化学结构式见下式：

阿齐沙坦为日本武田公司原研，2012年4月在日本上市，商品名为“阿齐沙坦”，规格为20mg和40mg。目前没有在其他国家上市。阿齐沙坦酯为阿齐沙坦的前药，目前也已经在欧美上市，商品名为阿齐沙坦酯。

阿齐沙坦与坎地沙坦的化学结构非常相似，阿齐沙坦的不同点仅是坎地沙坦5位的四唑环由氧代-恶二唑环取代。这种化学修饰使得阿齐沙坦的酸性比坎地沙坦弱，而亲脂性更强。

据SFDA南方所数据显示2011年国内“沙坦类”药物市场已达到了45亿元的市场规模，占抗高血压市场33.17%。其中：22个城市样本医院沙坦类药物销售额已超过了10亿元，同比上一年的增长幅度超过了17%。药审中心受理的“沙坦类”类药物已经高达1100多种，阿齐沙坦作为新的血管紧缩素II受体抑制剂，其疗效已经引起了业界的广泛关注，可以说阿奇沙坦的市场需求十分广阔，开发本品将会产生良好的社会和经济效益，因此有必要对阿奇沙坦的合成进行研究。

通过文献检索，现已公开的专利和文献资料，都是以1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（其结构式见Ⅱ）为合成阿奇沙坦的关键中间体，此中间体通过被羟胺还原，然后与氯甲酸乙酯缩合，再环合，最终水解得到阿齐沙坦。

根据合成1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（Ⅱ）起始物料的不同，合成阿奇沙坦主要有下列两条路线：

路线一：阿奇沙坦基本专利路线，专利CN1040755报道的路线，该路线2-〔〔(2’-氰基双苯基-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯为起始物料，经还原硝基，环合咪唑环，再还原氰基，与氯甲酸乙酯酯化，再关噁唑环，最后水解共六步得到阿奇沙坦，合成路线如下：

该路线起始原料不易得，总收率（9.6%）比较低。而且用到了腐蚀性和毒性都很强的水合肼，不利于环境保护；环合温度较高（140℃），能耗较高，由于二甲苯作溶剂其沸点高后处理也很困难，不利于节能降耗，而且高温反应生成杂质比较多，影响产品纯度和收率，因此不适合工业大规模生产。

路线二：专利WO2013186792报道的路线，该路线以3-硝基邻苯二甲酸为起始物料，经过酯化、酰化、叠氮化、重排、烷基化、脱保护、还原硝基、环合咪唑环，再还原氰基，与氯甲酸乙酯酯化，再关噁唑环，最后水解共十二步得到阿奇沙坦，合成路线如下：

该路线步骤长达十二步，生产周期更长，用到了氯化亚砜、叠氮钠等工业上比较危险的化工原料，还用到高压加氢还原反应，生产上操作比较危险，安全性不高，不利于工业大规模生产。由于路线很长，用到的原材料种类比较多，操作复杂，设备投入很大，收率比较低，因此成本较高。

两条路线从关键中间体1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（Ⅱ）以后，一直到阿奇沙坦成品的路线基本一致。在不同文献中从脒基上的羟基酯化到关噁唑环两步中所用酯化试剂不同，酯化试剂主要有氯甲酸乙酯、氯甲酸-2-乙基己酯、氯甲酸4-硝基苯酯、N,N-羰基二咪唑等。

JournalofMedicinalChemistry1996,39,5228-5235用氯甲酸-2-乙基己酯替代氯甲酸乙酯来关噁唑环，由于噁唑环环合一步收率仍然比较低（23%），而氯甲酸-2-乙基己酯比氯甲酸乙酯单价贵得多，故成本仍然比较高。CN102731491、WO2012107814、CN103588764A、CN103588765A和WO2013186792用N,N-羰基二咪唑替代氯甲酸乙酯来酯化后关噁唑环，但是要加入的1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）的量比较大（摩尔比1:1），而N,N-羰基二咪唑和DBU价格都比较高，而且两步收率并没有提高，故用这种方法环合噁唑环并没有成本优势。WO2013114305A中用氯甲酸4-硝基苯酯替代氯甲酸乙酯来酯化后关噁唑环，仍然是因为氯甲酸4-硝基苯酯单价比氯甲酸乙酯高，成本比较高而没有优势。因此用氯甲酸乙酯来酯化后关噁唑环是一种比较经济的环合方式。

以上两条路线的关键中间体1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯（Ⅱ）的苯并咪唑上的2位乙氧基不稳定，在后面的四步反应中容易掉乙基，而变成羰基，从而在后续的反应中又生成一系列其他杂质，从而降低了收率，给产品的纯化带来了很大困难。

发明内容

针对上述工艺的不足，我们重新设计了一条新的工艺路线，并经过大量试验探索，完善了工艺条件，找到了一种原料成本更低、工艺路线更短、更加环保、更加适合工业化生产的合成方法。

本发明提供了一种阿奇沙坦的制备方法，进一步地，还提供了每一步中间体的制备方法。

本发明所述工艺路线如下：

本发明以2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅲ）和2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅳ）为两个关键起始物料。2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅳ）被盐酸羟胺还原生成(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅴ），然后与氯甲酸乙酯酯化得到(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅵ），再关环得到3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（Ⅶ）。最后原料2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅲ）和中间体3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（Ⅶ）缩合得到2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅷ），然后水解得到阿奇沙坦（Ⅰ）。

本发明同路线一相比，减少了一步反应，路线缩短，原材料国内都容易采购，而且价格较低，没有用到腐蚀性和毒性都很强的水合肼，更环保，也没用到高温反应，更节能，更利于工业化大规模生产。与路线二相比，反应步骤长直接减少了七步，大幅缩短了生产周期，没有用到氯化亚砜、叠氮钠等工业上比较危险的化工原料，也没用到高压加氢还原反应，减少了设备投入，降低了操作危险，安全性大幅提高，更利于工业大规模生产。

本发明所述的制备方法包括以下步骤：

（1）起始物料2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅳ）被盐酸羟胺还原生成中间体Ⅴ；

（2）中间体Ⅴ与氯甲酸乙酯酯化得到中间体Ⅵ；

（3）中间体Ⅵ关环得到中间体Ⅶ；

（4）中间体Ⅶ和原料Ⅲ缩合得到中间体Ⅷ；

（5）中间体Ⅷ水解得到阿奇沙坦（Ⅰ）

进一步，其中步骤（1）中所述2-氰基-4’-溴甲基联苯与盐酸羟胺摩尔数比是1:2~20，优选1:5~12，游离盐酸羟胺所用试剂包含碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钠、甲醇钠和三乙胺。反应溶剂包含乙腈、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇等，优选二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇等。

步骤（2）中所述反应是在缚酸剂作用下，与氯甲酸乙酯发生酯化反应，(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1~3。缚酸剂包括三乙胺、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，其中优选三乙胺。反应溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈等，优选二氯甲烷和四氢呋喃。

步骤（3）中所述反应是在有机溶剂中回流状态下进行，温度范围在60~110℃，优选70~80℃；

步骤（4）中所述反应是在缚酸剂的作用下，原料Ⅲ和中间体Ⅶ发生缩合反应，缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钾和碳酸钠。反应溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇、甲苯等，优选甲醇和乙醇。反应温度范围10~90℃，优选60~80℃。

步骤（5）中所述反应是在碱性条件下进行水解反应，碱性试剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等，优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。

该发明具有以下优点：

1、原材料易得，2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和2-氰基-4’-溴甲基联苯两种关键起始物料国内均容易采购到，且价格较低；

2、路线较短，比路线一缩短了一步反应，比路线二缩短了七步反应；

3、没有使用剧毒和不适合于工业化大生产的原材料，象氯化亚砜、叠氮钠、水合肼等；

4、产品质量较好，纯度较高；

5、总收率高、原材料成本低

具体实施方式

下述实施例仅用于进一步说明本发明，并不限制本发明。所有在本发明范围内或等同本发明范围内的改变均被本发明包含。

例1(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒制备

向干燥的反应瓶中加入100ml二甲基亚砜，加入182g盐酸羟胺，搅拌溶清后，加入原料2-氰基-4’-溴甲基联苯60g，控制内温25-30℃，加入302g无水碳酸钠，升温至75-80℃，保温反应，用HPLC中控（直至2-氰基-4’-溴甲基联苯≤0.5%为止）。降温至20-30℃，缓慢加入3L水，加毕，继续搅拌1小时。抽滤，滤饼用约200ml水洗涤，抽滤至干，于50±5℃减压干燥，得(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒干品57g。收率85.4%，纯度96.7%。

例2(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒制备

将69.5g盐酸羟胺加入到400ml四氢呋喃中搅拌溶清，室温下滴加入27%的甲醇钠的甲醇溶液210g，搅拌10分钟，加入54.2g2-氰基-4’-溴甲基联苯，于90~95℃搅拌反应，用HPLC中控（直至2-氰基-4’-溴甲基联苯≤0.5%为止），降温至20-30℃，室温下滴加入1.2L水，搅拌30分钟，过滤，用100水洗涤，于50~60减压干燥，得(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒干品54.6g，收率89.9%，纯度95.8%

例3(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒制备

将139g盐酸羟胺加入到750ml乙醇中搅拌溶清，室温下滴加入220g三乙胺，在35~40搅拌60分钟，加入66g2-氰基-4’-溴甲基联苯，于65~70搅拌反应，用HPLC中控（直至2-氰基-4’-溴甲基联苯≤0.5%为止），冷却到室温，室温下滴加入2L水，搅拌1h，过滤，用150ml水洗涤，于50~60减压干燥，得(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒干品59.2g，收率79.8%，纯度96.4%

例4(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒制备

向干燥的反应瓶中加入1000ml二氯甲烷和56g(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒，搅拌溶清，降温至10-15℃加入28g三乙胺，滴加24g氯甲酸乙酯至反应瓶中，滴毕，升温至30-40℃反应3h，反应完全后降温至0-5℃，向反应瓶加入370ml水，搅拌，静置后分层，有机层再用100ml×2水洗涤两次。将有机层减压蒸馏至断馏，得中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒64.2g，收率92.7%，纯度97.3%。

例5(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒制备

将80g(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒和300ml四氢呋喃加入干燥的反应瓶，搅拌溶清后，降温至10-15℃，加入53g三乙胺，冷却下，滴加入氯甲酸乙酯56.8g，室温搅拌4h，过滤，四氢呋喃洗涤。滤液浓缩至干得(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒95.9g，收率97.0%，纯度94.2%。

例6(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒制备

将80g(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒和300ml四氢呋喃加入干燥的反应瓶，搅拌溶清后，降温至0~5℃，加入53g三乙胺。冷却至0~5℃，滴加氯甲酸乙酯85.3g，于0~5℃反应6h，过滤，四氢呋喃洗涤，减压浓缩至干，加入200ml乙醇，搅拌2h，加入30ml乙醇洗涤，于50~60减压干燥，得(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒87.9g，收率88.9%纯度99.1%。

例73-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮制备

将(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒50g和250ml甲苯加入干净的反应瓶内，搅拌升温至回流反应。用HPLC中控，反应完全后降温至0-5℃，保温析晶2小时。抽滤，用10ml甲苯洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮38.2g，收率86.7%，纯度98.0%。

例83-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮制备

将(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒50g和200ml乙醇加入干净的反应瓶内，搅拌升温至回流反应。用HPLC中控，反应完全后降温至0-5℃，保温析晶2小时。抽滤，用10ml乙醇洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮37.1g，收率84.2%，纯度98.8%。

例93-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮制备

将(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒50g和200ml甲醇加入干净的反应瓶内，搅拌升温至回流反应。用HPLC中控，反应完全后降温至0-5℃，保温析晶3小时。抽滤，用8ml甲醇洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮35.4g，收率80.5%，纯度99.2%。

例102-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯制备

将55g2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和300ml甲醇加入干净的反应瓶，室温搅拌10分钟，加入68.8g碳酸钾和78.3g3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮。于20~30℃搅拌24h，减压蒸干甲醇，加入1600ml水搅拌半小时，过滤，100ml水洗涤，抽滤至干，固体用200ml甲醇升温回流溶清后，降温至0-5℃，保温析晶2小时。抽滤，用20ml甲醇洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯76.7g，收率68.9%，纯度99.4%。

例112-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯制备

将50g2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和300ml甲醇加入干净的反应瓶，室温搅拌10分钟，加入34g碳酸钾、62.6g3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮和四丁基溴化铵4.2g。升温搅拌回流14h，减压蒸干甲醇，加入1500ml水搅拌半小时，过滤，80ml水洗涤，抽滤至干，固体用180ml甲醇升温回流溶清后，降温至0-5℃，保温析晶2小时。抽滤，用20ml甲醇洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯66.7g，收率75.0%，纯度99.2%。

例122-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯制备

将60g2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯和500ml乙醇加入干净的反应瓶，室温搅拌10分钟，加入75.5g碳酸钾、60.3g3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮和四丁基溴化铵4.8g，升温搅拌回流10h，减压蒸干乙醇，加入1800ml水搅拌半小时，过滤，120ml水洗涤，抽滤至干，固体用400ml乙醇升温回流溶清后，降温至0-5℃，保温析晶2小时。抽滤，用20ml乙醇洗涤，抽滤至干，于50~60减压干燥，得2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯66.8g，收率78.0%，纯度98.9%。

例13阿奇沙坦制备

将65g中间体2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯和620ml甲醇加入反应瓶中，开启搅拌，再加入160g10%氢氧化钠溶液，升至回流保温反应，用HPLC中控。反应完全后降温至15-25℃，加入18g活性炭，搅拌脱色半小时。抽滤，用30ml纯化水洗涤，抽滤至干，滴加盐酸，调pH至2~3，调毕搅拌1h，抽滤，用30ml纯化水洗涤，抽滤至干得粗品。

将粗品加入200ml甲醇中，开启搅拌，升温回流1h，降温至0~5℃，搅拌1h，抽滤，用20ml甲醇洗涤，抽滤至干，于60~70℃干燥至干得阿齐沙坦成品56.1g，收率89.1%，纯度99.6%。

例14阿奇沙坦制备

将55g中间体2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯和400ml甲醇加入反应瓶中，开启搅拌，再加入160g10%氢氧化钾溶液，升至回流保温反应，用HPLC中控。反应完全后降温至15-25℃，加入15g活性炭，搅拌脱色半小时。抽滤，用40ml纯化水洗涤，抽滤至干，滴加盐酸，调pH至2~3，调毕搅拌1h，抽滤，用40ml纯化水洗涤，抽滤至干得粗品。

将粗品加入400ml1,4-二氧六环中重结晶，降温至0~5℃，搅拌1h，抽滤，用30ml1,4-二氧六环洗涤，抽滤至干，于80~90℃干燥至干得阿齐沙坦成品44.8g，收率84.1%，纯度99.9%。

例15阿奇沙坦制备

将60g中间体2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯和600ml乙醇加入反应瓶中，开启搅拌，再加入150g10%氢氧化锂溶液，升至回流保温反应。用HPLC中控。反应完全后降温至15-25℃，加入15g活性炭，搅拌脱色半小时。抽滤，用50ml纯化水洗涤，抽滤至干，滴加盐酸，调pH至2~3，调毕搅拌1h，抽滤，用40ml纯化水洗涤，抽滤至干得粗品。

将粗品加入200ml乙醇中，开启搅拌，升温回流1h，降温至0~5℃，搅拌1h，抽滤，用20ml乙醇洗涤，抽滤至干，于60~70℃干燥至干得阿齐沙坦成品53.3g，收率88.2%，纯度99.7%。

Claims (12)

1.(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅵ）

(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅶ）

3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（Ⅷ）

一种制备阿奇沙坦的新方法，其合成路线如下：

包括以下步骤：

（1）始物料2-氰基-4’-溴甲基联苯（Ⅳ）被盐酸羟胺还原生成中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅴ）；

（2）中间体Ⅴ与氯甲酸乙酯酯化得到中间体(Z)-4'-（溴甲基）-N’-（（乙氧羰基）氧基）-[1,1'-联苯]-2-脒（Ⅵ）；

（3）中间体Ⅵ关环得到中间体3-（4’-(溴甲基)-[1,1'-联苯]-2-基）-1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮（Ⅶ）；

（4）原料Ⅲ和中间体Ⅶ缩合得到中间体2-乙氧基-1-（（2’-(2,5-二氢-5-氧-1,2,4-噁二唑-3-基)Ⅴ双苯基-4-基）甲基）苯并咪唑-7-羧酸甲酯（Ⅷ）；

（5）中间体Ⅷ水解得到阿奇沙坦（Ⅰ）。

2.权利要求4中步骤（2）中所述2-氰基-4’-溴甲基联苯与盐酸羟胺摩尔数比为1:2~20，优选1:5~12。

3.游离盐酸羟胺所用试剂是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钠、甲醇钠、三乙胺。

4.反应溶剂包含乙腈、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和乙醇等，优选二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇。

5.权利要求4中步骤（3）中所述反应是在缚酸剂作用下，与氯甲酸三乙酯发生酯化反应，(Z)-4'-（溴甲基）-N’-羟基-[1,1'-联苯]-2-脒与氯甲酸乙酯的摩尔比是1:1~3。

6.缚酸剂包括三乙胺、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，其中优选三乙胺。

7.反应溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃和乙腈等，优选二氯甲烷和四氢呋喃。

8.权利要求4中步骤（4）中所述反应是在有机溶剂中回流状态下进行，温度范围在60~110℃，优选70~80℃。

9.权利要求4中步骤（5）中所述反应是在缚酸剂的作用下，原料Ⅲ和中间体Ⅶ发生缩合反应，缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、三乙胺、吡啶、甲胺、二甲胺、甲醇钠和乙醇钠等，优选碳酸钾、碳酸钠。

10.反应溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇和甲苯等，优选甲醇和乙醇。

11.反应温度范围10~90℃，优选60~80℃。

12.权利要求4中步骤（6）中所述反应是在碱性条件下进行水解反应，碱性试剂包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠，碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂等，优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。