CN105664868A - 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用 - Google Patents

血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105664868A
CN105664868A CN201610044020.8A CN201610044020A CN105664868A CN 105664868 A CN105664868 A CN 105664868A CN 201610044020 A CN201610044020 A CN 201610044020A CN 105664868 A CN105664868 A CN 105664868A
Authority
CN
China
Prior art keywords
blood
adsorption material
blood purification
endotoxin
carrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610044020.8A
Other languages
English (en)
Inventor
陈校园
李永桂
杨正根
曾萍
胡家亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GUANGZHOU KANG HUAI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
GUANGZHOU KANG HUAI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU KANG HUAI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical GUANGZHOU KANG HUAI BIOLOGY SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201610044020.8A priority Critical patent/CN105664868A/zh
Publication of CN105664868A publication Critical patent/CN105664868A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/24—Naturally occurring macromolecular compounds, e.g. humic acids or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3607—Regulation parameters
    • A61M1/3609—Physical characteristics of the blood, e.g. haematocrit, urea
    • A61M1/3612—Physical characteristics of the blood, e.g. haematocrit, urea after treatment
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/22—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof comprising organic material
    • B01J20/26—Synthetic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J20/00—Solid sorbent compositions or filter aid compositions; Sorbents for chromatography; Processes for preparing, regenerating or reactivating thereof
    • B01J20/30—Processes for preparing, regenerating, or reactivating
    • B01J20/32—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating
    • B01J20/3214—Impregnating or coating ; Solid sorbent compositions obtained from processes involving impregnating or coating characterised by the method for obtaining this coating or impregnating
    • B01J20/3217—Resulting in a chemical bond between the coating or impregnating layer and the carrier, support or substrate, e.g. a covalent bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/04—Liquids
    • A61M2202/0413—Blood
    • A61M2202/0415—Plasma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A61M2207/10—Device therefor

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种用于血液净化的内毒素吸附材料及其制备方法与应用，所述血液净化用内毒素吸附材料由包括活性载体和含氨基的配基偶联反应而成，所述活性载体和每种配基的质量配比范围为10:1～100:1；所述活性载体由包括载体与双缩水甘油醚偶联试剂反应后所得，所述载体为粒径0.05～1.5mm的球形天然高分子，所述载体和双缩水甘油醚偶联试剂的体积配比范围为1:0.5～1:10。本发明用于血液净化的内毒素吸附材料具有特异性强、良好的血液相容性、对内毒素的吸附效率高的特性，可用于临床上内毒素血症血液净化吸附治疗；本发明制备方法简便、工艺路线简短、制备安全。

Description

血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医用生物材料领域，特别是涉及血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用。
背景技术
内毒素是革兰氏阴性杆菌(gram-negativebacteria，GNB)细胞膜外壁的主要组成部分，对细菌的稳定性起重要作用。内毒素几乎无处不在，是一种毒性极强的致炎和热原物质，是内毒素血症及感染性休克的主要致病介质。内毒素血症是由于血液中或病灶内细菌释放出大量细菌内毒素至血液，或输入大量内毒素污染的液体而引起的一种病症。当机体受到创伤(包括手术)、烧伤、感染、放疗、化疗和接受长期传统的肠外营养时，肠黏膜通透性增高，肠黏膜对细菌和内毒素的通透性增高，细菌和内毒素就会大量进入血液。在某些情况下，细菌感染可能被控制，但内毒素仍可通过“漏”的肠黏膜，引起炎症的激活及细胞介质的释放。内毒素血症可引起一系列病理生理改变，比如生物体的发热反应，促使血管活性物质释放而导致微循环障碍。同时，可引起白细胞和血小板的减少，产生出血倾向，还可直接或间接损害肝脏和引起糖代谢紊乱及酶学、蛋白质代谢的改变。内毒素血症进一步的发展可能引起脓毒性休克，弥散性血管内凝血，急性呼吸窘迫综合症(SARS)，全身炎症反应综合症(SIRS)或多器官功能衰竭(MODS)，甚至因多脏器功能衰竭(MOF)的发生而导致死亡。
目前对内毒素血症的治疗尚缺乏成熟的经验。主要是采取综合措施，包括控制菌血症、减少内毒素产生和吸收、抗内毒素药物的应用、拮抗内源性介质的作用以及清洗、吸附等。尽管对内毒素血症的治疗方式很多，但是目前为止真正有效的方法并不多，从目前的研究进展看，比较有前景的治疗方法为内毒素吸附血液净化方法。对一些重大疑难性病症，血液净化疗法有着独特疗效，甚至能出现“起死回生”般的奇迹，是临床治疗不可缺少的重要手段。其中，血液灌流是将血液借助体外循环，通过具有光谱解毒效应或固定特异性配体的吸附剂装置，清除血中内源性或外源性毒物或致病物质，达到净化血液、缓解和治疗疾病的目的。
1997年，在Toray公司的资助下，日本研究人员将多粘菌素B偶联到树脂上制备成内毒素吸附柱产品(Toraymyxin)，从1997年到2002年期间对206名败血症患者进行了治疗，可将病人血中内毒素浓度从0.46EU/mL降低到0.15EU/mL，病人成活率达到69％。国内仅有利用活性炭血液灌流法吸附内毒素的实验报道，动物实验表明，用活性炭灌流可直接吸附血中内毒素，由于活性炭血液相容性差，对内毒素吸附容量太小，而且吸附无选择性，影响使用，所以效果并不明显。亲和吸附是选择性吸附内毒素的一种很有前景的方法，该方法选用特定的吸附配体，只选择性吸附内毒素，对溶液中的其他成分没有作用，是一种较理想的方法。
多粘菌素B(PMB)由多粘芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素，其分子量约为1450，PMB上的疏水氨基酸与内毒素的活性部分脂质A上的脂肪酸通过疏水键合作用，以及PMB上带正电荷的氨基与脂质A上的带负电荷的磷酸基通过离子键作用结合从而可以除去血浆中的内毒素。如果将PMB固定在某一载体上制备成载体-PMB复合物吸附柱，当人体血浆通过该吸附柱时，血浆中的内毒素就会被特异性地吸附，从而由内毒素引起的内毒素血症、脓毒性休克就可得到治疗和缓解。内毒素吸附治疗的关键是内毒素吸附柱的研制，具体的说就是内毒素吸附柱中的内毒素吸附材料的合成，所以将PMB固定在载体上的合成技术至关重要。目前，研究使用的内毒素吸附材料采用的载体基质主要是琼脂糖凝胶和纤维素球载体，偶联试剂一般采用溴化氰、三氯三嗪、羰基二咪唑、高碘酸钠和环氧氯丙烷等。由于溴化氰是剧毒物质，合成过程对人体和环境危害较大；并且用溴化氰方法偶联的PMB基团容易脱落进入人体，对病人产生较大的副作用。所以这一合成工艺不甚理想。
袁直和贾凌云等人发明了PMB-琼脂糖内毒素吸附材料的新方法，它们分别采用环氧氯丙烷(申请号：03144231.5，公开号：CN1239210C)和羰基二咪唑(申请号：200710012501.1，公开号：CN100493695C)作为偶联试剂活化琼脂糖载体。虽然这两种方法避免了使用剧毒物质溴化氰，其制备的材料使用也更安全，但其制备过程反应步骤较多，需要经过五步化学反应才能合成吸附材料，方法复杂，因此得到的吸附材料产品批间差异大，性能不稳定。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种用于血液净化的内毒素吸附材料及其制备方法与应用，本发明血液净化的内毒素吸附材料具有良好的血液相容性，可通过血液灌流的方法，高效吸附患者血液中的内毒素，可用于全血灌流，也可用于血浆灌流。
为实现上述技术目的，具体技术方案如下：
一种血液净化用内毒素吸附材料，由包括活性载体和含氨基的配基偶联反应而成，所述活性载体和每种所述含氨基的配基的质量配比范围为10:1～100:1；所述活性载体由包括载体与双缩水甘油醚偶联试剂反应后所得，所述载体为粒径0.05～1.5mm的球形天然高分子，所述载体和双缩水甘油醚偶联试剂的体积配比范围为1:0.5～1:10。
在其中一些实施例中，所述载体和双缩水甘油醚偶联试剂的体积配比范围为1:0.9～1:1.1。
在其中一些实施例中，所述载体为壳聚糖微球、琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶以及纤维素微球中的一种。优选琼脂糖凝胶。在对载体表面的羟基进行环氧化改性后，然后固载配基。
在其中一些实施例中，所述含氨基的配基为聚赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、硫酸多粘菌素B(PMB)、人血清白蛋白、杀菌性/通透性增加蛋白(BPI)中的一种或两种的组合。优选硫酸多粘菌素B(PMB)。
在其中一些实施例中，所述双缩水甘油醚偶联试剂为乙二醇双缩水甘油醚、1,4-丁二醇双缩水甘油醚、1,6-己二醇双缩水甘油醚中的一种。优选1,4-丁二醇双缩水甘油醚。
本发明采用双缩水甘油醚偶联试剂进行环氧化改性和添加连接臂。
细菌内毒素，又称脂多糖(LPS)，与蛋白质、磷脂等共同构成革兰氏阴性细菌的外膜。LPS单体的分子量大多数为5000～25000，配基要保持其吸附能力，需要保证与载体键合后，其空间立体结构不变形，同时内毒素与配基的接触也需要足够的空间，内毒素吸附材料的微环境对其吸附能力影响很大。配基只有充分裸露在载体外面，被吸附的内毒素才能尽可能地无空间障碍地与配基接触，充分发挥配基的吸附能力。如果在材料表面与配基之间有一定长度的间隔臂，是配基与材料表面保持一定的距离，将保证其空间结构不变，同时内毒素能不受空间障碍的与内毒素尽可能接触，提高材料内毒素的吸附效率。本发明选择的偶联试剂乙二醇双缩水甘油醚主链含有10个原子(X＝CH2CH2)、1,4-丁二醇双缩水甘油醚主链含有12个原子(X＝CH2CH2CH2CH2)、1,6-己二醇双缩水甘油醚主链含有14个原子(X＝CH2CH2CH2CH2CH2CH2)具有较长的长度，将配基固定在载体上后配体能够充分暴露在材料表面，这样制得的材料配基的吸附效率较高，降低了生产成本。
本发明血液净化用内毒素吸附材料是以粒径0.05～1.5mm的球形天然高分子(优选壳聚糖微球、琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶或者纤维素微球)为载体，通过与双缩水甘油醚偶联试剂反应后得到活性载体，再与含氨基的配基偶联的高分子材料。
粒径0.05～1.5mm的球形天然高分子如壳聚糖微球、琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶或者纤维素微球含有丰富的羟基，可参与多种化学反应转化为活性基团，然后与硫酸多粘菌素B等含氨基的配基反应固定在载体上。本发明优选双缩水甘油醚试剂作为活化载体的试剂，这些活化试剂都含有两个环氧基团，是一类具有很高反应活性的试剂，其中一个环氧基团可与载体上的羟基反应，另一个环氧基团可在温和的条件下与配基的氨基反应，从而将含氨基的配基以共价键方式固定在载体上。
本发明还提供一种上述血液净化用内毒素吸附材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)载体活化
取所述载体与碱性水溶液混合均匀，加入所述双缩水甘油醚偶联试剂，于25～50℃下反应，反应时间为5～16h，所述碱性水溶液的浓度为0.5～3.5mol/L，所述载体、碱性水溶液及双缩水甘油醚偶联试剂之间的体积配比为1：0.04：0.5～1：2：10，得活性载体；
(2)将步骤(1)所得活性载体过滤、洗涤至中性；
(3)偶联配基
取步骤(2)所得活性载体中加入所述含氨基的配基水溶液，所述含氨基的配基水溶液的浓度为2～60mg/mL，所述活性载体和每种所述含氨基的配基的质量配比范围为10:1～100:1，控制pH值在3.0～14.0，37～60℃反应20～72h。
(4)端基封闭
将步骤(3)所得产物加入0.5～1.5M乙醇胺溶液进行封端反应。
由于空间的障碍，配基与带有乙二醇双缩水甘油醚等活化的载体反应后，将还有一些未反应完的环氧基基团，这些基团是产生非特异性吸附的潜在因素，必须将其惰性话。本发明选用乙醇胺作为封端试剂，除去未反应的环氧活性基团。
在其中一些实施例中，所述载体、碱性水溶液及双缩水甘油醚偶联试剂之间的体积配比为1：0.04：0.9～1：0.04：1.1。
本发明还提供上述血液净化用内毒素吸附材料在制备治疗内毒素血症的血液灌流器上的应用。
本发明还提供使用上述血液净化用内毒素吸附材料进行血液灌流的方法，包括以下步骤：室温下，取所述血液净化用内毒素吸附材料装入灌流柱内，用内毒素血症患者的血浆或全血灌流，采用动态浊度法检测灌流前后内毒素浓度并用血细胞分析仪检测灌流前后血液成分变化；或将所述血液净化用内毒素吸附材料直接加入含内毒素的血浆中，一定温度下静态吸附，采用动态浊度法检测吸附前后内毒素浓度。
在其中一些实施例中，所述制备方法包括以下步骤：室温下，取5～100g所述血液净化用内毒素吸附材料装入灌流柱内，用内毒素血症患者的血浆或全血25～3000mL以20～200mL/min的流速灌流1～4h，所述血液净化用内毒素吸附材料与内毒素血症患者血浆或全血的配比为1:5～1:30，m/v，采用动态浊度法检测灌流前后内毒素浓度并用血细胞分析仪检测灌流前后血液成分变化；或将0.2～1.0g所述血液净化用内毒素吸附材料直接加入4～30mL含内毒素的血浆中，25～37℃下静态吸附1～4h，摇床转速为120～200rpm，所述血液净化用内毒素吸附材料与血浆的配比为1:5～1:30，m/v。
基于以上叙述，本发明的显著优势和效果是：
1、本发明发明人团队通过大量实验和研究，优选天然高分子载体、配基、偶联剂等原料，制备血液净化用内毒素吸附材料，先利用球形天然高分子载体表面的羟基对其进行环氧化改性，提高环氧基量，同时添加疏水性的连接臂，提高配基的运动能力，从而使吸附材料具有良好的内毒素吸附效果。
2、本发明优选一定粒径范围的天然高分子为载体，血液相容性好；
3、本发明优选双缩水甘油醚作为活化天然高分子载体的试剂，克服了溴化氰活化的毒性和不稳定性，从而增加了合成的安全性，延长了材料的使用寿命；且双缩水甘油醚分子含有一定的长度，这样就在天然高分子载体表面与配基之间引入了间隔臂，为配基与内毒素的结合创造了足够的空间，改善了材料的微环境，从而提高了配基对内毒素的结合效率，减少了吸附剂的用量，降低了生产成本。
4、活化与连接间隔臂于一步反应同时完成，从而使制备过程大为简化，减少了产品的批间差异。
5、本发明所得血液净化用内毒素吸附材料的吸附效率高。体外血浆和血液吸附试验数据表明，本发明的血液净化用内毒素吸附材料对内毒素具有特异性吸附。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。
显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其它实施例，均属于本发明保护的范围。
以下实施例所用原料均为市售普通原料。
实施例1
1.琼脂糖凝胶与乙二醇双缩水甘油醚的反应
(1)载体活化：在2.0L的反应器中加入琼脂糖凝胶(Cl-6B，粒径300～600μm)0.5L，1.0mol/L的NaOH水溶液(内含5mg/mL的NaBH4溶液)20mL，混合均匀，加入乙二醇双缩水甘油醚500mL后，置于恒温摇床中，在40℃下反应5h，结束反应，得活化载体；
(2)将步骤(1)所得活化载体过滤，分别依次用20倍体积的蒸馏水、乙醇/水(体积比为1:1)、无水乙醇、乙醇/水(体积比为1:1)和蒸馏水冲洗；
将活化好的载体储存在4℃备用；用硫代硫酸钠法检测用这种方法活化的凝胶中的环氧基团数量，测得每毫升至少有50μmol的环氧活性基团，记为E1-1。
2.琼脂糖凝胶与1,4-丁二醇双缩水甘油醚的反应
(1)载体活化：在2.0L的反应器中加入琼脂糖凝胶(Cl-6B，粒径300～600μm)0.5L，1.0mol/L的NaOH水溶液(内含5mg/mL的NaBH4溶液)20mL，混合均匀，加入1,4-丁二醇双缩水甘油醚500mL后，置于恒温摇床中，在40℃下反应5h，结束反应，得活化载体；
(2)将步骤(1)所得活化载体过滤，分别依次用20倍体积的蒸馏水、乙醇/水(体积比为1:1)、无水乙醇、乙醇/水(体积比为1:1)和蒸馏水冲洗；
将活化好的载体储存在4℃备用；用硫代硫酸钠法检测用这种方法活化的凝胶中的环氧基团数量，测得每毫升至少有50μmol的环氧活性基团，记为E1-2。
3.琼脂糖凝胶与1,6-己二醇双缩水甘油醚的反应
(1)载体活化：在2.0L的反应器中加入琼脂糖凝胶(Cl-6B，粒径300～600μm)0.5L，1.0mol/L的NaOH水溶液(内含5mg/mL的NaBH4溶液)20mL，混合均匀，加入1,6-己二醇双缩水甘油醚500mL后，置于恒温摇床中，在40℃下反应5h，结束反应，得活化载体；
(2)将步骤(1)所得活化载体过滤，分别依次用20倍体积的蒸馏水、乙醇/水(体积比为1:1)、无水乙醇、乙醇/水(体积比为1:1)和蒸馏水冲洗；
将活化好的载体储存在4℃备用；用硫代硫酸钠法检测用这种方法活化的凝胶中的环氧基团数量，测得每毫升至少有45μmol的环氧活性基团，记为E1-3。
4、壳聚糖微球与1,4-丁二醇双缩水甘油醚的反应。
(1)载体活化：在2.0L的反应器中加入壳聚糖微球(CSbead，粒径300～600μm)0.5L，1.0mol/L的NaOH水溶液(内含5mg/mL的NaBH4溶液)20mL，混合均匀，加入1,4-丁二醇双缩水甘油醚500mL后，置于恒温摇床中，在40℃下反应5h，结束反应，得活化载体；
(2)将步骤(1)所得活化载体过滤，分别依次用20倍体积的蒸馏水、乙醇/水(体积比为1:1)、无水乙醇、乙醇/水(体积比为1:1)和蒸馏水冲洗；
将活化好的载体储存在4℃备用；用硫代硫酸钠法检测用这种方法活化的凝胶中的环氧基团数量，测得每毫升至少有50μmol的环氧活性基团，记为E1-4。
5、纤维素微球与1,4-丁二醇双缩水甘油醚的反应
(1)载体活化：在2.0L的反应器中加入纤维素微球(Viscopearl-P，粒径300-600μm)0.5L，1.0mol/L的NaOH水溶液(内含5mg/mL的NaBH4溶液)20mL，混合均匀，加入1,4-丁二醇双缩水甘油醚500mL后，置于恒温摇床中，在40℃下反应5h，结束反应，得活化载体；
(2)将步骤(1)所得活化载体过滤，分别依次用20倍体积的蒸馏水、乙醇/水(体积比为1:1)、无水乙醇、乙醇/水(体积比为1:1)和蒸馏水冲洗；
将活化好的载体储存在4℃备用；用硫代硫酸钠法检测用这种方法活化的凝胶中的环氧基团数量，测得每毫升至少有50μmol的环氧活性基团，记为E1-5。
实施例2
内毒素吸附材料的合成
1、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与聚赖氨酸和甘氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-1)10g加入含1.0g聚赖氨酸、0.2g甘氨酸的水溶液20mL，调节pH＝12，于60℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-1-1。
2、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与精氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-1)10g加入含0.8g精氨酸的水溶液60mL，调节pH值为5.0，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-1-2。
3、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与PMB反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-1)10g，加入50mg/mL的PMB溶液10mL(以0.2M磷酸盐缓冲液来制备PMB溶液)，调节pH值为7.4，在37℃恒温反应24h停止反应，用蒸馏水清洗，再用20mL1mol/L的乙醇胺，调节pH为8.0，封端未反应的环氧活性基团，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-1-3。
4、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与人血清白蛋白反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-1)10g加入含0.8g人血清白蛋白的水溶液60mL，调节pH值为3.3，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到内毒素吸附剂E1-1-4。
5、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与BPI反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-1)10g加入2mg/mLBPI的溶液60mL(以0.1M2-(N-吗啉代)甲磺酸缓冲液来制备BPI溶液)，调节pH值为4.8，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-1-5。
6、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与聚赖氨酸和甘氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-2)10g加入含1.0g聚赖氨酸、0.2g甘氨酸的水溶液20mL，调节pH＝12，于60℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-2-1。
7、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与精氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-2)10g加入含0.8g精氨酸的水溶液60mL，调节pH值为5.0，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-2-2。
8、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与PMB反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-2)10g，加入50mg/mL的PMB溶液10mL(以0.2M磷酸盐缓冲液来制备PMB溶液)，调节pH值为7.4，在37℃恒温反应24h停止反应，用蒸馏水清洗，再用20mL1mol/L的乙醇胺，调节pH为8.0，封端未反应的环氧活性基团，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-2-3。
9、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与人血清白蛋白反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-2)10g加入含0.8g人血清白蛋白的水溶液60mL，调节pH值为3.3，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-2-4。
10、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与BPI反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-2)10g加入2mg/mLBPI的溶液60mL(以0.1M2-(N-吗啉代)甲磺酸缓冲液来制备BPI溶液)，调节pH值为4.8，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-2-5。
11、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与聚赖氨酸和甘氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-3)10g加入含1.0g聚赖氨酸、0.2g甘氨酸的水溶液20mL，调节pH＝12，于60℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-3-1。
12、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与精氨酸反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-3)10g加入含0.8g精氨酸的水溶液60mL，调节pH值为5.0，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-3-2。
13、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与PMB反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-3)10g，加入50mg/mL的PMB溶液10mL(以0.2M磷酸盐缓冲液来制备PMB溶液)，调节pH值为7.4，在37℃恒温反应24h停止反应，用蒸馏水清洗，再用20mL1mol/L的乙醇胺，调节pH为8.0，封端未反应的环氧活性基团，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-3-3。
14、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与人血清白蛋白反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-3)10g加入含0.8g人血清白蛋白的水溶液60mL，调节pH值为3.3，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-3-4。
15、活性琼脂糖凝胶(Cl-6B)与BPI反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性琼脂糖凝胶(E1-3)10g加入2mg/mLBPI的溶液60mL(以0.1M2-(N-吗啉代)甲磺酸缓冲液来制备BPI溶液)，调节pH值为4.8，于37℃反应24小时；反应完成后用蒸馏水清洗；然后再加入20mL1.0mol/L的乙醇胺溶液，调节pH为8.0，封端反应，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-3-5。
16、活性壳聚糖微球(CSbead)与PMB反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性壳聚糖微球(E1-4)10g，加入50mg/mL的PMB溶液10mL(以0.2M磷酸盐缓冲液来制备PMB溶液)，调节pH值为7.4，在37℃恒温反应24h停止反应，用蒸馏水清洗，再用20mL1mol/L的乙醇胺，调节pH为8.0，封端未反应的环氧活性基团，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-4-1。
17、活性纤维素微球(Viscopearl-P)与PMB反应合成血液净化用内毒素吸附材料
取活性纤维素微球(E1-5)10g，加入50mg/mL的PMB溶液10mL(以0.2M磷酸盐缓冲液来制备PMB溶液)，调节pH值为7.4，在37℃恒温反应24h停止反应，用蒸馏水清洗，再用20mL1mol/L的乙醇胺，调节pH为8.0，封端未反应的环氧活性基团，在37℃震荡反应4小时；反应完成后用蒸馏水清洗，得到血液净化用内毒素吸附材料E1-5-1。
实施例3
吸附内毒素实验
内毒素血症患者的内毒素浓度一般小于1EU/mL，实验设定吸附初始浓度为1EU/mL。取10mL的无热原锥形瓶，分别加入实施例2制得的血液净化用内毒素吸附材料0.2g，再加入含内毒素1EU/mL的血浆6mL，震荡吸附2小时(温度37℃，震荡速率180rpm)，然后用动态浊度法测定吸附后内毒素浓度，并计算吸附剂对其吸附量和清除率，结果表1所示。
表1实施例2中各血液净化用内毒素吸附材料对内毒素的吸附量和清除率
通过测试结果可以看出，本发明实施例中的血液净化用内毒素吸附材料均具有较好的内毒素清除率，进一步地，根据表1的结果，对比血液净化用内毒素吸附材料E1-1-1vs.E1-2-1，E1-1-3vs.E1-2-3的吸附效果，可以看出，通过引入不同长度的连接臂后，固载不同配基的血液净化用内毒素吸附材料对内毒素清除率都有显著提高。尽管E1-1-1以及E1-2-1有较高的清除效果，但由于采用双配基聚赖氨酸和甘氨酸反应需在pH为12以及60℃条件下进行，反应条件比较苛刻，工业化生产比较复杂，同时引入双配基，对其偶联密度的控制和检测加大了难度，因此优先考虑E1-1-3、E1-2-3、E1-3-3，同时可以看出E1-2-3可以达到较高的吸附效果。
实施例4
溶血实验
根据《GB/T16886.4-2003医疗器械生物学评价第4部分与血液相互作用试验选择》、《GB/T16175-2008医用有机硅材料生物学评价试验方法》进行溶血实验。
取样品组每管加入实施例2制得的血液净化用内毒素吸附材料2g，再加入氯化钠注射液10ml；阴性对照组每管加入氯化钠注射液10ml；阳性对照组每管加入蒸馏水10ml。每组平行操作3管。全部试管放入恒温水浴中(37±1)℃保温30min后，每支试管加入0.2ml稀释兔血，轻轻混匀，置(37±1)℃水浴中继续保温60min。倒出管内液体以800g离心5min。吸取上清液移入比色皿内，用分光光度计在545nm波长处测定吸光度。样品组合对照组吸光度均取3管的平均值。阴性对照管的吸光度应不大于0.03，阳性对照管的吸光度应为0.8±0.3，否则应重新试验。
溶血率＝(A-B)/(C-B)×100％
其中A——样品组吸光度；
B——阴性对照组吸光度；
C——阳性对照组吸光度。
结果得到实施例2所得血液净化用内毒素吸附材料的溶血率均小于3％，低于国家标准要求的低于5％。
实施例5
血液净化用内毒素吸附材料的动物试验及相容性评价
将血液净化用内毒素吸附材料E1-2-32g，用1％的去氧胆酸钠洗净再生后，用无热原水洗净，生理盐水浸泡1h，再装于Ф20×50mm的柱中，用生理盐水充分冲洗柱子。以新西兰兔(普通级，3～3.5kg)为实验对象，将兔子麻醉后，从兔子的股动脉中以20ml/min的速度泵出血液，经过血浆泵入内毒素吸附柱，吸附后再泵入兔子的股静脉中，血液灌流2h。分别在灌流前后抽取兔子的血液用肝素钠抗凝，检测灌流前后血液中的成分变化，余下的离心后取上层血浆进行内毒素含量测试。在实验过程中及实验后24h内，试验动物兔的一切生理指征正常。采用动态浊度法检测灌流前后内毒素浓度。灌流前血浆内毒素含量为0.705EU/m，灌流后血浆内毒素含量为0.130EU/ml。正常新西兰兔血浆内毒素含量为0.067～0.135EU/ml。灌流前血液中白蛋白含量为30.5g/L，灌流后血液中白蛋白含量为29.6g/L。正常新西兰兔白蛋白含量为27～50g/L。
实施例6
血液净化用内毒素吸附材料在人体血液和血浆中的吸附实验
室温下，取10g血液净化用内毒素吸附材料E1-2-3装入灌流柱内，取内毒素血症患者的全血300mL以20mL/min的流速灌流2h，采用动态浊度法检测吸附前后内毒素浓度并用血细胞分析仪检测吸附前后血液成分变化；或37℃下，将血液净化用内毒素吸附材料1g直接加入30mL内毒素血症患者的血浆，静态吸附2h，摇床转速为180rpm，其中血液净化用内毒素吸附材料与血浆配比为1:30，m/v。灌流前血浆内毒素含量为0.503EU/m，灌流后血浆内毒素含量为0.049EU/ml。正常人血浆内毒素含量小于0.053EU/ml。灌流前血液中白蛋白含量为45.6g/L，灌流后血液中白蛋白含量为43.4g/L。正常人白蛋白含量为40～55g/L。
结果表明，本发明实施例中的血液净化用内毒素吸附材料，灌流前后血液中各主要组分的变化不大，下降的百分数均在5％以内，由此表明本发明实施例的血液净化用内毒素吸附材料具有良好的血液相容性，具有可应用于血液净化的前景。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种血液净化用内毒素吸附材料，其特征在于，由包括活性载体和含氨基的配基偶联反应而成，所述活性载体和每种所述含氨基的配基的质量配比范围为10:1～100:1；所述活性载体由包括载体与双缩水甘油醚偶联试剂反应后所得，所述载体为粒径0.05～1.5mm的球形天然高分子，所述载体和双缩水甘油醚偶联试剂的体积配比范围为1:0.5～1:10。
2.根据权利要求1所述的血液净化用内毒素吸附材料，其特征在于，所述载体和双缩水甘油醚偶联试剂的体积配比范围为1:0.9～1:1.1。
3.根据权利要求1或2所述的血液净化用内毒素吸附材料，其特征在于，所述载体为壳聚糖微球、琼脂糖凝胶、葡聚糖凝胶以及纤维素微球中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的血液净化用内毒素吸附材料，其特征在于，所述含氨基的配基为聚赖氨酸、甘氨酸、精氨酸、硫酸多粘菌素B、人血清白蛋白、杀菌性/通透性增加蛋白中的一种或两种的组合。
5.根据权利要求1或2所述的血液净化用内毒素吸附材料，其特征在于，所述双缩水甘油醚偶联试剂为乙二醇双缩水甘油醚、1,4-丁二醇双缩水甘油醚、1,6-己二醇双缩水甘油醚中的一种。
6.一种权利要求1～5任一项所述的血液净化用内毒素吸附材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)载体活化
取所述载体与碱性水溶液混合均匀，加入所述双缩水甘油醚偶联试剂，于25～50℃下反应，反应时间为5～16h，所述碱性水溶液的浓度为0.5～3.5mol/L，所述载体、碱性水溶液及双缩水甘油醚偶联试剂之间的体积配比为1：0.04：0.5～1：2：10，得活性载体；
(2)将步骤(1)所得活性载体过滤、洗涤至中性；
(3)偶联配基
取步骤(2)所得活性载体中加入所述含氨基的配基水溶液，所述含氨基的配基水溶液的浓度为2～60mg/mL，所述活性载体和每种所述含氨基的配基的质量配比范围为10:1～100:1，控制pH值在3.0～14.0，37～60℃反应20～72h。
(4)端基封闭
将步骤(3)所得产物加入0.5～1.5M乙醇胺溶液进行封端反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述载体、碱性水溶液及双缩水甘油醚偶联试剂之间的体积配比为1：0.04：0.9～1：0.04：1.1。
8.权利要求1～4任一项所述的血液净化用内毒素吸附材料在制备治疗内毒素血症的血液灌流器上的应用。
9.一种使用权利要求1～4任一项所述的血液净化用内毒素吸附材料进行血液灌流的方法，其特征在于，包括以下步骤：室温下，取所述血液净化用内毒素吸附材料装入灌流柱内，用内毒素血症患者的血浆或全血灌流，采用动态浊度法检测灌流前后内毒素浓度并用血细胞分析仪检测灌流前后血液成分变化；或将所述血液净化用内毒素吸附材料直接加入含内毒素的血浆中，一定温度下静态吸附，采用动态浊度法检测吸附前后内毒素浓度。
10.根据权利要求9所述的血液净化用内毒素吸附材料进行血液灌流的方法，其特征在于，包括以下步骤：室温下，取5～100g所述血液净化用内毒素吸附材料装入灌流柱内，用内毒素血症患者的血浆或全血25～3000mL以20～200mL/min的流速灌流1～4h，所述血液净化用内毒素吸附材料与内毒素血症患者血浆或全血的配比为1:5～1:30，m/v，采用动态浊度法检测灌流前后内毒素浓度并用血细胞分析仪检测灌流前后血液成分变化；或将0.2～1.0g所述血液净化用内毒素吸附材料直接加入4～30mL含内毒素的血浆中，25～37℃下静态吸附1～4h，摇床转速为120～200rpm，所述血液净化用内毒素吸附材料与血浆的配比为1:5～1:30，m/v。
CN201610044020.8A 2016-01-22 2016-01-22 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用 Pending CN105664868A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610044020.8A CN105664868A (zh) 2016-01-22 2016-01-22 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610044020.8A CN105664868A (zh) 2016-01-22 2016-01-22 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105664868A true CN105664868A (zh) 2016-06-15

Family

ID=56302168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610044020.8A Pending CN105664868A (zh) 2016-01-22 2016-01-22 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105664868A (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107486176A (zh) * 2017-09-11 2017-12-19 广州康盛生物科技有限公司 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法
CN107789691A (zh) * 2016-09-07 2018-03-13 天津市阳权医疗器械有限公司 专用于治疗内毒素血症的一次性使用血液灌流器
CN109092261A (zh) * 2018-08-20 2018-12-28 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种用于清除血液中低密度脂蛋白的吸附清除剂及其制备方法
CN109211988A (zh) * 2017-07-06 2019-01-15 国立大学法人信州大学 内毒素的检测方法和检测装置
CN109621912A (zh) * 2018-12-21 2019-04-16 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司 一种血液灌流用活性炭吸附剂的包膜方法
CN110711276A (zh) * 2019-09-06 2020-01-21 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种稳定吸附剂吸附性能的保存液
CN111569842A (zh) * 2020-06-02 2020-08-25 威海威高生命科技有限公司 一种复合型吸附剂及其制备方法
CN111686704A (zh) * 2020-07-02 2020-09-22 苏州仝康医疗科技有限公司 一种血液净化吸附剂及其制备方法和应用
CN112662610A (zh) * 2020-12-14 2021-04-16 五河县鑫盛生物技术有限公司 一种去除新生牛血清内毒素的工艺
CN114225919A (zh) * 2021-11-26 2022-03-25 江苏贝美医疗科技有限公司 一种内毒素吸附剂及其制备方法与应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1001618A1 (en) * 1998-06-04 2000-05-17 Xybernaut Corporation Video camera system
CN1476908A (zh) * 2003-07-15 2004-02-25 南开大学 球形氨基酸吸附剂及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1001618A1 (en) * 1998-06-04 2000-05-17 Xybernaut Corporation Video camera system
CN1476908A (zh) * 2003-07-15 2004-02-25 南开大学 球形氨基酸吸附剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIAODONG CAO等: ""Polymyxin B immobilized on cross-linked cellulose microspheres for endotoxin adsorption"", 《CARBOHYDRATE POLYMERS》 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107789691A (zh) * 2016-09-07 2018-03-13 天津市阳权医疗器械有限公司 专用于治疗内毒素血症的一次性使用血液灌流器
CN109211988A (zh) * 2017-07-06 2019-01-15 国立大学法人信州大学 内毒素的检测方法和检测装置
CN107486176A (zh) * 2017-09-11 2017-12-19 广州康盛生物科技有限公司 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法
CN109092261B (zh) * 2018-08-20 2021-03-26 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种用于清除血液中低密度脂蛋白的吸附清除剂及其制备方法
CN109092261A (zh) * 2018-08-20 2018-12-28 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种用于清除血液中低密度脂蛋白的吸附清除剂及其制备方法
CN109621912A (zh) * 2018-12-21 2019-04-16 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司 一种血液灌流用活性炭吸附剂的包膜方法
CN110711276A (zh) * 2019-09-06 2020-01-21 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种稳定吸附剂吸附性能的保存液
CN110711276B (zh) * 2019-09-06 2022-05-17 武汉瑞法医疗器械有限公司 一种稳定吸附剂吸附性能的保存液
CN111569842A (zh) * 2020-06-02 2020-08-25 威海威高生命科技有限公司 一种复合型吸附剂及其制备方法
CN111686704A (zh) * 2020-07-02 2020-09-22 苏州仝康医疗科技有限公司 一种血液净化吸附剂及其制备方法和应用
CN111686704B (zh) * 2020-07-02 2023-08-08 苏州仝康医疗科技有限公司 一种血液净化吸附剂及其制备方法和应用
CN112662610A (zh) * 2020-12-14 2021-04-16 五河县鑫盛生物技术有限公司 一种去除新生牛血清内毒素的工艺
CN114225919A (zh) * 2021-11-26 2022-03-25 江苏贝美医疗科技有限公司 一种内毒素吸附剂及其制备方法与应用
CN114225919B (zh) * 2021-11-26 2023-07-04 江苏贝美医疗科技有限公司 一种内毒素吸附剂及其制备方法与应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105664868A (zh) 血液净化用内毒素吸附材料及其制备方法与应用
CN104525151B (zh) 用于血液灌流的内毒素吸附剂及其制备方法
US7279106B2 (en) Adsorbent and method for adsorbing a chemokine in body fluid
CN101224415B (zh) 用于体外全血灌流吸附低密度脂蛋白的吸附剂及制备方法
Cao et al. Polymyxin B immobilized on cross-linked cellulose microspheres for endotoxin adsorption
Fang et al. In vivo studies of endotoxin removal by lysine–cellulose adsorbents
CN107486176A (zh) 一种用于血液净化的吸附材料及其制备方法
JP2023130402A (ja) 内毒素血症誘発分子を除去するための血液適合性多孔質ポリマービーズ収着材の使用
CN104959120B (zh) 一种用于血液灌流的炎性因子吸附剂及制备方法
CN101185880B (zh) 一种用于抗体清除的血液净化吸附剂及其制备方法
CN104624171A (zh) 一种聚合物接枝型疏水性电荷诱导层析介质及其制备方法
CN103028376B (zh) 一种用于清除血液毒素的血液净化吸附剂及其制备方法
CN103406111A (zh) 用于血液灌流去除内毒素的吸附剂及其制备方法
CN107754764B (zh) 一种高载量的蛋白a免疫吸附材料及其制备方法
CN100493695C (zh) 用于治疗内毒素血症的内毒素吸附材料
WO1998047548A1 (fr) Adsorbants de la toxine-1 du syndrome de choc toxique, procede d'elimination de ladite toxine par adsorption, adsorbeurs remplis avec ces adsorbants et utilisation desdits adsorbants
CN105032358A (zh) 双亲型低密度脂蛋白吸附剂及其制备方法
CN101069751B (zh) 一种蛋白a免疫吸附材料及其制备方法
CN102794161A (zh) 一种血液灌流用多孔纤维素微球吸附剂及其制备方法
CN102743985B (zh) 一种用于脱除内毒素的聚砜丝氨酸亲和膜的制备方法
CN1332718C (zh) 硅胶载体蛋白a免疫吸附材料及其制备方法和应用
CN103769060B (zh) 用于清除细菌内毒素、dna和肽聚糖的吸附剂和制备方法及用途
WO1997027889A1 (fr) Adsorbant de facteurs associes a des pathologies dans des liquides biologiques, procede d'elimination par adsorption, purificateur de liquides biologiques, et appareil de purification de liquides biologiques
CN1185260C (zh) 用于血液净化的蛋白a免疫吸附材料及其合成方法
CN1100568C (zh) 用于从血浆中去除致病抗体及其复合物的蛋白免疫吸附介质的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160615

RJ01 Rejection of invention patent application after publication