CN105663064A - 一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼微丸片及其制备方法，该药物首先以流化床包衣工艺将主药甲磺酸伊马替尼制备成胃溶型包衣微丸，然后将包衣微丸与填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等混合后以干法压片技术制备胃溶型片剂。该片剂可以直接吞服，也可以在水中迅速崩解成微丸，方便吞咽有困难的患者特别是儿童服用。是一种既能保证剂量准确，又安全、服用方便的剂型。

Description

一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种微丸片，具体涉及一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片及其制备方法。

背景技术

伊马替尼，其化学名是4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-氨基]苯基嘧啶]-2-苯甲酰胺，商品名是格列卫。该药是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，最初由瑞士诺华公司研制。伊马替尼的突破性抗肿瘤作用机制使得其在2001年5月获得美国FDA特快审批，用于治疗由于α-干扰素给药失败的慢性粒细胞白血病。由于人体吸收的是其甲磺酸盐－甲磺酸伊马替尼，因此该药物通常以甲磺酸盐的形式口服给药。

甲磺酸伊马替尼目前只有片剂或胶囊剂上市销售。片剂的规格为100mg，400mg，胶囊剂的规格为50mg，100mg，由于片剂的规格较大，临床上使用更为广泛，而部分患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者对于片剂的服用是比较困难的，因此原研片格列卫说明书中专门介绍了对于不能吞咽的病人，可将药品分散到水或苹果汁中，搅拌溶解成混悬液进行服用。然而，这种服用方法可能由于药物主成分粘在容器壁上而导致服用的剂量不准确。对于胶囊剂，掰开服用的患者不仅服用剂量无法准确控制，而且还可能存在安全隐患。

同时，我们还对现有产品进行研究，发现其主要存在以下技术缺陷：

[CN03385858A]发明了一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂的制备方法，提供一种干法造粒工艺，颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖伊马替尼的苦味，有利于改善病人服药的顺应性，然而散剂剂量较大，易吸潮变质。

[CN103405393A]发明了甲磺酸伊马替尼丸剂的制备方法，以挤出滚圆工艺制得丸子，再对丸子进行薄膜包衣，由于丸子的直径较小，对于吞咽片子存在困难的患者，便于患者吞服。但丸剂对于儿童来说，剂量较大，不方便服用。

[CN101401797A]公开了一种含有甲磺酸伊马替尼泡腾片的制备方法，该剂型在水中能形成均匀溶液，具有很高的药物分散度，起效速度快，血药浓度高；然而泡腾片需溶解才可服用，不可吞服。

[CN101401795A]公开了一种甲磺酸伊马替尼口腔崩解片，崩解迅速，起效快，药物吸收充分，适合于不方面吞服的患者使用；然而，由于药物在口腔中崩解，即使是加入矫味剂，仍不能完全掩盖药物本身的苦味，特别是对于儿童患者，药物顺应性仍较差。

同样，[CN101401794A]发明的一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片，与上述口腔崩解片类似，均不能很好地改善儿童服药的顺应性。

因此，对于吞咽困难的患者，特别是儿童和老人，开发一种既安全有效、服用方便，又能保证剂量准确的产品是非常必要的。

发明内容

针对以上现有产品存在的技术不足，本发明提供了一种质量稳定、疗效显著，特别针对儿童患者使用的甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片。

本发明的微丸片可在水中迅速崩解为微丸，方便吞咽困难的儿童患者服用，提高了安全性，保证了服药剂量准确。

本发明的微丸片，首先以流化床包衣工艺将主药甲磺酸伊马替尼制备成胃溶型包衣微丸，然后将包衣微丸与填充剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、润滑剂等混合后以干法压片技术制备成胃溶型微丸片。

本发明所述的甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片，由以下组分组成：

其中，甲磺酸伊马替尼微丸，由以下组分组成：

其中，所述微丸丸芯为淀粉丸、糖丸、微晶纤维素丸、乳糖、磷酸氢二钙中的一种或几种；

其中，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无机钙盐、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、赤藓醇中的一种或几种；

其中，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

其中，所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇类、微分硅胶中的一种或几种；

其中，所述普通型高分子包衣材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种；

其中，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、玉米油、蓖麻油、液状石蜡中的一种或几种；

其中，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶中的一种或几种；

其中，所述颜料为黄氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。

以上组成中，份为重量份，若以克为单位，以上组成可制成组合物1000个组合物单位，所述组合物单位指，制成的成品组合物，如制成片剂为1000片，如制成胶囊剂为1000粒，制成颗粒剂1000粒。

优选的，本发明所述甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片，由以下组分组成(重量百分比)：

其中，甲磺酸伊马替尼微丸，由以下组分组成(重量百分比)：

本发明的另一个目的在于提供甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片的制备方法，包括以下步骤：

1)将粘合剂加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将抗黏剂均匀分散在该溶液中；

2)将微丸丸芯置于流化床内，再将步骤1)中溶液用流化床装置均匀喷洒在微丸丸芯表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片，片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将普通型高分子包衣材料、增塑剂、抗黏剂、颜料加入乙醇中，使其均匀分散；

8)将称好的片放入包衣锅中，将步骤7)中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，即可。

本发明所述的甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片相对常规片剂具有以下特点：

该胃溶型微丸片不仅可以直接吞服，而且对于吞咽困难的患者，可以将其溶于水中先行崩解为微丸再服下，不易粘连到容器壁上，可保证用药剂量准确，提高了患者服药顺应性。

本发明所述的甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片，还具有以下有益效果：

(1)剂量主要针对儿童用药，服用方便，便于携带；

(2)甲磺酸伊马替尼有苦味，包衣可以掩盖苦味，药物顺应性好；

(3)药片在水中能迅速崩解成微丸，方便儿童吞咽，在胃液中迅速将主药释放，生物利用度高；

(4)主药微丸经胃溶型薄膜包衣液包衣后提高了药物稳定性，便于贮存。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。

实施例1甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片制备

1.1处方

A、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸

甲磺酸伊马替尼50g

淀粉丸芯100g

羟丙甲纤维素8g

滑石粉2g

胃溶型薄膜包衣粉10g

纯化水260g

乙醇100g

B、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片

甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸100g

微晶纤维素215g

低取代羟丙纤维素16.7g

硬脂酸镁1.7g

羟丙甲纤维素6g

黄氧化铁6g

滑石粉3g

聚乙二醇60003g

压成1000片

1.2制备上述处方甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：

1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；

2)将淀粉丸芯置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸芯表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；

8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。

实施例2甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片制备

2.1处方

A、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸

甲磺酸伊马替尼100g

微晶纤维素丸芯200g

羟丙甲纤维素15g

滑石粉3g

胃溶型薄膜包衣粉15g

纯化水500g

乙醇150g

B、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片

甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸150g

微晶纤维素320g

交联聚维酮35g

滑石粉2.8g

羟丙甲纤维素6g

黄氧化铁6g

硬脂酸镁3g

聚乙二醇60003g

2.2制备上述处方甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：

1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；

2)将微晶纤维素丸芯置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在微晶纤维素丸芯表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；

8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。

实施例3甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片制备

3.1处方

A、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸

甲磺酸伊马替尼75g

糖丸丸芯150g

羟丙甲纤维素10g

滑石粉2g

胃溶型薄膜包衣粉13g

纯化水450g

乙醇130g

B、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片

甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸100g

微晶纤维素220g

交联聚维酮17g

滑石粉3g

羟丙纤维素6g

红氧化铁6g

微分硅胶3g

聚乙二醇60003g

3.2制备上述处方甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：

1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；

2)将糖丸置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在糖丸表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；

8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。

实施例4甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片制备

4.1处方

A、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸

甲磺酸伊马替尼50g

糖丸丸芯100g

羟丙甲纤维素8g

滑石粉2g

胃溶型薄膜包衣粉10g

纯化水260g

乙醇100g

B、甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片

甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸100g

微晶纤维素200g

低取代羟丙纤维素17g

硬脂酸镁2g

羟丙甲纤维素6g

黄氧化铁6g

滑石粉3g

聚乙二醇60003g

压成1000片

4.4制备上述处方甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片的方法，按照以下步骤进行：

1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；

2)将糖丸置于流化床内，再将“1)”中溶液用流化床装置均匀喷洒在糖丸表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片。片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；

8)将称好的片放入包衣锅中，将”7)”中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，使其表面光滑，颜色均匀。

通过上面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明，但他们不是对本发明的限定，通过具体实例，甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片组分中更优选的各组分配比为实施例1。

实施例5

微丸破损率的测定：照溶出度测定法(中国药典2015年版第四部通则0931)，以300ml纯水为介质，将甲磺酸伊马替尼微丸片置于溶出杯中，转速为100转，依法操作，经120min时，取续滤液以紫外可见分光光度法测定并计算溶液中甲磺酸伊马替尼含量，计算该微丸片的破损率，限度为不超过标示量的10％。

表1甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片配方的筛选过程

从表中看出，通过原辅料相容性试验，辅料成分对主药无影响，杂质含量基本不变，说明试验选择的辅料成分较为合适；各种辅料配比下片剂物理指标也较好；微丸破损率主要是指其主药在水中的溶出度，因为该药物要求主药在水中溶出度不超过10％，从以上实施例试验结果得知，实施例1的微丸破损率最低，因此甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片组分中更优选的各组分配比为实施例1。

Claims (9)

1.一种甲磺酸伊马替尼胃溶型微丸片，由以下组分组成：

2.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，甲磺酸伊马替尼微丸，由以下组分组成：

3.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，

其中，所述微丸丸芯为淀粉丸、糖丸、微晶纤维素丸、乳糖、磷酸氢二钙中的一种或几种；

其中，所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、无机钙盐、木糖醇、山梨醇、葡萄糖、赤藓醇中的一种或几种；

其中，所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

其中，所述粘合剂为水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

其中，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇类、微分硅胶中的一种或几种；

其中，所述普通型高分子包衣材料为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种；

其中，所述增塑剂为甘油、聚乙二醇、丙二醇、玉米油、蓖麻油、液状石蜡中的一种或几种；

其中，所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微分硅胶中的一种或几种；

其中，所述颜料为黄氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，由以下组分组成：

5.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，甲磺酸伊马替尼微丸，由以下组分组成：

6.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，每片重量为0.2～0.8g。

7.根据权利要求1所述的微丸片，其特征在于，由以下组分组成：

其中，甲磺酸伊马替尼微丸由以下成分组成：

8.权利要求1所述的微丸片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将粘合剂加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将抗黏剂均匀分散在该溶液中；

2)将微丸丸芯置于流化床内，再将步骤1)中溶液用流化床装置均匀喷洒在微丸丸芯表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片，片子形状可以为多边形、胶囊形、圆形、环形和一切合理的形状；

7)将普通型高分子包衣材料、增塑剂、抗黏剂、颜料加入乙醇中，使其均匀分散；

8)将称好的片放入包衣锅中，将步骤7)中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，即可。

9.权利要求1所述的微丸片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将羟丙甲纤维素加入水中，加热使其完全溶解，冷却，加入甲磺酸伊马替尼，待其完全溶解后，将滑石粉均匀分散在该溶液中；

2)将淀粉丸芯置于流化床内，再将步骤1)中溶液用流化床装置均匀喷洒在淀粉丸芯表面，制成甲磺酸伊马替尼微丸；

3)将胃溶型薄膜包衣粉溶于乙醇中，使其均匀分散；

4)将甲磺酸伊马替尼微丸置于流化床内，再将胃溶型薄膜包衣溶液用流化床装置进行包衣；

5)把甲磺酸伊马替尼包衣微丸、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

6)压成0.2～0.8g重的片；

7)将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、滑石粉、黄氧化铁加入乙醇中，使其分散均匀；

8)将称好的片放入包衣锅中，将步骤7)中溶液均匀喷洒在甲磺酸伊马替尼微丸片上，即可。