CN105663023B - 一种光控药物释放的微针制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光控药物释放的微针制备方法，属于高分子领域。所述方法包括：制备偶氮苯光敏聚合物；制备环糊精修饰的药物模板；制备聚合物/药物分子络合物；在微针母模上覆盖聚乳酸颗粒后进行热压处理，得到聚乳酸微针结构；将此微针结构表面氨基化；在氨基化的微针表面上，利用层层自组装方法沉积聚阴离子电解质和聚阳离子电解质，完成药物负载。利用此制备方法所制得的微针能够在紫外光照射下释放目标药物，在可见光下可以吸附目标药物，因而能有效控制微针表面的药物分子的重复释放和吸附，进而达到微针重复利用的目的。
Description
技术领域
本发明涉及高分子领域，特别涉及一种光控药物释放的微针制备方法。
背景技术
微针(Microneedles)即微小的针，微针是通过微纳米加工技术制得，微针为微型针尖结构，微针的尺寸为微米级，其直径在30-80μm，长度100μm以上。现有的制备微针的材料可以为金属、硅、二氧化硅、陶瓷和玻璃等。在生物医学领域微针有着广泛的应用，如药物传输***中的微针贴片等。微针不但体积微小，而且有着传统方法不可比拟的特性，如精确、无痛、高效及便利。这极大推动了生物医学的快速发展。
皮肤角质层是经皮给药机制最主要的障碍，传统的物理促渗方法都是通过破坏皮肤角质层脂质结构的有序排列，传统促渗方法如离子导入、电穿孔、超声促渗、压力波促渗等，而使药物穿透皮肤角质层。微针的透皮促渗机制不同于传统的物理促渗方法，在很小的面积上它同时覆盖数百根微针，刺穿皮肤角质层形成垂直于皮肤的通道，微针利用这些微小的通道来增加药物的透皮吸收率。这些微小的通道不仅对皮肤无损伤，更符合皮肤的结构和性质，更有助于增加皮肤的渗透性。
在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题：
现有的微针上所携带的药物由于不能控制药物何时释放，使得药物可能在未达到适合的位置时，已经失效了，降低了微针的效果。
发明内容
为了解决现有技术微针不能控制药物何时释放的问题，本发明实施例提供了一种光控药物释放的微针制备方法。所述技术方案如下：
本发明实施例提供了一种光控药物释放的微针制备方法，所述方法包括：
制备偶氮苯光敏聚合物：将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应得到所述偶氮苯光敏聚合物；
制备环糊精修饰的药物模板：将3-氨基环糊精与药物进行偶联反应，得到所述环糊精修饰的药物模板，所述药物为氨基酸类药物，所述3-氨基环糊精与所述药物的物质的量的比为1:(1.1±0.2)；
制备聚合物/药物分子络合物：将所述偶氮苯光敏聚合物与所述环糊精修饰的药物模板混合搅拌并透析得到所述聚合物/药物分子络合物，所述偶氮苯光敏聚合物与所述药物模板的物质的量的比为1:(1.5±0.2)；
制备表面氨基化的聚乳酸微针：在微针母模上覆盖一层聚乳酸颗粒，在所述聚乳酸颗粒上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理，得到具有微针结构的材料；再将所述具有微针结构的材料放入含有0.5mg/mL聚乙烯亚胺的氯化钠溶液中浸泡20min，最后用超纯水洗净所述具有微针结构的材料的表面残留溶液后用氮气吹干，即得所述表面氨基化的聚乳酸微针；
将所述聚乳酸微针作为沉积基底，以聚合物/药物分子络合物溶液作为聚阴离子电解质，以壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质进行层层自组装，得到光控药物释放的微针，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶质为所述聚合物/药物分子络合物，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶剂为超纯水，所述壳聚糖溶液的溶质为壳聚糖，所述壳聚糖溶液的溶剂为超纯水。
具体地，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括：
在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾和碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合并用二甲基亚砜溶解，将所述容器置于110℃的油浴锅中，搅拌7h，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液；
将所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液进行过滤、干燥后溶解于甲苯中，加热至沸腾后过滤，得到纯净的所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯。
具体地，所述对羟基乙氧基偶氮苯的制备方法为：将物质的量比为5:16的对氨基乙氧基苯与浓度为36％的浓盐酸混合，再加入去离子水调成糊状，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第一产物；
将亚硝酸盐溶解于去离子水中，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第二产物；
将苯酚和氢氧化钠混合后溶解于去离子水中，得到混合物，将所述混合物进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，将冰浴后的所述混合物的pH值调至2-3，得到第三产物，其中，所述苯酚与所述氢氧化钠的物质的量比为9:25；
按照所述第二产物所用原料亚硝酸盐与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2，所述第三产物所用原料苯酚与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1，将所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物混合，加入无水乙醇，在75℃下搅拌至所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物溶解，再加超纯水搅拌至晶体完全析出，停止搅拌并冷却至室温后进行过滤，得到所述对羟基乙氧基偶氮苯。
具体地，所述聚丙烯酰氯的制备方法包括：将丙烯酰氯与环己烷以2:3的体积比混合，加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈作为引发剂，在氮气氛围下于70℃油浴中通过磁力搅拌6h后，自然冷却至室温，去除上层清液，取下层粘稠物质干燥后，得到所述聚丙烯酰氯。
具体地，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应的方法包括：所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰胺按照摩尔比为12:11加入二甲基甲酰胺中，待所述扩链后的对乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺，并在惰性气体保护下进行搅拌，用旋转蒸发仪去除所述二甲基甲酰胺后，进行干燥，得到所述偶氮苯光敏聚合物。
具体地，所述微针母模的制备方法包括：将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀，通过抽真空去除所述聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡，将去泡后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并进行固化，将固化后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体与所述模具剥离，得到所述微针母模。
具体地，所述环糊精修饰的药物模板的制备方法包括：将摩尔比为49:54的所述3-氨基环糊精与所述药物在45℃温度下混合进行偶联反应，得到反应液，向所述反应液中滴加稀盐酸并将所述反应液的pH值调节至4-5之间，在45℃下避光磁力搅拌48小时，冷却至室温，并倒入透析袋中透析48～72小时，将所述透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板。
具体地，所述聚阳离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的壳聚糖溶液。
具体地，所述聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物溶液。
具体地，所述氯化钠溶液的浓度为0.15mg/mL。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实施例提供的光控药物释放的微针的制备方法，其中，偶氮苯具有独特的光学性质，在紫外-可见光照射下，偶氮苯会发生可逆的顺反异构变化，在低能态时，偶氮苯中的偶氮基团以反式结构存在，经过紫外光照后，偶氮基团会发生异构化而成为顺势结构，这种顺式结构经过可见光照或者加热后又可以恢复到反式结构，两种构型的偶氮苯分子具有明显不同的紫外可见吸收光谱。α-环糊精由6个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键形成的“锥筒”状分子很容易识别并包结反式偶氮苯，形成主客体包合物。本发明通过将层层自组装技术和主客体作用结合起来，制备了一种光响应的层层自组装多层膜，载药和释药过程均是通过高分子链上的偶氮苯官能团与α环糊精修饰的药物模板之间的主客体作用实现的。首先将模型药物小分子通过共价键接枝到α环糊精上，再将此药物模板负载到线型高分子中，得到聚丙烯酸接枝的偶氮苯的高聚物，该自组装多层膜在紫外光的照射下能够控制性地释放装载药物模板分子，而在可见光照射下又能将其重新捕获，进而展现精确可控的药物释放行为。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例一提供的微针母模的结构示意图；
图2是本发明实施例一提供的光控药物释放的微针的实物图；
图3是本发明实施例一以异硫氰酸荧光素作为药物分子按照本发明提供的方法制备的紫外光控释放氨基酸类药物的聚乳酸微针在紫外-可见分光光度计监测微针表面在可见光下药物释放过程，图3中纵坐标为吸光度，横坐标为吸收光波的波长；曲线从上往下分别是释放0分钟，5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，25分钟，30分钟，35分钟，40分钟，45分钟，50分钟，55分钟，60分钟，65分钟和70分钟的吸光度曲线；
图4是本发明实施例一以异硫氰酸荧光素作为药物分子根据图3的曲线绘出的在450nm波长的光照射下药物吸光度-释放时间的曲线，图4中横坐标为时间，纵坐标为吸光度；
图5是本发明实施例一以异硫氰酸荧光素作为药物分子按照本发明提供的方法制备的紫外光控释放氨基酸类药物的聚乳酸微针在紫外-可见分光光度计监测微针表面在可见光下药物重吸附过程，图5中纵坐标为吸光度，横坐标为吸收光波的波长；曲线从下往上分别是吸附0分钟，10分钟，20分钟，30分钟，40分钟，50分钟，60分钟，70分钟和80分钟的吸光度曲线，图5中纵坐标为吸光度，横坐标为吸收光波的波长；
图6是本发明实施例一以异硫氰酸荧光素作为药物分子根据图5的曲线绘出的在450nm波长的光照射下药物吸光度-吸附时间的曲线，图6中横坐标为时间，纵坐标为吸光度。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。本实施例所用试剂均为市售试剂。
实施例一
本发明实施例一提供了一种光控药物释放的微针制备方法，具体方法包括：
对羟基乙氧基偶氮苯的制备：
将13.7g(0.1mol)对氨基乙氧基苯和30ml浓度为36％的浓盐酸加入60ml去离子水中调成糊状，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第一产物；
将10.35g(0.15mol)亚硝酸钠溶解于52ml去离子水中，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第二产物；
将8.5g(约0.09mol)苯酚和10g(约0.25mol)氢氧化钠混合后溶解于120ml去离子水中，得到混合物，将混合物进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，将冰浴后的混合物的pH值调至2-3，抽滤得到第三产物；
按照第二产物所用原料亚硝酸盐与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2，第三产物所用原料苯酚与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1，将第一产物、第二产物和第三产物溶解于无水乙醇(无水乙醇作为溶剂能够将第一产物、第二产物和第三产物溶解即可)中，在75℃下电动搅拌至第一产物、第二产物和第三产物完全溶解，再加超纯水搅拌至晶体完全析出(即晶体不再析出为止)，停止搅拌并冷却至室温后进行过滤(过滤方式可以为抽滤)，得到对羟基乙氧基偶氮苯。
将对羟基乙氧基偶氮苯进行扩链反应。具体地，扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括：
在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾、碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合加入烧瓶中并用二甲基亚砜(二甲基亚砜作为溶剂能够将溶质溶解即可)溶解，将容器置于110℃的油浴锅中，搅拌7h，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液；
将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液冷却后加超纯水稀释至6倍，经过过滤、干燥后将得到的固体溶解于甲苯(甲苯作为溶剂能够将产物溶解即可)中，加热至沸腾后过滤，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯，其中，干燥方法可以采用40℃真空干燥箱中干燥24h；
具体地，聚丙烯酰氯的制备方法包括：
将丙烯酰氯8.0mL与环己烷12.0mL混合，加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈(0.063g)作为引发剂，在氮气氛围下于70℃油浴中通过磁力搅拌6h后，自然冷却至室温，去除上清液，取下层粘稠物质干燥后，得到聚丙烯酰氯。
将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应，得到偶氮苯光敏聚合物；具体地，扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯2.0191g(约0.0072mol)，聚丙烯酰胺0.5984g(约0.0066mol)，加入100mL二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺作为溶剂能够将扩链的对羟基乙氧基偶氮苯和聚丙烯酰氯溶解即可)中，待扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺，并在惰性气体氮气的保护下于室温条件进行磁力搅拌约44h，用旋转蒸发仪去除所得产物中的二甲基甲酰胺后，将产物置于真空干燥箱中干燥48h，得到偶氮苯光敏聚合物。
将0.035mol/mL的3-氨基环糊***溶液与0.108mol/mL的甘氨酸水溶液在45℃下混合进行偶联反应，得到反应液，向反应液中滴加0.1mol/L的稀盐酸并调节反应液的pH值至4-5之间，其中，3-氨基环糊***溶液与甘氨酸水溶液的体积比为14:5，在45℃下避光磁力搅拌48小时，冷却至室温，并倒入透析分子量为1KDa(1000道尔顿)的透析袋中透析48～72小时后用吸管取出透析后的溶液并注入烧杯中，将透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板，即环糊精修饰的甘氨酸药物模板。
将60mg偶氮苯光敏聚合物加入60ml超纯水中，充分搅拌并超声10min，使偶氮苯光敏聚合物溶解，为了保证充分溶解可以加入2～3滴0.3M的氢氧化钠溶液，在偶氮苯光敏聚合物溶解后，将环糊精修饰的甘氨酸药物模板加入偶氮苯光敏聚合物溶液中，偶氮苯光敏聚合物与环糊精修饰的甘氨酸药物模板的物质的量的比为1:1.5±0.2，室温下磁力搅拌过夜后调节溶液的pH值至3.0±0.25，pH值可以通过0.3M的盐酸溶液进行调节，并进行提纯，提纯可以采用透析袋(MWCO:12KDa，透析袋的透析分子量为12000)进行提纯分离，得到聚合物/甘氨酸络合物；
制备微针母模的方法包括：将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀，通过抽真空的方式去除聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡，将去泡后的聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并放入80℃的干燥箱中进行固化，将固化后的聚二甲基硅氧烷的预聚体与模具剥离，切边后，得到如图1所示的微针母模。其中，具有微针结构的模具的可以为***型微针模具。
打开热压机，将温度设定为170℃，在热压机加热过程中，在微针母模上小心覆盖一层聚乳酸颗粒，保证每平方厘米微针母模上覆盖0.5g聚乳酸颗粒(约5-6颗乳酸颗粒)，并使聚乳酸全部覆盖在微针母模上，在聚乳酸上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理。聚四氟乙烯薄板能够在热压的过程中防止聚乳酸粘连在热压机上，在实际制备时，聚四氟乙烯薄板的厚度取决于能否满足此功能。具体地，待热压机升至设定温度时，将微针母模放入热压机上下两块钢板之间，给热压机加压直至热压机上下两块钢板紧贴微针母模进行热压处理，热压处理5min，聚乳酸颗粒熔融后再稍加压，保压5-10min后打开热压机的冷却水进行降温，取出得到具有微针结构的材料，重复上述步骤，可以在材料上得到大量的微针结构。其中，聚乳酸为生物可降解材料，对环境有着积极的作用，对生物体也完全无害。
将具有微针结构的材料放入浓度为0.5mg/mL聚乙烯亚胺的氯化钠溶液中浸泡20min，超纯水洗净具有微针结构的材料的表面残留溶液后用氮气吹干，即得表面氨基化的聚乳酸微针；其中，氯化钠溶液浓度为0.15mg/mL。
将聚乳酸微针作为沉积基底，以聚合物/药物分子络合物溶液作为聚阴离子电解质，以壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质进行层层自组装，得到光控药物释放的微针，聚合物/药物分子络合物溶液的溶质为所述聚合物/药物分子络合物，聚合物/药物分子络合物溶液的溶剂为超纯水，壳聚糖溶液的溶质为壳聚糖，壳聚糖溶液的溶剂为超纯水。其中，将浓度为0.5mg/mL且pH值为2.8的壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质溶液，其中，壳聚糖的脱乙酰度≥95％，壳聚糖溶液为50mg壳聚糖溶解于100mL去离子水中充分搅拌得到浓度为0.5mg/mL的壳聚糖溶液，将所得的壳聚糖溶液经过250nm孔径的滤膜过滤后作为聚阳离子电解质溶液；聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物(聚合物/甘氨酸络合物)溶液，聚合物/甘氨酸络合物溶液为50mg聚合物/甘氨酸络合物溶解于100mL去离子水中充分搅拌得到浓度为0.5mg/mL的聚合物/甘氨酸络合物溶液，将所得的聚合物/甘氨酸络合物溶液经过220nm孔径的滤膜过滤后作为聚阳离子电解质溶液。具体地，将聚乳酸微针浸在聚阳离子电解质溶液10min后，取出后用pH值<3的超纯水冲洗30秒钟左右，用高纯氮气吹干，再浸于聚阴离子电解质溶液中10min，取出洗净吹干，重复浸于不同电解质溶液中即可得到附着层层自组装多层膜的微针，该微针的结构如图2所示。其中，聚阴离子电解质和聚阳离子电解质无需限定用量，只要能够浸没聚乳酸微针即可。
为了证明本发明实施例制备的微针具有释放药物和重新吸附药物的功能，采用异硫氰酸荧光素作为药物分子替代甘氨酸，异硫氰酸荧光素对450nm的光有特征吸收峰。异硫氰酸荧光素与3-氨基环糊精可以发生和氨基酸类药物与3-氨基环糊精一样的偶联反应，且异硫氰酸荧光素在微针上的吸附与释放同氨基酸类药物分子机理完全相同。通过紫外-可见分光光度计可以监测微针在紫外光照射下对异硫氰酸荧光素的控制释放性能，具体结果见图3，从图3中可以明显观察到450nm处异硫氰酸荧光素的特征吸收峰随着光照时间的增加逐渐降低。根据图3绘出其在450nm波长的光照射下异硫氰酸荧光素的吸光度与释放时间的曲线图，如图4所示，由图4可知，该微针在450nm波长的光照射下能够对药物进行释放。
同样采用紫外-可见分光光度计监测该微针在硫氰酸荧光素释放后的重吸附性能，由图5可知，在可见光照射下，450nm处异硫氰酸荧光素的特征吸收峰随着光照时间的增加逐渐增强，这说明异硫氰酸荧光素被重新载入微针上。根据图5，绘出其在450nm波长的光照射下异硫氰酸荧光素吸光度与吸附时间的曲线图，如图6所示，由图6可知，该微针在450nm波长的光照射下能够对药物进行吸收。由图4和图6可知，微针对异硫氰酸荧光素具有光控释放与吸附功能，即微针对氨基酸类药物具有光控释放与吸附功能。
本发明实施例提供的光控药物释放的微针的制备方法，其中，偶氮苯具有独特的光学性质，在紫外-可见光照射下，偶氮苯会发生可逆的顺反异构变化，在低能态时，偶氮苯中的偶氮基团以反式结构存在，经过紫外光照后，偶氮基团会发生异构化而成为顺势结构，这种顺式结构经过可见光照或者加热后又可以恢复到反式结构，两种构型的偶氮苯分子具有明显不同的紫外可见吸收光谱。α-环糊精由6个D-吡喃葡萄糖单元通过α-1,4糖苷键形成的“锥筒”状分子很容易识别并包结反式偶氮苯，形成主客体包合物。本发明通过将层层自组装技术和主客体作用结合起来，制备了一种光响应的层层自组装多层膜，载药和释药过程均是通过高分子链上的偶氮苯官能团与α环糊精修饰的药物模板之间的主客体作用实现的。首先将模型药物小分子通过共价键接枝到α环糊精上，再将此药物模板负载到线型高分子中，得到聚丙烯酸接枝的偶氮苯的高聚物，该自组装多层膜在紫外光的照射下能够控制性地释放装载药物模板分子，而在可见光照射下又能将其重新捕获，进而展现精确可控的药物释放行为。
实施例二
本发明实施例二提供了一种光控药物释放的微针制备方法，具体方法包括：
对羟基乙氧基偶氮苯的制备：
将13.7g(0.1mol)对氨基乙氧基苯和30ml浓度为36％的浓盐酸加入60ml去离子水中调成糊状，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第一产物；
将10.35g(0.15mol)亚硝酸钠溶解于52ml去离子水中，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第二产物；
将8.5g(约0.09mol)苯酚和10g(约0.25mol)氢氧化钠混合后溶解于120ml去离子水中，得到混合物，将混合物进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，将冰浴后的混合物的pH值调至2-3，抽滤得到第三产物；
按照第二产物所用原料亚硝酸盐与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2，第三产物所用原料苯酚与第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1，将第一产物、第二产物和第三产物溶解于无水乙醇中，在75℃下电动搅拌至第一产物、第二产物和第三产物完全溶解，再加超纯水搅拌至晶体完全析出(即晶体不再析出为止)，停止搅拌并冷却至室温后进行过滤(过滤方式可以为抽滤)，得到对羟基乙氧基偶氮苯。
将对羟基乙氧基偶氮苯进行扩链反应。具体地，扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括：
在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾、碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合加入烧瓶中并用二甲基亚砜溶解，将容器置于110℃的油浴锅中，搅拌7h，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液；
将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液冷却后加超纯水稀释至6倍，进行过滤、干燥后将得到的固体溶解于甲苯中，加热至沸腾后过滤，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯，其中，干燥方法可以采用40℃真空干燥箱中干燥24h；
具体地，聚丙烯酰氯的制备方法包括：
将丙烯酰氯8.0mL与环己烷12mL混合，加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈(0.063g)作为引发剂，在氮气氛围下于70℃油浴中通过磁力搅拌6h后，自然冷却至室温，去除上清液，取下层粘稠物质干燥后，得到聚丙烯酰氯。
将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应，得到偶氮苯光敏聚合物；具体地，扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯2.0191g(约0.0072mol)，聚丙烯酰胺0.5984g(约0.0066mol)，加入100mL二甲基甲酰胺(二甲基甲酰胺作为溶剂能够将扩链的对羟基乙氧基偶氮苯和聚丙烯酰氯溶解即可)中，待扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺，并在惰性气体氮气的保护下于室温条件进行磁力搅拌约44h，用旋转蒸发仪去除二甲基甲酰胺后，将产物置于真空干燥箱中干燥48h，得到偶氮苯光敏聚合物。
将0.035mol/mL的3-氨基环糊***溶液与0.108mol/mL的L-谷氨酸溶液在45℃下混合进行偶联反应，滴加0.1mol/L的稀盐酸调节pH值在4-5之间。其中，3-氨基环糊***溶液甘氨酸水溶液的体积比为14:5，45℃下避光磁力搅拌48小时，冷却至室温，将反应得到的溶液倒入透析分子量为1KDa的透析袋中透析48～72小时，将透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板，即环糊精修饰的甘氨酸药物模板。
将60mg偶氮苯光敏聚合物加入60ml超纯水中，充分搅拌并超声10min，使偶氮苯光敏聚合物溶解，为了保证充分溶解可以加入2～3滴0.3mol/L的氢氧化钠溶液，在偶氮苯光敏聚合物溶解后，将环糊精修饰的L-谷氨酸药物模板加入偶氮苯光敏聚合物溶液中，偶氮苯光敏聚合物与环糊精修饰的甘氨酸药物模板的物质的量的比为1:1.5±0.2，室温下磁力搅拌过夜后调节溶液的pH值至3.0±0.25，pH值可以通过0.3M的盐酸溶液进行调节，并进行提纯，提纯可以采用透析袋(MWCO:12KDa，透析袋的透析分子量为12000)进行提纯分离，得到聚合物/L-谷氨酸络合物；
制备微针母模的方法包括：将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀，通过抽真空的方式去除聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡，将去泡后的聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并放入80℃的干燥箱中进行固化，将固化后的聚二甲基硅氧烷的预聚体与模具剥离，切边后，得到微针母模。其中，具有微针结构的模具的可以为***型微针模具。
打开热压机，将温度设定为170℃，在热压机加热过程中，在微针母模上小心覆盖一层聚乳酸颗粒，保证每平方厘米微针母模上覆盖0.5g聚乳酸颗粒(约5-6颗乳酸颗粒)，并使聚乳酸全部覆盖在微针母模上，在聚乳酸上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理。具体地，待热压机升至设定温度时，将微针母模放入热压机上下两块钢板之间，给热压机加压直至热压机上下两块钢板紧贴微针母模进行热压处理，热压处理5min，聚乳酸颗粒熔融后再稍加压，保压5-10min后打开热压机的冷却水进行降温，取出得到具有微针结构的材料，重复上述步骤，可以在材料上得到大量的微针结构。其中，聚乳酸为生物可降解材料，对环境有着积极的作用，对生物体也完全无害。
将具有微针结构的材料放入浓度为0.5mg/mL聚乙烯亚胺的氯化钠溶液中浸泡20min，超纯水洗净具有微针结构的材料的表面残留溶液后用氮气吹干，即得表面氨基化的聚乳酸微针；其中，氯化钠溶液浓度为0.15mg/mL。
将聚乳酸微针作为沉积基底，以聚合物/药物分子络合物溶液作为聚阴离子电解质，以壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质进行层层自组装，得到光控药物释放的微针，得到光控药物释放的微针，聚合物/药物分子络合物溶液的溶质为所述聚合物/药物分子络合物，聚合物/药物分子络合物溶液的溶剂为超纯水，壳聚糖溶液的溶质为壳聚糖，壳聚糖溶液的溶剂为超纯水。其中，将浓度为0.5mg/mL且pH值为2.8的壳聚糖溶液作为所述聚阳离子电解质溶液，其中，壳聚糖的脱乙酰度≥95％，壳聚糖溶液为50mg壳聚糖溶解于100mL去离子水中充分搅拌得到浓度为0.5mg/mL的壳聚糖溶液，将所得的壳聚糖溶液经过220nm孔径的滤膜过滤后作为聚阳离子电解质溶液；聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物(聚合物/甘氨酸络合物)溶液，聚合物/L-谷氨酸络合物溶液为50mg聚合物/L-谷氨酸络合物溶解于100mL超纯水中充分搅拌得到浓度为0.5mg/mL的聚合物/L-谷氨酸络合物溶液，将所得的聚合物/L-谷氨酸络合物溶液经过220nm孔径的滤膜过滤后作为聚阳离子电解质溶液。具体地，将聚乳酸微针浸在聚阳离子电解质溶液10min后，取出后用pH值<3的超纯水冲洗30秒钟左右，用高纯氮气吹干，再浸于聚阴离子电解质溶液中10min，取出洗净吹干，重复浸于不同电解质溶液中即可得到附着层层自组装多层膜的微针。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种光控药物释放的微针制备方法，其特征在于，所述方法包括：
制备偶氮苯光敏聚合物：将扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应得到所述偶氮苯光敏聚合物；
制备环糊精修饰的药物模板：将3-氨基环糊精与药物进行偶联反应，得到所述环糊精修饰的药物模板，所述药物为甘氨酸，所述3-氨基环糊精与所述药物的物质的量的比为1:(1.1±0.2)；
制备聚合物/药物分子络合物：将所述偶氮苯光敏聚合物与所述环糊精修饰的药物模板混合搅拌并透析得到所述聚合物/药物分子络合物，所述偶氮苯光敏聚合物与所述药物模板的物质的量的比为1:(1.5±0.2)；
制备表面氨基化的聚乳酸微针：在微针母模上覆盖一层聚乳酸颗粒，在所述聚乳酸颗粒上覆盖一层聚四氟乙烯薄板后进行热压处理，得到具有微针结构的材料；再将所述具有微针结构的材料放入含有0.5mg/mL聚乙烯亚胺的氯化钠溶液中浸泡20min，最后用超纯水洗净所述具有微针结构的材料的表面残留溶液后用氮气吹干，即得所述表面氨基化的聚乳酸微针；
将所述聚乳酸微针作为沉积基底，以聚合物/药物分子络合物溶液作为聚阴离子电解质，以壳聚糖溶液作为聚阳离子电解质进行层层自组装，得到光控药物释放的微针，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶质为所述聚合物/药物分子络合物，所述聚合物/药物分子络合物溶液的溶剂为超纯水，所述壳聚糖溶液的溶质为壳聚糖，所述壳聚糖溶液的溶剂为超纯水。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯的制备包括：
在容器中将对羟基乙氧基偶氮苯、6-氯正己醇、碳酸钾和碘化钾以5:19:13:3的摩尔比混合并用二甲基亚砜溶解，将所述容器置于110℃的油浴锅中，搅拌7h，得到扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液；
将所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯溶液进行过滤、干燥后溶解于甲苯中，加热至沸腾后过滤，得到纯净的所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述对羟基乙氧基偶氮苯的制备方法为：
将物质的量比为5:16的对氨基乙氧基苯与浓度为36％的浓盐酸混合，再加入去离子水调成糊状，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第一产物；
将亚硝酸盐溶解于去离子水中，进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，得到第二产物；
将苯酚和氢氧化钠混合后溶解于去离子水中，得到混合物，将所述混合物进行冰浴，冰浴温度为0～5℃，将冰浴后的所述混合物的pH值调至2-3，得到第三产物，其中，所述苯酚与所述氢氧化钠的物质的量比为9:25；
按照所述第二产物所用原料亚硝酸盐与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为3:2，所述第三产物所用原料苯酚与所述第一产物所用原料对氨基乙氧基苯的物质的量比为1:1，将所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物混合，加入无水乙醇，在75℃下搅拌至所述第一产物、所述第二产物和所述第三产物溶解，再加超纯水搅拌至晶体完全析出，停止搅拌并冷却至室温后进行过滤，得到所述对羟基乙氧基偶氮苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚丙烯酰氯的制备方法包括：
将丙烯酰氯与环己烷以2:3的体积比混合，加入质量为丙烯酰氯百分之一的偶氮二异丁腈作为引发剂，在氮气氛围下于70℃油浴中通过磁力搅拌6h后，自然冷却至室温，去除上层清液，取下层粘稠物质干燥后，得到所述聚丙烯酰氯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与聚丙烯酰氯进行共聚反应的方法包括：
所述扩链后的对羟基乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰胺按照摩尔比为12:11加入二甲基甲酰胺中，待所述扩链后的对乙氧基偶氮苯与所述聚丙烯酰氯完全溶解后加入过量的三乙胺，并在惰性气体保护下进行搅拌，用旋转蒸发仪去除所述二甲基甲酰胺后，进行干燥，得到所述偶氮苯光敏聚合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微针母模的制备方法包括：将聚二甲基硅氧烷的预聚体搅拌均匀，通过抽真空去除所述聚二甲基硅氧烷的预聚体中的气泡，将去泡后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体浇注在具有微针结构的模具上并进行固化，将固化后的所述聚二甲基硅氧烷的预聚体与所述模具剥离，得到所述微针母模。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环糊精修饰的药物模板的制备方法包括：
将摩尔比为49:54的所述3-氨基环糊精与所述药物在45℃温度下混合进行偶联反应，得到反应液，向所述反应液中滴加稀盐酸并将所述反应液的pH值调节至4-5之间，在45℃下避光磁力搅拌48小时，冷却至室温，并倒入透析袋中透析48～72小时后用吸管取出透析后的溶液并注入烧杯中，将所述透析后的溶液经过冷冻干燥后得到环糊精修饰的药物模板。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚阳离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的壳聚糖溶液。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述聚阴离子电解质为浓度0.5mg/mL且pH值为2.8的聚合物/药物分子络合物溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氯化钠溶液的浓度为0.15mg/mL。
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