CN105622614B - 一种依鲁替尼无定型物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备依鲁替尼无定型物的方法，包括以下步骤：1）将依鲁替尼加入到良性有机溶剂中，加热使其完全溶解；2）将上述溶液加入到反溶剂中，搅拌固化，其中，在加入过程中，反溶剂体系的温度维持在5℃以下；3）过滤，固体经减压干燥得到依鲁替尼无定型物。该方法获得的无定型物稳定，适合制剂制造。

Description

一种依鲁替尼无定型物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种依鲁替尼无定型物及其制备方法。
背景技术
依鲁替尼（Ibrutinib）化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下。
Figure 663449DEST_PATH_IMAGE001
依鲁替尼是布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均属于B细胞非霍奇金淋巴瘤，具有难治愈性和易复发性，常用的化学免疫疗法不具备靶向性，常发生3或4级不良反应。依鲁替尼通过与靶蛋白BTK活性位点半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织，成为治疗CLL和MCL的新选择。
依鲁替尼的制备方法和治疗用途已经分别在PCT申请专利WO2008039218和WO2013003629公开。PCT申请专利WO2013184572公开了A、B、C、D等多种晶型以及无定型，所述无定型采用二氯甲烷溶解依鲁替尼化合物后旋转蒸发去除溶剂得到依鲁替尼无定型物。但该方法的技术工艺操作条件不明确，重现性差、制备得到的无定型物稳定性弱，容易转化成其他晶型或形成混晶，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的依鲁替尼无定型物（即无定型物）及其制备方法，该方法克服了现有技术重现性和稳定性差的问题，本发明的方法重现性好，制得的依鲁替尼无定型物的稳定性好，适宜工业化生产。
本发明提供一种依鲁替尼无定型物，其X粉末衍射图具有如图1的特征峰。
本发明的依鲁替尼无定型物，其IR图谱具有图2的特征吸收峰。
本发明的制备依鲁替尼无定型物的方法，包括以下步骤：
1）将依鲁替尼加入到良性有机溶剂中，加热使其完全溶解；
2）将上述溶液加入到反溶剂中，搅拌固化，其中，在加入过程中，反溶剂体系的温度维持在5℃以下；
3）过滤，减压干燥得到依鲁替尼无定型物。
上述本发明的方法，步骤1）中，加热温度为30℃至溶剂回流温度，优选为50℃～回流温度，所述良性有机溶剂选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇；丙酮，丁酮；乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈，甲苯，N、N-二甲基甲酰胺，N、N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜和乙二醇二甲醚；步骤2）中反溶剂体系的温度步优选为-20℃～5℃；更优选为-20℃～0℃；所述反溶剂为水或为水与选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、庚烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有机溶剂的任意比例的混合溶液。步骤3）中，所述干燥为减压干燥，干燥温度为30℃～70℃，优选为50～70℃。
在一优选实施方案中，本发明的制备依鲁替尼无定型物的方法，包括以下步骤：
1）将依鲁替尼加入到良性有机溶剂中，加热至50℃-回流温度，使其完全溶解，得溶液；
2）将上述溶液加入到反溶剂中，搅拌固化，其中，在加入过程中，反溶剂体系的温度维持在-20℃～5℃；
3）过滤，减压干燥得到依鲁替尼无定型物，干燥温度为50～70℃，
其中，步骤1）中的良性有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丁酮和四氢呋喃，步骤2）中的反溶剂选自水或水与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或庚烷的混合溶剂，优选的所述水为冰水。
在另一实施方案中，本发明的制备依鲁替尼无定型物的方法，包括将依鲁替尼与高分子聚合物溶于有机溶剂中，再经喷雾干燥或蒸发溶剂得到无定型物（也称为依鲁替尼固体分散体。
优选的，上述本发明的方法，所述高分子聚合物为乙烯吡咯烷酮和/或泊洛沙姆，所述有机溶剂为选自：甲醇，乙醇，异丙醇，丙酮，乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、二氯甲烷，优选乙醇或二氯甲烷。
具体的，本发明的一种制备依鲁替尼无定型物的方法，包括将依鲁替尼与高分子材料溶于有机溶剂中，经喷雾干燥或蒸干溶剂得到依鲁替尼固体分散体即无定型物，所述有机溶剂为乙醇或二氯甲烷。
上述所有本发明的方法，制得的依鲁替尼无定型物的粉末衍射图具有图1的特征，也具有图2的IR特征吸收峰。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，包含依鲁替尼固体分散体和药学上可接受的辅料。
所述药学可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂或稳定剂。这些辅料都是本领域已常用的辅料。
本制备方法提供的依鲁替尼无定型物的稳定性比现有技术获得的产品更稳定、且操作简便，易于工业化放大生产。
附图说明。
图1为本发明制备的依鲁替尼无定型物的XRPD图谱。
图2为本发明制备的依鲁替尼无定型物的IR图谱。
具体实施方式。
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域的技术人员更全面的理解本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
本发明所述的X射线粉末衍射图是在日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射分析方法的参数具体如下：
X射线反射参数：CuKa
CuKa 源（a=1.54063A）
电压：40千伏特（Kv）
电流：30毫安培（mA）
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：3～40度
取样步长：0.02度
扫描速度：2度/分钟。
实施例1
将依鲁替尼1.0g加入到甲醇6.0ml中，加热至50℃，搅拌溶清。将上述溶液加入到18g冰水混合液中，控温在5℃以下，搅拌固化30分钟，过滤，滤饼在50℃减压干燥至恒重，得白色固体0.96g，HPLC：99.57%。测试其X-射线粉末衍射，其XRPD如图1；测试红外谱图如图2。
实施例2
将依鲁替尼5.0g加入到乙醇25.0ml中，加热至65℃，搅拌溶清。将上述溶液加入到100g冰和乙醇30g混合液中，控温在-20℃～0℃之间，搅拌固化2小时，过滤，滤饼在70℃减压干燥至恒重，得白色固体4.8g，HPLC：99.77%。经X-射线粉末衍射测试与实施例1的XRPD相同，测试红外谱图与实施例1基本一致，即为依鲁替尼无定型物。
实施例3
将依鲁替尼1.0g加入到乙腈10.0ml中，加热至回流，搅拌溶清。将上述溶液加入到冰18g和丙酮3.0g混合液中，控温在0℃以下，搅拌固化4小时，过滤，滤饼在60℃减压干燥至恒重，得白色固体0.87g，HPLC：99.37%。经X-射线粉末衍射测试与实施例1的XRPD相同，测试红外谱图与实施例1基本一致，即为依鲁替尼无定型物。
实施例4
将依鲁替尼1.0g加入到丁酮10.0ml中，加热至60℃，搅拌溶清。将上述溶液加入到冰30g和庚烷10.0g混合液中，控温在-5℃以下，搅拌固化15分钟，过滤，滤饼在30℃减压干燥至恒重，得白色固体0.9g，HPLC：99.52%。经X-射线粉末衍射测试与实施例1的XRPD相同，测试红外谱图与实施例1基本一致，即为依鲁替尼无定型物。
实施例5
将依鲁替尼1.0g加入到四氢呋喃8.0ml中，加热至回流，搅拌溶清。将上述溶液加入到冰30g中，控温在0-5℃，搅拌固化15分钟，过滤，滤饼在70℃减压干燥至恒重，得白色固体0.80g，HPLC：99.41%。经X-射线粉末衍射测试与实施例1的XRPD相同，测试红外谱图与实施例1基本一致，即为依鲁替尼无定型物。
实施例6
将依鲁替尼无定型物1.0g和聚乙烯吡咯烷酮2.5g加入到20ml二氯甲烷中，常温下搅拌得到溶清溶液，将所得溶液进行喷雾干燥，得到粉末状的依鲁替尼固体分散体。经X-射线粉末衍射测试与实施例1的XRPD相同，测试红外谱图与实施例1基本一致，即为依鲁替尼无定型物。
将依鲁替尼固体分散体1.0g，D-甘露醇1.0g，羧甲基纤维素钠0.3g，滑石粉0.05g，硬脂酸镁0.02g，葡萄糖酸钙0.01g、海藻酸钠0.01g混合搅拌，制得依鲁替尼药物组合物。
稳定性试验
将本发明的方法制得的依鲁替尼无定型物进行影响因素稳定性考察，并与现有技术WO2013184572公开的方法即采用二氯甲烷溶解依鲁替尼化合物后旋转蒸发去除二氯甲烷溶剂得到依鲁替尼无定型物（对比例）作对比，考察其稳定性。
Figure 899299DEST_PATH_IMAGE002
上述结果表明，采用本发明制备方法得到的依鲁替尼无定形物的稳定性明显比现有技术得到的产品更稳定。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (11)

1.一种依鲁替尼无定型物，其X粉末衍射图具有如图1的特征峰。
2.一种制备权利要求1所述依鲁替尼无定型物的方法，包括以下步骤：
1）将依鲁替尼加入到良性有机溶剂中，加热使其完全溶解；
2）将上述溶液加入到反溶剂中，搅拌固化，其中，在加入过程中，反溶剂体系的温度维持在5°C以下；
3）过滤，固体经减压干燥得到依鲁替尼无定型物。
3.如权利要求2所述的方法，步骤1）中，加热温度为30°C至溶剂回流温度。
4.如权利要求3所述的方法，加热温度为50°C～回流温度。
5.如权利要求2所述的方法，步骤1）中所述良性有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇，丁醇；丙酮，丁酮；乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙腈、甲苯、N、N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和乙二醇二甲醚。
6.如权利要求5所述的方法，所述良性有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、丁酮、乙腈和四氢呋喃。
7.如权利要求2所述的方法，步骤2）中反溶剂体系的温度控制在-20°C～5°C。
8.如权利要求2所述的方法，所述反溶剂为水或水与选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、庚烷、己烷、乙酸乙酯和乙酸甲酯的有机溶剂的任意比例的混合溶剂。
9.如权利要求2所述的方法，所述反溶剂为水或水与甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃或庚烷的混合溶剂。
10.如权利要求2所述的方法，步骤3）中，干燥温度为30°C～70°C。
11.如权利要求9所述的方法，干燥温度为50°C～70°C。
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