CN105601696A - 甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及医药用途 - Google Patents

甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及医药用途 Download PDF

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CN105601696A CN201610157554.1A CN201610157554A CN105601696A CN 105601696 A CN105601696 A CN 105601696A CN 201610157554 A CN201610157554 A CN 201610157554A CN 105601696 A CN105601696 A CN 105601696A
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及医药用途，特别是用于治疗雄激素受体相关疾病的药物，如依赖于雄激素的细胞增殖，多毛症，痤疮，雄激素脱发等。本发明中涉及化合物的结构通式如下式，通式中各基团定义详见说明书。

Description

甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列甾体类雄激素受体抑制剂、其制备方法及医药用途，特别是用于治疗雄激素受体相关疾病的药物，如依赖于雄激素的细胞增殖，多毛症，痤疮，雄激素脱发等。
背景技术
雄激素受体(AndrogenicReceptor，AR)属于核受体家族，包含有四个主要区域：N端活性转录控制区域(NTD)，DNA结合区域(DBD)，铰链区及配体结合区(LBD)。AR主要在雄激素靶组织例如***、骨骼肌、肝脏和中枢神经***(CNS)中表达。在***、肾上腺和附睾中观察到最大表达水平。AR可以由包括睾酮和5α-二氢睾酮(5α-DHT)在内的内源性雄激素的结合来激活。
***癌(prostaticcancer，PCa)是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，是***细胞异常无序生长的结果。其发病随年龄而增长，发病率有明显的地区差异，欧美地区较高，据报道仅次于肺癌，在男性癌症中死亡率居第二位。我国以前发病率较低，但近年来随着人口老龄化和生活方式的提高，***癌的发病率节节攀升，2012年我国肿瘤登记地区***癌发病率为9.9/10万人，死亡率为4.2/10万人。年均增长率高达9％-10％，是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，已跃居男性恶性肿瘤的第6位，成为泌尿外科中发病率最高的肿瘤。
PCa具有雄激素依赖性，雄激素与其相应受体结合后，能活化信号并转导入细胞核内调控细胞生长。内分泌治疗通过阻断雄激素促使雄激素依赖性***癌细胞的凋亡，从而达到治疗的目的，是中晚期PCa患者主要的治疗方法。大多数患者起初都对去势或联合雄激素阻断治疗有效，但经过14-30个月的中位时间后，几乎所有患者都将逐渐发展为去势抵抗性***癌(Castrationresistantprostatecancer，CRPC)。研究显示AR的过度表达与去势抵抗直接相关。约有1/3的CRPC患者出现AR基因序列的扩增，进而引起AR表达增加。而主要发生在AR配体结合区的突变不仅导致***等非AR活性物质发生激活作用，更严重的是导致比卡鲁胺等雄激素受体抑制剂产生激动活性，从而发生抵抗。另一方面，有研究认为CRPC患者肿瘤内雄激素水平过高可能是由于体内合成相关酶的表达上调进而引起内源性过度合成雄激素。因此，通过同时抑制AR活性和雄激素合成能取得治疗CRPC的更好效果。
发明内容
本发明公开了具有通式一结构的甾体类抗雄激素化合物。经药理实验证明该类化合物具有良好的抗雄激素活性。
通式一：
其中R1表示H或Me；虚线表示有无双键；X表示-OMOM，-OH，＝NOH或＝O；Y表示-OH或＝O。
本发明的部分化合物结构如下：
I系列：
化合物编号 X 双键 化合物编号 X 双键
I-A -OMOM Δ5 I-B -OMOM Δ5，16
I-1A -OH Δ5 I-1B -OH Δ5，16
I-2A ＝O Δ4 I-2B ＝O Δ4，16
I-3A ＝NOH Δ4 I-3B ＝NOH Δ4，16
I-4A -OH Δ4 I-4B -OH Δ4，16
II系列：
化合物编号 Y X 双键
II-A -OH -OMOM Δ5
II-1A -OH -OH Δ5
II-Ab ＝O -OMOM Δ5
II-2A ＝O -OH Δ5
II-B -OH -OMOM Δ5，16
II-1B -OH -OH Δ5，16
II-2B ＝O -OH Δ5，16
药理实验及实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
本发明通式一的化合物可以由以下方法制备：
I-A～I-4A
反应物和反应条件：a)乙酸乙酯，Pd/C，H2，30℃；b)甲醇，K2CO3，r.t.；c)CH2Cl2，MOMCl，DIEA，0℃；d)THF，正丁基锂，N-甲基咪唑，-50℃；e)甲醇，6NHCl，ref；f)甲苯，环己酮，异丙醇铝，ref；g)甲醇，醋酸钠，盐酸羟氨，ref；h)THF，NaBH4，r.t.。
I-B～I-4B
反应物和反应条件：a)甲醇，K2CO3，r.t.；b)CH2Cl2，MOMCl，DIEA，0℃；c)THF，正丁基锂，N-甲基咪唑，-50℃；d)甲醇，6NHCl，ref；e)甲苯，环己酮，异丙醇铝，ref；f)甲醇，醋酸钠，盐酸羟胺，ref；g)THF，NaBH4，r.t.。
II-A～II-2A
反应物和反应条件：a)1，4-二氧六环，H2O，NaOH，Br2，0℃；b)THF，LiAlH4，0℃；c)CH2Cl2，PCC，r.t.；d)THF，正丁基锂，N-甲基咪唑，-50℃；e)CH2Cl2，PCC，醋酸钠，r.t.；f)甲醇，6NHCl，ref；g)甲醇，6NHCl，ref。
II-B～II-2B
反应物和反应条件：a)1，4-二氧六环，H2O，NaOH，Br2，0℃；b)THF，LiAlH4，0℃；c)CH2Cl2，PCC，r.t.；d)THF，正丁基锂，N-甲基咪唑，-50℃；e)甲醇，6NHCl，ref；f)CH2Cl2，PCC，醋酸钠，r.t.。
下面是本发明的部分化合物的药理活性检测
雄激素受体抑制活性测试
本实验是通过构建含有雄激素受体(AR)基因和雄激素依赖性顺式调控元件(ARE)基因及由ARE所调控的报告基因荧光素酶(luciferase)基因的单克隆Hela细胞株后，利用向细胞体外添加雄激素标准品睾酮(T)的方法，使该Hela细胞中形成雄激素配体-受体复合物，ARE就会通过DNA结合区结合到该配体-受体复合物上，再通过调节靶基因的转录诱导ARE下游luciferase基因表达，通过检测luciferase活性可间接反映雄激素浓度。根据雄激素配体-受体复合物结合ARE后诱导ARE下游luciferase基因表达的原理，利用构建成功的稳定转染的Hela细胞株检测***测试化合物对雄激素受体的抑制活性。当待测化合物的抑制活性高时，luciferase的活性低，则检测到的应该响应值低；反之亦然。
1.材料与方法
1.1材料
稳转的Hela细胞株(浙江理工大学吕正兵老师实验室赠送)
DMEM培养基(Gibco，C11995500BT)
RT-1640无酚红培养基(Gibco，11835)
FBS(Gibco)
HygromycinB(HyB)(Gibco，10687-010，50mg/ml)
G418硫酸盐(Gibco，11811023)
PBS
胰酶(南京凯基生物技术公司)
标准品睾酮
阳性药氟他胺
DMSO(Sigma，D2650)
96孔板(Corning)
单荧光素检测试剂盒(含细胞裂解液)(Promega，E4030)
1.2实验方法
1.2.1试剂的准备
①50mg/mlG418的配制
将1gG418硫酸盐溶于20mL灭菌水中，再通过0.22um滤器后分装于已灭菌的离心管中，4℃保存。
②含10％FBS及双抗的DMEM培养基的配制
取40mLDMEM于50mL离心管中，依次加入5mLFBS，300uLG418及100uLHyB，再加DMEM定容至50mL，混匀，4℃保存。
③标准品睾酮配制
配制10mM睾酮母液后，用DMSO将母液稀释10倍后得到10-3M睾酮稀释液，再依次将稀释液稀释得到10-5M睾酮-DMSO溶液。
④待测化合物样品的配制
待测化合物每种精确称量，加入DMSO溶剂制成10mM母液，然后使用DMSO稀释依次得到5mM、0.5mM、0.05mM、0.005mM的样品液。
1.2.2实验步骤
(1)将细胞培养至***后铺96孔板，每孔10000个细胞，置于37℃，5％CO2培养箱中继续培养12h后加药。
(2)待测样品的处理
将1.2.1中标准品睾酮用无酚红的含10％FBS的1640培养基稀释10000倍得到含1nM睾酮的溶液A。取2mLEP管，分别加入1mL溶液A和4uL样品液，空白对照组加入4uLDMSO。再依次加入996uL无酚红的含10％FBS的1640培养基，混匀，即分别得到20uM、10uM、1uM、0.1uM、0.01uM样品液。
(3)弃掉96孔板中的旧培养基，换上100uL(2)中所配制的样品液，每复3孔平行，标记。继续在37℃，5％CO2培养箱中培养36h。
(4)弃去96孔板中培养基后用排枪取100-200uLPBS漂洗2次。拍干96孔板后，每孔中加入20uL细胞裂解液，在振荡器上震荡5min。再分别取15uL细胞液转移至96孔白色不透板中。利用化学发光仪自动加75uL/孔底物进行荧光检测。
(5)记录不同样品液对应的荧光响应值，并用Excel进行数据处理。
①根据公式计算每个待测化合物对雄激素受体的抑制率
Inh(％)＝(空白对照荧光响应值-样品荧光响应值)/空白对照荧光响应值
②使用毫偏值和对数浓度值作图求算IC50
2.实验结果
具体实施方式(所述实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明)
部分化合物的制备实例如下：
核磁共振氢谱仪为BrukerAV500型(TMS为内标，氘代CDCl3或氘代DMSO为溶剂)；质谱仪为岛津GCMS-QP2010型质谱仪或Mariner质谱仪；实验中柱层析均采用青岛海洋化工有限公司生产的100-200目硅胶做固定相；化学试剂均为市售化学纯或分析纯产品，出特殊说明外，未经处理直接使用。
实施例1
3β-羟基-孕甾-5-烯-20-酮-3-醋酸酯(I-A-1)的制备
将6g双烯醇酮醋酸酯(0.0168mol)溶于180mL乙酸乙酯，加入0.6g10％Pd/C，H2，30℃下反应6h，TLC显示反应完全。抽滤后滤液减压蒸馏至干，得5.924g白色固体，收率98.18％。ESI-MSm/z：359[M+H]+
实施例2
3β-羟基-孕甾-5-烯-20-酮(I-A-2)的制备
将5.92g中间体I-A-1(16.5mmol)溶于118mL甲醇，加入6.87gK2CO3(49mmol)，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。50％醋酸溶液调pH至6-7，减压蒸馏大部分甲醇后加水抽滤，得4.85g白色固体，收率92.81％。ESI-MSm/z：317[M+H]+
实施例3
3β-甲氧甲基醚基-孕甾-5-烯-20-酮(I-A-3)的制备
将4.85g中间体I-A-2(15mmol)溶于97mLCH2Cl2，加入10.7mLN，N-二异丙基乙胺(64mmol)，冰浴下缓慢滴加4.7mL氯甲基甲醚(60mmol)至反应液，30min滴加完毕后，室温搅拌过夜，TLC显示反应完全。将反应液倒入200mL冰水中，搅拌30min后分液，水相用CH2Cl2萃取2次，合并有机相后分别用水，饱和食盐水各洗1次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏至干，得5.46g淡黄色固体，收率98.54％。ESI-MSm/z：361[M+H]+
实施例4
3β-甲氧甲基醚基-20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-5-烯(I-A)的制备
无水操作，将N-甲基咪唑(6.67mmol)加于12mLTHF后，再在N2保护，-50℃下缓慢加入3.6mL2.5M正丁基锂(8.33mmol)并搅拌2h，再将溶于12mLTHF的0.6g中间体I-A-3(1.67mmol)缓慢滴加至反应液中，保持-50℃搅拌5.5h，TLC显示反应完全。用饱和NH4Cl猝灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次后合并有机相，再分别用水，饱和食盐水各洗1次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏至干，得0.70g淡黄色固体，收率95.02％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.8(d，1H，imidazole-5-H)，5.4(t，1H，6-H)，4.7(s，2H，3-OCH 2OCH3)，3.8(s，3H，N-CH3)，3.7(m，1H，3-H)，3.4(s，3H，3-OCH2OCH 3)ppm；ESI-MSm/z：443[M+H]+
实施例5
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-3β，20-二羟基-孕甾-5-烯(I-1A)的制备
将0.5g中间体I-A(1.13mmol)溶于10mL甲醇，加入1.13mL6NHCl，回流1h，TLC显示反应完全。冷却，倒入100mL冰水中，15％NaOH调pH至7，有固体析出，抽滤，得0.31g米白色固体，收率68.85％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.6(d，1H，imidazole-4-H)，7.5(d，1H，imidazole-5-H)，6.2(t，1H，6-H)，5.3(s，1H，20-OH)，3.9(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：399[M+H]+
实施例6
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-4-烯-3-酮(I-2A)的制备
无水操作，将0.2g中间体I-1A(0.5mmol)溶于4mL无水甲苯，依次加入2mL环己酮和0.3g异丙醇铝(1.5mmol)，回流7h，TLC显示反应完全。冷却，将反应液倒入冷的20mL15％NaOH中，搅拌20min，分液，水相用乙酸乙酯萃取3次后合并有机相，再分别用水，10％H2SO4，饱和食盐水各洗1次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏至干，得淡黄色粗品。柱层析分离(CH2Cl2∶CH3OH＝100∶1)，得白色纯品0.1g，收率50.25％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.7(d，1H，imidazole-5-H)，5.6(s，1H，4-H)，5.0(s，1H，-OH)，3.8(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：397[M+H]+
实施例7
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-4-烯-3-肟(I-3A)的制备
将0.1g中间体I-2A(0.25mmol)溶于4mL甲醇，加入0.08g醋酸钠(1mmol)和0.07g盐酸羟胺(1mmol)，回流1h，TLC显示反应完全。冷却，将反应液倒入冰水中，有固体析出，抽滤，真空干燥过夜后得0.08g白色固体，收率77.08％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.5(s，N-OH)，7.1(d，1H，imidazole-4-H)，6.9(d，1H，imidazole-5-H)，5.7(s，1H，4-H)，5.3(s，20-OH)，3.8(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：412[M+H]+
实施例8
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-3，20-二羟基-孕甾-4-烯(I-4A)的制备
将0.1g中间体I-2A(0.25mmol)溶于4mL甲醇，加入0.0058gNaBH4(0.75mmol)，室温反应3h，TLC显示反应完全。加1NHCl调pH为中性，减压旋除甲醇，加冰水搅拌15min后抽滤，得60mg白色固体，收率60.30％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.7(d，1H，imidazole-5-H)，5.2(d，1H，4-H)，5.0(s，1H，20-OH)，4.5(m，1H，3-H)，3.9(s，1H，3-OH)，3.8(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：399[M+H]+
实施例9
3β-羟基-孕甾-5，16-二烯-20-酮(I-B-2)的制备
具体操作参照化合物(I-A-2)的合成，投入双烯醇酮醋酸酯5g，得白色固体4.22g，收率95.69％。ESI-MSm/z：315[M+H]+
实施例10
3β-甲氧甲基醚基-孕甾-5，16-二烯-20-酮(I-B-3)的制备
具体操作参照化合物(I-A-3)的合成，投入化合物(I-B-2)14g，得黄白色固体12.4g，收率77.69％。ESI-MSm/z：359[M+H]+
实施例11
3β-甲氧甲基醚基-20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-5，16-二烯(I-B)的制备
具体操作参照化合物(I-A)的合成，投入化合物(I-B-3)1g，得黄白色固体0.82g，收率66.72％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.8(d，1H，imidazole-5-H)，5.8(t，1H，16-H)，5.4(t，1H，6-H)，4.7(s，2H，3-OCH 2OCH3)，3.8(m，1H，3-H)，3.6(s，3H，N-CH3)，3.4(s，3H，3-OCH2OCH 3)ppm；ESI-MSm/z：441[M+H]+
实施例12
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-3β，20-二羟基-孕甾-5，16-二烯(I-1B)的制备
具体操作参照化合物(I-1A)的合成，投入化合物(I-B)2g，得白色固体1g，收率55.55％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.7(d，1H，imidazole-4-H)，7.6(d，1H，imidazole-5-H)，6.0(t，1H，16-H)，5.3(t，1H，6-H)，3.8(m，1H，3-H)，3.6(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：397[M+H]+
实施例13
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-4，16-二烯-3-酮(I-2B)的制备
具体操作参照化合物(I-2A)的合成，投入化合物(I-1B)1g，得米白色纯品0.22g，收率22.11％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.8(d，1H，imidazole-5-H)，5.8(s，1H，4-H)，5.7(t，1H，16-H)，4.5(s，1H，-OH)，3.6(s，3H，N-CH3)，3.2(m，2H，2-H)ppm；ESI-MSm/z：395[M+H]+
实施例14
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-20-羟基-孕甾-4，16-二烯-3-肟(I-3B)的制备
具体操作参照化合物(I-3A)的合成，投入化合物(I-2B)0.082g，得白色纯品0.08g，收率93.98％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：10.5(s，N-OH)，7.0(d，1H，imidazole-4-H)，6.7(d，1H，imidazole-5-H)，5.8(s，1H，4-H)，5.7(t，1H，16-H)，5.4(s，20-OH)，3.8(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：410[M+H]+
实施例15
20-(1’-甲基咪唑-2-基)-3，20-二羟基-孕甾-4，16-二烯(I-4B)的制备
具体操作参照化合物(I-4A)的合成，投入化合物(I-2B)0.082g，得白色纯品0.066g，收率80.08％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.0(d，1H，imidazole-4-H)，6.7(d，1H，imidazole-5-H)，5.7(t，1H，16-H)，5.4(d，1H，4-H)，5.2(s，1H，20-OH)，4.5(m，1H，3-H)，3.9(s，1H，3-OH)，3.6(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：395[M+H]+
实施例16
3β-甲氧甲基醚基-雄甾-5-烯-17-羧酸(II-A-4)
将3.28gNaOH(82mmol)溶于30mL水，降温至-5℃，缓慢滴加1.1mL溴素，期间保持反应温度低于0℃，制得NaOBr溶液。将2g中间体I-A-3(5.6mol)溶于60mL1，4-二氧六环，加入20mL水，降温至10℃以下，滴加制备的NaOBr溶液，室温反应3h，TLC显示反应完全。加入10％Na2SO3溶液10.8mL，升温至回流，反应15min。趁热滴加4mL浓盐酸，冷却，减压旋除溶剂中的二氧六环，静止析晶过夜，抽滤，红外灯下干燥，得1.8g白色固体，收率89.50％。ESI-MSm/z：363[M+H]+
实施例17
3β-甲氧甲基醚基-17-羟甲基-雄甾-5-烯(II-A-5)
无水操作，冰浴下，将0.7gLiAlH4(18.4mmol)缓慢加至17mLTHF中，再将1.7g中间体II-A-4(4.7mmol)溶于17mLTHF后缓慢滴加至反应液中，30min滴毕后保持冰浴继续搅拌4h，TLC显示反应完全。加入饱和Na2SO4猝灭反应，抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤液减压旋除大部分有机溶剂后用乙酸乙酯溶解，再分别用水，饱和食盐水各洗1次，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏至干，得1.5g白色固体，收率91.28％。ESI-MSm/z：349[M+H]+
实施例18
3β-甲氧甲基醚基-雄甾-5-烯-17-醛(II-A-6)
无水操作，将0.664gPCC加至5.4mLCH2Cl2中，室温且N2保护下，将溶于5.4mLCH2Cl2的0.54g中间体II-A-5(1.6mmol)缓慢滴加至反应液，滴毕后继续搅拌2h，TLC显示反应完全。加入1.5g100-200目柱层析硅胶，搅拌均匀后抽滤，旋干，得0.34g淡黄色固体，收率63.33％。ESI-MSm/z：347[M+H]+
实施例19
氯铬酸吡啶鎓盐(PCC)的制备
将50g三氧化二铬溶于92M16NHCl，冰盐浴下，缓慢加入41mL吡啶，滴毕后保持温度继续搅拌1h至不再有固体产生。抽滤，置于装有五氧化二磷的真空干燥箱避光干燥过夜，得橘黄色固体。
实施例20
3β-甲氧甲基醚基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5-烯(II-A)
具体操作参照化合物(I-A)的合成，投入化合物(II-A-6)0.7g，得淡黄色纯品0.5g，收率57.74％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：6.9(d，1H，imidazole-4-H)，6.8(d，1H，imidazole-5-H)，5.4(t，1H，6-H)，4.8(s，1H，-OH)，4.7(s，2H，3-OCH 2OCH3)，3.8(s，3H，N-CH3)，3.7(m，1H，3-H)，3.4(s，3H，3-OCH2OCH 3)ppm；ESI-MSm/z：429[M+H]+
实施例21
3β-羟基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5-烯(II-1A)
具体操作参照化合物(I-A)的合成，投入化合物(II-A)0.1g，得黄色纯品0.047g，收率52.39％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.0(d，1H，imidazole-4-H)，6.7(d，1H，imidazole-5-H)，5，3(t，1H，6-H)，5.0(d，1H，20-H)，4.6(s，1H，20-OH)，4.5(s，1H，3-OH)，3.6(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：385[M+H]+
实施例22
3β-甲氧甲基醚基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5-烯(II-Ab)
无水操作，将0.08gPCC加至4mLCH2Cl2中，再加入0.0065g醋酸钠(0.08mmol)，室温且N2保护下，将溶于8mLCH2Cl2的0.1g中间体II-1A(0.23mmol)缓慢滴加至反应液中，滴毕后继续反应4h，TLC显示反应完全。减压旋除溶剂后经柱层析纯化，得0.03g黄色固体，收率30.14％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.2(d，1H，imidazole-4-H)，7.1(d，1H，imidazole-5-H)，5.6(t，1H，6-H)，4.7(s，2H，3-OCH 2OCH3)，3.9(s，3H，N-CH3)，3.6(m，1H，3-H)，3.4(s，3H，3-OCH2OCH 3)，3.1(t，1H，17-H)ppm；ESI-MSm/z：427[M+H]+
实施例23
3β-羟基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5-烯(II-2A)
具体操作参照化合物(I-1A)的合成，投入化合物(II-A-6)0.1g，得黄色纯品0.047g，收率52.39％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.5(d，1H，imidazole-4-H)，7.1(d，1H，imidazole-5-H)，5.3(t，1H，6-H)，4.7(s，1H，-OH)，3.9(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：383[M+H]+
实施例24
3β-甲氧甲基醚基-雄甾-5，16-二烯-17-羧酸(II-B-4)
具体操作参照化合物(II-A-4)的合成，投入化合物(I-B-3)7.2g，得白色固体7g，收率96.68％。ESI-MSm/z：361[M+H]+
实施例25
3β-甲氧甲基醚基-17-羟甲基-雄甾-5，16-二烯(II-B-5)
具体操作参照化合物(II-A-5)的合成，投入化合物(II-B-4)4.5g，得白色固体4.27g，收率98.71％。ESI-MSm/z：347[M+H]+
实施例26
3β-甲氧甲基醚基-5，16-二烯-雄甾-17-醛(II-B-6)
具体操作参照化合物(II-A-6)的合成，投入化合物(II-B-5)4.27g，得亮黄色固体1.68g，收率39.57％。ESI-MSm/z：345[M+H]+
实施例27
3β-甲氧甲基醚基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5，16-二烯(II-B)
具体操作参照化合物(I-A)的合成，投入化合物(II-B-6)0.67g，得淡黄色纯品0.5g，收率60.26％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.0(d，1H，imidazole-4-H)，6.8(d，1H，imidazole-5-H)，5.6(t，1H，16-H)，5.3(t，1H，6-H)，4.7(s，2H，3-OCH 2OCH3)，3.7(s，3H，N-CH3)，3.5(m，1H，3-H)，3.4(s，3H，3-OCH2OCH 3)ppm；ESI-MSm/z：427[M+H]+
实施例28
3β-羟基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基)-雄甾-5，16-二烯(II-1B)
具体操作参照化合物(I-1A)的合成，投入化合物(II-B)0.09g，得米白色纯品0.058g，收率71.87％。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.6(d，1H，imidazole-4-H)，7.5(d，1H，imidazole-5-H)，6.7(t，1H，16-H)，5.7(t，1H，6-H)，5.5(s，1H，20-H)，5.3(s，1H，20-OH)，4.6(s，1H，3-OH)，3.7(s，3H，N-CH3)ppm；ESI-MSm/z：383[M+H]+
实施例29
3β-羟基-17-(1’-甲基咪唑-2’-羟甲基-雄甾)-5，16-二烯(II-2B)
具体操作参照化合物(II-Ab)的合成，投入化合物(II-1B)0.1g，得黄绿色纯品0.02g，收率20.11％。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.4(d，1H，imidazole-4-H)，7.1(d，1H，imidazole-5-H)，7.0(t，1H，16-H)，5.4(t，1H，6-H)，4.0(s，3H，N-CH3)，3.6(m，1H，3-H)ppm；ESI-MSm/z：381[M+H]+。

Claims (8)

1.下列通式的化合物或者其药学上可接受的立体异构体：
其中R1表示H或C1-C3的直链或环烷烃；虚线表示有无双键；X表示-OMOM，-OCH3，-OAc，-OH，＝NOH或＝O；Y表示-OH或＝O；A表示含N杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其药学上可接受的盐，其具有如下的结构：
其中R1表示H或Me；虚线表示有无双键；X表示-OMOM，-OH，＝NOH或＝O；Y表示-OH或＝O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示H或Me；虚线表示有无双键；X表示＝NOH；Y表示-OH或＝O。
4.根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的立体异构体及其药学上可接受的盐。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体组成。
7.权利要求1至4中任一化合物及其药学上可接受的盐作为雄激素受体拮抗剂用于治疗雄激素受体相关疾病药物的应用。
8.权利要求7所述的应用，其特征是以下雄激素受体相关疾病中的任一种：(1)依赖于雄激素的细胞增值，(2)多毛症，(3)痤疮，(4)雄激素脱发等。
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