CN105600820A - 一种绿色二氧化钛及其制备方法、改性方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种绿色二氧化钛及其制备方法、改性方法和应用，所述制备方法包括：采用铝还原法制备黑色二氧化钛；将黑色二氧化钛分散在水中，通过超声处理2～3小时后，得到绿色二氧化钛。本发明的绿色二氧化钛由黑色二氧化钛通过超声处理得到，超声处理后，黑色二氧化钛变为绿色二氧化钛，无定型层厚度增加和缺陷增多导致绿色二氧化钛在可见光和近红外区域的吸收增强，并且提高了稳定性，可作为近红外光诱导的光动力学治疗剂，本发明所采取的制备方法简单快捷、重复性好，成功将黑色二氧化钛转变为在近红外吸收更强的绿色二氧化钛，提供了一种调控二氧化钛在可见光和近红外光响应的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种绿色二氧化钛及其制备方法、改性方法和应用，属于纳米材料和生物医学应用领域。
背景技术
二氧化钛半导体具有良好的光催化活性和化学稳定性，并且在紫外光激发下，可以产生大量活性氧，从而诱导细胞死亡。因此，它作为一种性能优异的无机光敏剂在肿瘤光动力学治疗方面备受瞩目。但由于二氧化钛的禁带宽度大(锐钛矿相为3.2eV，金红石相为3.0eV)，仅能在紫外光(λ＝275–390nm)激发下产生活性氧，其光动力学活性受到了极大的限制。而近红外光(λ＝600–1350nm)被称为“生物学窗口”，正常组织在此区域的吸收最低，能克服紫外光穿透深度浅和损伤正常组织的缺点。因此，近红外激光诱导的光动力学/光热治疗具有更广泛的应用前景。
为了增强二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收，科学家们做了很多尝试。近年来报道的黑色二氧化钛和红色二氧化钛的成功合成为扩展二氧化钛在可见光和近红外光区域的响应提供了新的策略。通过金属、非金属及自掺杂等方式来调控二氧化钛的氧空位浓度和Ti3+含量，从而减少二氧化钛的禁带宽度，进而增强其在可见光和近红外光区域的吸收。
线粒体是细胞的能量中心，它广泛分布在细胞质中。并且线粒体对热敏感，能够通过细胞器内产生的活性氧诱导细胞死亡。因此，近年来，线粒体靶向的光动力学和光热治疗成为了一种提高肿瘤治疗效率和安全性的新方式。为了进一步降低激光功率密度和材料静脉注射剂量，亟需设计和构建一种靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热协同治疗纳米体系。
发明内容
针对以上需求，本发明的目的在于提供一种绿色二氧化钛，并构建基于绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热协同治疗纳米体系。
在此，本发明提供一种绿色二氧化钛及其制备方法，所述制备方法包括：采用铝还原法制备黑色二氧化钛；然后将黑色二氧化钛分散在水中，通过超声处理2～3小时后，得到绿色二氧化钛。
本发明的绿色二氧化钛由黑色二氧化钛通过超声处理得到，超声处理后，黑色二氧化钛变为绿色二氧化钛，无定型层厚度增加和缺陷增多导致绿色二氧化钛在可见光和近红外区域的吸收增强，并且提高了稳定性，可作为近红外光诱导的光动力学治疗剂，本发明所采取的制备方法简单快捷、重复性好，成功将黑色二氧化钛转变为在近红外吸收更强的绿色二氧化钛，提供了一种调控二氧化钛在可见光和近红外光响应的新方法。
本发明还提供一种绿色二氧化钛的改性方法，包括将绿色二氧化钛先后经聚乙二醇修饰过程和线粒体靶向配体修饰过程而制备得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，其中线粒体靶向配体修饰过程使用1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐EDC和三苯基膦TPP。
在绿色二氧化钛基础上，为了进一步提高治疗效率和安全性，通过线粒体靶向配体修饰，得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，构建了基于该线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热治疗纳米体系。该线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛具有良好的线粒体靶向效果，并且在同一波长近红外激光激发下，线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛能够同时产生活性氧和高热，从而摧毁肿瘤细胞的能量中心-线粒体，进而诱导肿瘤细胞死亡。该基于线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热治疗纳米体系可在较低的激光功率密度(980nm，0.72Wcm-2)和较低的材料静脉注射剂量(8mgkg-1,permouse)下实现较好的肿瘤光动力学/光热治疗效果。本发明不仅为增强二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收提供了一种新方法，并且为构建靶向肿瘤细胞器的光动力学/光热治疗纳米体系提供了一种新策略，对推动二氧化钛在生物领域的应用具有重要意义。
本发明中，所述聚乙二醇修饰过程包括：将聚乙二醇分散到绿色二氧化钛的水溶液中，超声处理得到聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛，其中，绿色二氧化钛和聚乙二醇的质量比为1:1～1:2。超声处理时间优选0.5～1小时。
本发明中，所述线粒体靶向配体修饰过程包括：按照质量比1:1～3:1将1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐和线粒体靶向配体溶解在有机溶液中，加入聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛，室温避光搅拌后离心收集，得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，其中，聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛和线粒体靶向配体的质量比为1:1～5:1。所述有机溶液优选甲醇。
较佳地，所述聚乙二醇为氨基聚乙二醇。
较佳地，所述线粒体靶向配体为三苯基膦(TPP)。
本发明还提供一种由上述改性方法得到的线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，所述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛由绿色二氧化钛经聚乙二醇修饰过程和线粒体靶向配体修饰过程制备得到。
较佳地，所述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛的粒径为15～35纳米。
本发明还提供一种上述绿色二氧化钛在制备近红外光诱导的光动力学治疗剂中的应用，该绿色二氧化钛指由黑色二氧化钛通过超声处理得到的绿色二氧化钛。
本发明还提供一种上述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在生物领域中应用，尤其在制备光动力学/光热治疗剂中的应用。
本发明还提供一种上述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在肿瘤靶向和光治疗领域的应用。
本发明还提供一种上述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在制备近红外诱导的光动力学和光热治疗剂中的应用。
本发明还提供一种上述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在制备近红外诱导的光动力学/光热协同治疗剂中的应用。
本发明还提供一种上述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在制备用于靶向肿瘤细胞线粒体的同时光热/光动力学协同治疗的新型无机纳米光敏剂中的应用。
附图说明
图1为实施例1制得的黑色二氧化钛(a,b)及绿色二氧化钛(c,d)分别分散在水中的高分辨透射电子显微镜照片和对应的数码照片；
图2为实施例1制得的绿色二氧化钛的EDS能谱图；
图3为实施例1制得的原始白色二氧化钛、黑色二氧化钛及绿色二氧化钛的Raman图谱；
图4为实施例1制得的黑色二氧化钛和绿色二氧化钛水溶液在相同浓度下的UV-Vis图谱；
图5为实施例1制备的绿色二氧化钛在980nm激光(功率密度为0.72Wcm-2)照射下产生活性氧能力测试曲线；
图6为实施例1制得的经过氨基聚乙二醇和TPP靶向配体修饰改性后绿色二氧化钛的DLS粒径和Zeta电位图。其中，a为粒径分布图，b为Zeta点位图；
图7为实施例1制得的经过氨基聚乙二醇和TPP靶向配体修饰改性后绿色二氧化钛的FTIR图谱；
图8为实施例1制得的绿色二氧化钛水溶液在980nm激光不同功率密度照射下的升温曲线。
具体实施方式
以下结合附图和下述实施方式进一步说明本发明，应理解，附图及下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。
本发明通过对黑色二氧化钛(blacktitania,B-TiO2-x)进行超声处理，黑色氧化钛转变成了一种新型的绿色二氧化钛(greentitania,G-TiO2-x)，该绿色二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收明显增强。在此基础上，对绿色二氧化钛进行进一步的表面修饰，经聚乙二醇修饰过程和线粒体靶向配体修饰过程后，得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在水溶液中呈现良好的分散性和稳定性，且具有较好的生物相容性、良好的线粒体靶向特异性。
本发明提供的从黑色二氧化钛到绿色二氧化钛的制备方法，将黑色二氧化钛分散在水中，通过超声处理一段时间后，得到稳定的、在近红外区域吸收更强的绿色二氧化钛(见图4，相同浓度下绿色二氧化钛吸光度更大)，该绿色二氧化钛的粒径15～35纳米；同时，相应的水溶液颜色从黑色变成了绿色，其超声处理过程中没有任何外源物质引入，并且该制备过程不可逆，即黑色二氧化钛通过超声处理一段时间后可以得到稳定的绿色二氧化钛，而绿色二氧化钛再经过超声处理后不能还原为黑色二氧化钛。该绿色二氧化钛在近红外光区域吸收明显增强，并且在920nm处呈现一个最大吸收峰。作为一种优选方案，所述黑色二氧化钛转变为绿色二氧化钛的超声处理时间为2-3h。所述黑色二氧化钛可以通过高温铝还原法制得，所述黑色二氧化钛的粒径15～35纳米(黑色二氧化钛制备过程参考文献：[1]Wang,Zhou，Yang,Chongyin，Lin,Tianquan，Yin,Hao，Chen,Ping，Wan,Dongyun，Xu,Fangfang，Huang,Fuqiang，Lin,Jianhua，Xie,Xiaoming，andJiang,Mianheng.Visible-lightphotocatalytic,solarthermalandphotoelectrochemicalpropertiesofaluminium-reducedblacktitania.EnergyEnviron.Sci.,2013,6,3007-3014.；[2]中国专利：双温区还原法制备黑色二氧化钛的方法，专利申请号：2013101536488)。
黑色二氧化钛变为绿色二氧化钛，无定型层厚度增加和缺陷增多导致绿色二氧化钛在可见光和近红外区域的吸收增强。因此，该绿色二氧化钛可作为近红外光诱导的光动力学治疗剂。
为了进一步提高治疗效率和安全性，本发明又对绿色二氧化钛进行进一步的表面修饰。包括氨基聚乙二醇功能化和连接线粒体靶向配体TPP的修饰改性过程。为了将TPP连接到绿色二氧化钛表面，首选需将氨基官能团连接到绿色二氧化钛表面，该过程称为氨基聚乙二醇功能化，作为一个示例，例如包括以下步骤：将适量两端都带有氨基的聚乙二醇如(H2N-PEG5000-NH2)分散到绿色氧化钛的水溶液中，超声一段时间(例如0.5～1h)，得到氨基聚乙二醇修饰的绿色氧化钛溶液。离心收集，冷冻干燥后备用。所述绿色二氧化钛和氨基聚乙二醇的质量比优选1:1-1:2。
然后将适量1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐和TPP溶解在甲醇溶液中，再加入氨基聚乙二醇修饰后的绿色二氧化钛，室温避光搅拌一段时间(例如24h)后离心收集，即得到TPP修饰的绿色二氧化钛。其中，所述1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)。所述EDC和TPP的质量比优选1:1-3:1，所述氨基聚乙二醇修饰后的绿色二氧化钛和TPP的质量优选1:1-5:1。
在近红外激光(980nm)照射下，该TPP修饰的绿色氧化钛能产生大量活性氧(例如羟基自由基、过氧自由基、双氧水等)(reactiveoxygenspecies,ROS)，可作为一种近红外激发的光动力学治疗剂。同时该TPP修饰的绿色氧化钛还能将近红外激光光能转化为热能，从而可作为一种光热治疗剂。另外，由于线粒体对热敏感，能够在高热和活性氧的作用下诱导细胞死亡。本发明通过酰胺化反应接枝上线粒体靶向配体三苯基膦(TPP)，构建了基于绿色氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热治疗纳米体系(G-TiO2-x-TPP)，探索了其在生物医学领域的应用。因此，本发明不仅提供了一种新型的绿色氧化钛的制备方法，而且进一步对其进行线粒体靶向配体修饰后探索了其在肿瘤靶向治疗方面的应用。
本发明的有益效果是：本发明制备的绿色二氧化钛在水中具有良好的分散性和稳定性，并具有良好的生物安全性。经过线粒体靶向配体修饰改性后具有线粒体靶向特异性。在安全激光功率密度(980nm，0.72Wcm-2)和较低的材料静脉注射剂量(8mgkg-1,permouse)下，取得了显著的肿瘤光动力学/光热治疗效果。本发明制备工艺简单快捷、污染小、重复性好；增强了二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收；同时探索了绿色二氧化钛在肿瘤靶向治疗方面的应用。本发明得到的线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛可作为一种性能优异的光动力学/光热治疗剂，可同时实现多种疾病尤其是癌症的高效和安全治疗，在材料学和医学领域中具有非常重要的意义。
下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的配比、时间、温度等工艺参数也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
实施例1。
一、绿色二氧化钛的制备：
将100mg铝还原法制备的原始黑色二氧化钛分散在20mL水中，超声处理2-3h。将反应后的溶液离心收集，冷冻干燥后备用。
图1a为本实施例制备的原始黑色二氧化钛的高分辨透射电镜照片，图中黑色二氧化钛呈现特殊的核壳结构，即以结晶的二氧化钛TiO2为核，外面包裹一层无定型的二氧化钛TiO2-x壳，粒径约为20-30nm.。
图1b为本实施例制备的黑色二氧化钛分散在水中的数码照片。图中黑色二氧化钛在水中分散性差，团聚严重，沉淀在比色皿底部，上清液为水。
图1c为本实施例制备的绿色二氧化钛的高分辨透射电镜照片，图中绿色二氧化钛粒径和形貌相比黑色二氧化钛无明显变化，但是无定型层厚度明显增加。说明该绿色二氧化钛无定型层的缺陷增多，氧空位浓度增大。
图1d为本实施例制备的绿色二氧化钛分散在水中的数码照片。图中绿色二氧化钛水溶液呈现肉眼可见的绿色，且均匀分散在水溶液中，激光束照射时出现明显的丁达尔效应。
图2为本实施例制备的绿色二氧化钛的EDS能谱图，证明有Ti和O的存在。
图3为本实施例制备的原始白色二氧化钛、黑色二氧化钛和绿色二氧化钛的Raman图谱，三者均显示为锐钛矿相，主要Raman峰发生蓝移，再次证实绿色二氧化钛氧空位浓度增加。
图4为本实施例制备的黑色二氧化钛和绿色二氧化钛的UV-Vis图谱。图中所述相同浓度绿色二氧化钛相比黑色二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收增强，并且出现了一个明显的最大吸收波长，为920nm。
图5为本实施例制备的绿色二氧化钛，在980nm激光(功率密度为0.72Wcm-2)照射下，产生活性氧能力测试曲线。图中所述绿色二氧化钛相比单纯照射激光而言，产生的活性氧含量明显增多。
二、线粒体靶向配体TPP修饰绿色二氧化钛的制备：
1)氨基聚乙二醇修饰绿色二氧化钛
将100mg两端都带有氨基的聚乙二醇如(H2N-PEG5000-NH2)分散到绿色氧化钛的水溶液中，超声一段时间，得到氨基聚乙二醇修饰的绿色氧化钛溶液。离心收集，冷冻干燥后备用；
2)线粒体靶向配体修饰绿色二氧化钛
将50mg1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)和20mgTPP溶解在20mL甲醇溶液中，再加入100mg氨基聚乙二醇修饰后的绿色二氧化钛，室温避光搅拌24h后离心收集，即得到TPP修饰的绿色二氧化钛。
图6a为本实施例制备的经过氨基聚乙二醇和TPP修饰后绿色二氧化钛的DLS粒径分布图。图中所述氨基聚乙二醇和TPP修饰后绿色二氧化钛粒径增大，分布变宽，分布峰粒径为从59nm增大到135再到196nm，这分别归于氨基聚乙二醇和TPP的成功修饰。
图6b为本实施例制备的经过氨基聚乙二醇和TPP修饰后绿色二氧化钛的Zeta电位图。图中所述氨基聚乙二醇和TPP修饰后绿色二氧化钛电位向正方向移动，证实了氨基聚乙二醇和TPP靶向配体的成功修饰。
图7为本实施例制备的经过氨基聚乙二醇和TPP修饰后绿色二氧化钛的FTIR图谱。图中出现了Ti-N-O和P-O官能团的特征吸收峰，说明氨基聚乙二醇和TPP靶向配体对绿色二氧化钛修饰改性成功。
图8为本实施例制备的线粒体靶向修饰绿色二氧化钛水溶液，在980nm激光不同功率密度照射下的升温曲线。图中所述绿色二氧化钛水溶液上升温度随着激光功率密度增加而逐渐增大。
综上所述，本发明提供了一种简单、快捷的绿色二氧化钛制备方法并构建基于绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体光动力学/光热协同治疗纳米体系。经过超声处理后，黑色二氧化钛变为绿色二氧化钛，无定型层厚度增加和缺陷增多导致绿色二氧化钛在可见光和近红外区域的吸收增强。因此，该绿色二氧化钛可作为近红外光诱导的光动力学治疗剂。随后，为了进一步提高治疗效率和安全性，我们通过线粒体靶向配体TPP修饰，构建了基于该绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热治疗纳米体系。该TPP修饰的绿色二氧化钛具有良好的线粒体靶向效果，并且在同一波长近红外激光激发下，该绿色氧化钛能够同时产生活性氧和高热，从而摧毁肿瘤细胞的能量中心-线粒体，进而诱导肿瘤细胞死亡。该基于绿色二氧化钛的靶向肿瘤细胞线粒体的光动力学/光热治疗纳米体系可在较低的激光功率密度和较低的材料静脉注射剂量下实现较好的肿瘤光动力学/光热治疗效果。本发明不仅为增强二氧化钛在可见光和近红外光区域的吸收提供了一种新方法，并且为构建靶向肿瘤细胞器的光动力学/光热治疗纳米体系提供了一种新策略。这对推动二氧化钛在生物领域的应用具有重要意义。
Claims (11)
1.一种绿色二氧化钛的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用铝还原法制备黑色二氧化钛；将黑色二氧化钛分散在水中，通过超声处理2～3小时后，得到绿色二氧化钛。
2.一种由权利要求1所述的制备方法制得的绿色二氧化钛。
3.一种权利要求2所述绿色二氧化钛的改性方法，其特征在于，将绿色二氧化钛先后经聚乙二醇修饰过程和线粒体靶向配体修饰过程而制备得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，其中线粒体靶向配体修饰过程使用1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐EDC和三苯基膦TPP。
4.根据权利要求3所述的改性方法，其特征在于，所述聚乙二醇修饰过程包括：将聚乙二醇分散到绿色二氧化钛的水溶液中，超声处理得到聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛，其中，绿色二氧化钛和聚乙二醇的质量比为1:1～1:2。
5.根据权利要求3或4所述的改性方法，其特征在于，所述线粒体靶向配体修饰过程包括：按照质量比1:1～3:1将1-乙基-碳酰二亚胺盐酸盐和线粒体靶向配体三苯基膦溶解在有机溶液中，加入聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛，室温避光搅拌后离心收集，得到线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，其中，聚乙二醇修饰的绿色二氧化钛和线粒体靶向配体的质量比为1:1～5:1。
6.根据权利要求3至5中任一项所述的改性方法，其特征在于，所述聚乙二醇为氨基聚乙二醇。
7.根据权利要求3至6中任一项所述的改性方法，其特征在于，所述有机溶液为甲醇。
8.一种由权利要求3至7中任一项所述的改性方法得到的线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛。
9.根据权利要求8所述的线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛，其特征在于，所述线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛的粒径为15～35纳米。
10.一种权利要求2所述的绿色二氧化钛在制备近红外光诱导的光动力学治疗剂中的应用。
11.一种权利要求8所述的线粒体靶向配体修饰的绿色二氧化钛在生物领域中应用，尤其在制备作为光动力学/光热治疗剂中的应用。
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