CN105579439A - 辐射减轻性药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及式(I)和(II)的化合物、包含所述化合物(单独地或与其它药剂相结合)的组合物及其预防、减轻或治疗a)电离辐射引起的损伤、b)炎症或c)癌症的用途。

Description

辐射减轻性药物制剂
相关申请
本申请要求2013年5月7日提交的美国临时专利申请第61/820,447号的优先权权益，该申请据此以引用方式整体并入。
关于联邦政府赞助研究或开发的声明
本发明是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的AI067769下由政府支持进行的。政府在本发明中享有某些权利。
背景
辐射减轻
日本福岛的悲剧性核电站事故导致了严重的放射性碘-131和铯-137泄露并随后爆发对辐射的广泛暴露恐慌。此外，放射性在全球的使用和储存正快速增加。世界各地使用数百万个放射性密封源用于合法和有益的商业应用，诸如癌症治疗、食品和血液灭菌、石油勘探、远程发电、放射造影和科学研究。这些应用使用诸如铯-137、钴-60、锶-90、镅-241、铱-192、钚-238、钚-239、锔-244、镭-226和锎-252的同位素。在世界各地的这些放射源中，有许多不再需要并已被弃用或遗弃；其它的得不到妥善的看管，加重被偷窃或破坏的风险。目前，全世界有成千上万个民用场所存在放射性物质，其中大约5,000个场所含有1,000居里或更大的放射源(OfficeofGlobalThreatReduction(NA-21).GTRIStrategicPlan,发布日期2007年1月。955L'EnfantPlaza,Washington,DC20585.Iliopulos,Ioanna等人TheOfficeofGlobalThreatReduction:reducingtheglobalthreatfromradiologicaldispersaldevices.2007.JNMM第35卷第3期第36-40页)。在公共安全关注之外，还有辐射应用的临床意义。
临床放疗之外鉴定和表征保护细胞免受辐射引起的细胞死亡的新化合物也有显著的相关性。
辐射暴露和损伤的基础是DNA链断裂，这导致遗传不稳定性和DNA缺失，其涉及细胞死亡、细胞功能病症以及长期后果诸如先天缺陷和癌症。
发现能够减轻由放疗、事故或恐怖袭击中的辐射导致的正常组织损伤过程的化合物具有重要意义。最近以来，可用于辐射暴露的治疗是自由基清除剂，其降低初始辐射引起的DNA损伤并且就在受到照射前或受到照射时添加效果最好。因此，这些化合物在辐射事件中不是切实可行的对策。在这种情况下，寻找可在放射性突发事件中保护广大人群的辐射减轻剂(具有稳健、持久的功效、广泛的特异性和最低的毒性的药剂)具有重要的意义。
发明概述
本发明提供具有如本文所公开的结构的化合物。优选的化合物是辐射减轻性的，并因此可用于预防、减轻和治疗辐射损伤以及与暴露于电离辐射相关的其它医学病状。
主题化合物还可以用于治疗或预防炎性疾病以及用于治疗或预防癌症或其它过度增生病状。
在一个方面，本发明提供由通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
A5为仲胺或叔胺(即，从而形成磺酰胺)；并且
A6为取代或未取代的芳基或杂芳基基团，优选地其中芳基或杂芳基基团具有至少一个包括硝基取代基的取代基，其例如置于磺酰基远侧的位置。
在某些实施方案中，A5为杂环胺，诸如哌啶环、哌嗪环或吗啉环，而在其它实施方案中，胺为无环的和/或结合到磺酰基的氮原子不包含在可存在于A5中的任何环中。
在某些实施方案中，本发明提供由通式II表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
其中：
X为N或-C(H)-，优选为N；
Y1和Y2各自独立地为低级烷基或Y1和Y2与X一起形成杂环基环系，诸如
其中
X为N；
G选自N或-C(H)-，优选为N；
Z不存在或选自取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基；并且
R4为氢或选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，并且
R5和R6各自独立地不存在或为低级烷基。
在其它实施方案中，X、Y1和Y2一起形成环系
其中X为-C(H)-，并且
R4选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，诸如卤素取代的苯基基团，例如4-氟苯基或3-氯苯基。
在某些实施方案中，Y1和Y2各自为乙基。
在某些优选的实施方案中，Y1和Y2一起形成哌嗪环。
在某些优选的实施方案中，Z不存在。
在某些实施方案中，式II的化合物具有化合物1-7中其中一个的结构。然而，在本文所公开的化合物、组合物、用途和方法的某些优选的实施方案中，排除化合物1-12(或甚至化合物1-12和化合物P1、P2和P3)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以为式I或II的化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯呈现。在某些此类实施方案中，前药在体内代谢成活性母体化合物(例如，酯水解成相应的羟基或羧酸)。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以为外消旋的。在某些实施方案中，本发明的化合物可以富含一种对映体。例如，本发明的化合物可以具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee或甚至95％或更大的ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可具有不止一个立构中心。在某些此类实施方案中，本发明的化合物可富含一种或多种非对映体。例如，本发明的化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de或甚至95％或更大的de。
在某些实施方案中，本发明涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的)的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、90、95或甚至99mol％的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一种对映体的量相比所占的量低于10％、或低于5％、或低于4％、或低于3％、或低于2％、或低于1％。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映体，则将说其含有98mol％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的)的一种非对映体。非对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、90、95或甚至99mol％的一种非对映体。
在某些实施方案中，本发明涉及用式I或II的化合物或其药学上可接受的盐进行治疗的方法。在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的)的一种对映体。对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、90、95或甚至99mol％的一种对映体。在某些实施方案中，富含一种对映体的化合物基本上不含另一种对映体，其中基本上不含意指，例如在组合物或化合物混合物中，所考虑的物质与另一种对映体的量相比所占的量低于10％、或低于5％、或低于4％、或低于3％、或低于2％、或低于1％。例如，如果组合物或化合物混合物包含98克第一对映体和2克第二对映体，则将说其含有98mol％的第一对映体和仅2％的第二对映体。
在某些实施方案中，可富集治疗性制剂以显著提供化合物(例如，式I或II的)的一种非对映体。非对映异构增浓的混合物可包含例如至少60mol％，或更优选地至少75、90、95或甚至99mol％的一种非对映体。
在某些实施方案中，本发明提供适用于人类患者的药物制剂，其包含上文所示的任一种化合物(例如，本发明的化合物，诸如式I或II的化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，该药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病状或疾病。在某些实施方案中，该药物制剂具有足够低的热原活性以适用于人类患者。
任何上述结构的化合物均可用于制造用来治疗本文所公开的任何疾病或病状的药剂。
在某些实施方案中，式I或II的化合物减轻因暴露于电离辐射而引起的组织损伤和/或抑制炎症。
在一个方面，本发明提供包含如本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂或溶剂的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物可包含如本文所公开的化合物的前药。
在另一个方面，本发明提供通过使细胞、器官、组织或生物体与表1所示的至少一种化合物接触而减轻电离辐射对细胞、器官、组织或生物体的作用的方法。细胞、器官、组织或生物体可在暴露于电离辐射之前、期间或之后与表1所示的化合物接触。
在一些实施方案中，可预防性施用化合物，即，在暴露于电离辐射之前，例如，在癌症放疗或X射线之前。在一些实施方案中，可在暴露期间或反复暴露于电离辐射时施用化合物。在一些实施方案中，可在暴露于电离辐射后或在开始暴露于辐射后施用化合物。
当向生物体施用式I或II的化合物时，化合物可通过任何合适的手段施用。在一些实施方案中，经口施用化合物或制剂。在一些实施方案中，通过注射(例如，皮下、肠胃外或静脉内注射)施用化合物或制剂。在一些实施方案中，化合物可与其它潜在的减轻剂相结合施用。在某些实施方案中，式I或II的化合物与其它疗法(诸如放疗)、其它抗炎化合物或其它抗癌药物联合施用。
在某些实施方案中，本发明的方法可包括使细胞与如本文所公开的化合物的前药接触。
定义
除非本文另外指明或上下文明显矛盾，否则用在描述本发明的上下文中的术语“一个”、“一种”、“该/所述”和类似的提及应被解释为涵盖单数和复数两者。除非本文另外指明或上下文明显矛盾，否则本文所述的全部方法都能以任何合适的顺序进行。使用本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)仅仅意图更好地阐述本发明，并且不会对以其它方式要求保护的本发明的范围构成限制。本说明书中的语言不应被理解为表示任何未要求保护的要素就不是实践本发明所必需的。
术语“酰基”是本领域公认的并指由通式烃基C(O)-优选烷基C(O)-表示的基团。
术语“酰氨基”是本领域公认的并指被酰基基团取代并可例如由式烃基C(O)NH-表示的氨基基团。
术语“酰氧基”是本领域公认的并指由通式烃基C(O)O-优选烷基C(O)O-表示的基团。
术语“烷氧基”是指具有附接到其上的氧的烷基基团，优选低级烷基基团。代表性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代并可由通式烷基-O-烷基表示的烷基基团。
如本文所用的术语“烯基”是指包含至少一个双键的脂族基团并旨在包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指具有替代烯基基团一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。此类取代基可存在于一个或多个包含在或不包含在一个或多个双键中的碳上。此外，此类取代基包括如下所讨论的针对烷基基团设想的所有那些取代基，但在稳定性受到抑制时除外。例如，设想了通过一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代烯基基团。
“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，除非另外定义，否则直链或支链烷基基团具有1至约20个碳原子，优选1至约10个。直链和支链烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基基团也称为“低级烷基”基团。具有两个开放价态的烷基基团有时称为亚烷基基团，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。此类取代基若未另外指定可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，在烃链上取代的部分在适当时自身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括以下基团的取代和未取代形式：氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸根和次膦酸根)、磺酰基(包括硫酸根、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸根)和甲硅烷基基团，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸根和酯)、-CF3、-CN等。示例性取代烷基在下文描述。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
术语“Cx-y”当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基基团，包括卤代烷基基团，诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。当C0烷基处于末端位置时该基团表示氢，当在内部时该基团表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其在长度和可能的取代方面与上述烷基相似，但分别包含至少一个双键或三键。当应用于杂烷基时，“Cx-y”表示该基团在链中含有x至y个碳和杂原子。当应用于诸如芳基和环烷基基团的碳环结构时，“Cx-y”表示该环包含x至y个碳原子。当应用于诸如杂芳基和杂环基基团的杂环结构时，“Cx-y”表示该环包含x至y个碳和杂原子。当应用于诸如芳烷基和杂环基烷基基团的既有环又有链组分的基团时，“Cx-y”表示该环和链一起包含x至y个碳原子，并在适当情况下包含杂原子。
如本文所用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基基团取代的氨基基团。
如本文所用的术语“烷硫基”是指被烷基基团取代并可由通式烷基S-表示的硫醇基团。
如本文所用的术语“炔基”是指包含至少一个三键的脂族基团并旨在包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指具有替代炔基基团的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。此类取代基可存在于一个或多个包含在或不包含在一个或多个三键中的碳上。此外，此类取代基包括如上文所讨论的针对烷基基团设想的所有那些取代基，但在稳定性受到抑制时除外。例如，设想了通过一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代炔基基团。
如本文所用的术语“酰胺”是指以下基团：
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或两个R10与它们附接到的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的并指未取代的和取代的胺两者及其盐，例如可通过下式表示的部分：
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或两个R10与它们附接到的N原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用的术语“氨基烷基”是指被氨基基团取代的烷基基团。
如本文所用的术语“芳烷基”是指被芳基基团取代的烷基基团。
如本文所用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳族基团，其中环的每个原子均为碳。优选地，环为5至7元环，更优选地为6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，其中至少一个环为芳族的，例如另外的环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸根”是本领域公认的并指以下基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基基团，诸如烷基基团，或R9和R10与居间原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用的术语“碳环”或“碳环的”是指饱和或不饱和环，其中环的每个原子均为碳。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环既包括所有碳原子均为饱和的环烷烃环，也包括包含至少一个双键的环烯烃环。“碳环”包括5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合碳环”是指双环碳环，其中每个环与另一个环共享两个相邻的原子。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一个示例性实施方案中，芳族环(例如苯基)可稠合于饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯。饱和、不饱和和芳族双环的任何组合在价态允许时均包含在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够具有氢原子的任一个或多个位置被取代。
“环烷基”基团是完全饱和的环状烃。“环烷基”包括单环和双环。通常，除非另外定义，否则单环环烷基基团具有3至约10个碳原子，更通常具有3至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括双环分子，其中在两个环之间共享一个、两个或三个或更多个原子。术语“稠合环烷基”是指双环环烷基，其中环的每一个与另一个环共享两个相邻的原子。稠合双环环烷基的第二个环可选自饱和、不饱和和芳族环。“环烯基”基团是包含一个或多个双键的环状烃。
如本文所用的术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基基团。
术语“碳酸根”是本领域公认的并指基团-OCO2-R10，其中R10表示烃基基团。
如本文所用的术语“羧基”是指由式-CO2H表示的基团。
如本文所用的术语“酯”是指基团-C(O)OR10，其中R10表示烃基基团。
如本文所用的术语“醚”是指通过氧连接到另一烃基基团的烃基基团。因此，烃基基团的醚取代基可以为烃基-O-。醚可以为对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可由通式烷基-O-烷基表示。
如本文所用的术语“卤”和“卤素”意指卤素并包括氯、氟、溴和碘。
如本文所用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”是指被杂芳基(hetaryl)基团取代的烷基基团。
如本文所用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中无两个杂原子相邻。与烷基基团类似，具有两个开放价态的杂烷基基团有时称为亚杂烷基基团。优选地，杂烷基基团中的杂原子选自O和N。
术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5至7元环，更优选5至6元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，其中至少一个环为杂芳族的，例如另外的环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
如本文所用的术语“杂原子”意指非碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代的或未取代的非芳族环结构，优选3至10元环，更优选3至7元环，其环结构包含至少一个杂原子，优选一至四个杂原子，更优选一或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个邻接的环所共有，其中至少一个环为杂环的，例如另外的环可以为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
如本文所用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基基团。
如本文所用的术语“烃基”是指通过无＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，并且通常具有至少一个碳-氢键和主要为碳的主链，但可以任选地包含杂原子。因此，比如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团出于本申请的目的被认为是烃基，但诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)的取代基则不被认为是烃基。烃基基团包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基基团取代的烷基基团。
术语“低级”当与诸如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基的化学部分结合使用时意在包括其中在取代基中存在十个或更少，优选六个或更少的非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有十个或更少，优选六个或更少的碳原子的烷基基团。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别为低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不论它们是单独出现还是与其它取代基结合出现，诸如在羟基烷基和芳烷基列举中(在该情况下，例如，当对烷基取代基中的碳原子计数时，芳基基团内的原子不计算在内)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个邻接的环所共有，例如，环为“稠合环”。多环的环中的每一个可以为取代或未取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中包含3至10个原子，优选5至7个。当多环取代基通过芳基或杂芳基环附接时，该取代基在此可称为芳基或杂芳基基团，而如果多环取代基通过环烷基或杂环基基团附接时，该取代基在此可称为环烷基或杂环基基团。以举例的方式，1,2,3,4-四氢化萘-1-基基团将为环烷基基团，而1,2,3,4-四氢化萘-5-基基团将为芳基基团。
术语“甲硅烷基”是指具有附接到其上的三个烃基部分的硅部分。
术语“取代的”是指具有替代其一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被...取代”包括以下隐含的条件：此类取代是根据被取代的原子和取代基的允许价态，并且该取代产生稳定的化合物，例如，该化合物诸如通过重排、环化或消除等不会自发地发生转变。如本文所用，术语“取代的”是指包括有机化合物的所有可允许的取代基。
在广泛的方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。针对合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且可以为相同或不同的。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的任何可允许的取代基，该取代基满足杂原子的化合价。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸根或硫代甲酸根)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，取代基在适当时自身可被取代。除非具体规定为“未取代的”，否则本文提及化学部分理解为包括取代的变型。例如，提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的两种变型。
术语“硫酸根”是本领域公认的并指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的并指由以下通式表示的基团：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R9和R10与居间原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
术语“亚砜”是本领域公认的并指基团-S(O)-R10，其中R10表示烃基。
术语“磺酸根”是本领域公认的并指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的并指基团-S(O)2-R10，其中R10表示烃基。
如本文所用的术语“硫代烷基”是指被硫醇基团取代的烷基基团。
如本文所用的术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烃基。
如本文所用的术语“硫醚”与醚等价，其中氧被硫替代。
术语“脲”是本领域公认的并可由以下通式表示：
其中R9和R10独立地表示氢或烃基，诸如烷基，或R9中的任一个与R10和居间原子一起完成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
“保护基”是指当附接到分子中的反应性官能团上时，会掩蔽、降低或阻止该官能团的反应性的多个原子的基团。通常，在合成的过程中可根据需要选择性地移除保护基。保护基的实例可见于Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,第3版,1999,JohnWiley&Sons,NY以及Harrison等人,CompendiumofSyntheticOrganicMethods,第1-8卷，1971-1996,JohnWiley&Sons,NY。代表性氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括但不限于其中羟基基团被酰化(酯化)或烷基化的那些基团，诸如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚(诸如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。
如本文所用，“预防”病症或病状的治疗剂是指这样的化合物，其在统计样本中相对于未治疗的对照样本减少治疗样本中的该病症或病状的发生，或相对于未治疗的对照样本延缓该病症或病状的一种或多种症状的发作或降低其严重性。
术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公认的，并包括向宿主施用一种或多种主题组合物。如果在不利病状(例如宿主动物的疾病或其它不利状态)临床显现之前施用，则治疗为预防性的(即，其防止宿主出现不利病状)，而如果在不利病状显现之后施用，则治疗为治疗性的(即，其旨在减弱、改善或稳定现存的不利病状或其副作用)。
术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂(例如，式I或II的化合物)的化合物。制备前药的一般方法是要包括一个或多个选定的部分，这些部分在生理条件下水解而呈现出所需的分子。在其它实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在某些实施方案中，在上文所示的制剂中的一些或全部式I或II的化合物可被相应合适的前药替代，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或母体化合物中存在的羧酸作为酯呈现。
药物组合物
本发明的组合物和方法可用于治疗有此需要的个体。在某些实施方案中，该个体为诸如人类的哺乳动物，或非人类哺乳动物。当施用给诸如人类的动物时，该组合物或化合物优选地作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物施用。药学上可接受的载体是本领域熟知的并包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水；或其它溶剂或媒介物，诸如二醇、甘油、油(诸如橄榄油)或可注射有机酯。在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物用于人体施用时，尤其是用于侵入式施用途径(即，诸如注射或植入的途径，其绕开穿过上皮屏障进行的转运或扩散)时，该水溶液是无热原的或基本上无热原的。可选择赋形剂以用于例如实现药剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、复溶冻干粉(lyophile)、粉剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。该组合物还可存在于透皮递送***中，例如，皮肤贴剂中。
本文所公开的药物组合物可包含治疗化合物，其量足以允许向个体的惯常施用。在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物可包含例如至少5mg、至少10mg、至少15mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少35mg、至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg或至少100mg治疗化合物。在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物可包含例如至少5mg、至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少50mg、至少75mg、至少100mg、至少200mg、至少300mg、至少400mg、至少500mg、至少600mg、至少700mg、至少800mg、至少900mg、至少1,000mg、至少1,100mg、至少1,200mg、至少1,300mg、至少1,400mg或至少1,500mg治疗化合物。在该实施方案的另外其它方面，本文所公开的药物组合物可包含例如约5mg至约100mg、约10mg至约100mg、约50mg至约150mg、约100mg至约250mg、约150mg至约350mg、约250mg至约500mg、约350mg至约600mg、约500mg至约750mg、约600mg至约900mg、约750mg至约1,000mg、约850mg至约1,200mg或约1,000mg至约1,500mg的范围。在另外某些实施方案中，本文所公开的药物组合物可包含例如约10mg至约250mg、约10mg至约500mg、约10mg至约750mg、约10mg至约1,000mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约250mg、约50mg至约500mg、约50mg至约750mg、约50mg至约1,000mg、约50mg至约1,500mg、约100mg至约250mg、约100mg至约500mg、约100mg至约750mg、约100mg至约1,000mg、约100mg至约1,500mg、约200mg至约500mg、约200mg至约750mg、约200mg至约1,000mg、约200mg至约1,500mg、约5mg至约1,500mg、约5mg至约1,000mg或约5mg至约250mg的范围。
本文所公开的药物组合物可包含溶剂、乳液或其它稀释剂，其量足以溶解本文所公开的治疗化合物。在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物可包含溶剂、乳液或稀释剂，其量例如低于约90％(v/v)、低于约80％(v/v)、低于约70％(v/v)、低于约65％(v/v)、低于约60％(v/v)、低于约55％(v/v)、低于约50％(v/v)、低于约45％(v/v)、低于约40％(v/v)、低于约35％(v/v)、低于约30％(v/v)、低于约25％(v/v)、低于约20％(v/v)、低于约15％(v/v)、低于约10％(v/v)、低于约5％(v/v)或低于约1％(v/v)。在某些实施方案中，本文所公开的药物组合物可包含溶剂、乳液或其它稀释剂，其量在例如约1％(v/v)至90％(v/v)、约1％(v/v)至70％(v/v)、约1％(v/v)至60％(v/v)、约1％(v/v)至50％(v/v)、约1％(v/v)至40％(v/v)、约1％(v/v)至30％(v/v)、约1％(v/v)至20％(v/v)、约1％(v/v)至10％(v/v)、约2％(v/v)至50％(v/v)、约2％(v/v)至40％(v/v)、约2％(v/v)至30％(v/v)、约2％(v/v)至20％(v/v)、约2％(v/v)至10％(v/v)、约4％(v/v)至50％(v/v)、约4％(v/v)至40％(v/v)、约4％(v/v)至30％(v/v)、约4％(v/v)至20％(v/v)、约4％(v/v)至10％(v/v)、约6％(v/v)至50％(v/v)、约6％(v/v)至40％(v/v)、约6％(v/v)至30％(v/v)、约6％(v/v)至20％(v/v)、约6％(v/v)至10％(v/v)、约8％(v/v)至50％(v/v)、约8％(v/v)至40％(v/v)、约8％(v/v)至30％(v/v)、约8％(v/v)至20％(v/v)、约8％(v/v)至15％(v/v)或约8％(v/v)至12％(v/v)的范围内。
本文所公开的治疗化合物在本文所公开的药物组合物中的最终浓度可为任何合适的浓度。在某些实施方案中，治疗化合物在药物组合物中的最终浓度可为治疗有效量。在某些实施方案中，治疗化合物在药物组合物中的最终浓度可为例如至少0.00001mg/mL、至少0.0001mg/mL、至少0.001mg/mL、至少0.01mg/mL、至少0.1mg/mL、至少1mg/mL、至少10mg/mL、至少25mg/mL、至少50mg/mL、至少100mg/mL、至少200mg/mL、至少500mg/mL、至少700mg/mL、至少1,000mg/mL或至少1,200mg/mL。在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物在溶液中的浓度可为例如至多1,000mg/mL、至多1,100mg/mL、至多1,200mg/mL、至多1,300mg/mL、至多1,400mg/mL、至多1,500mg/mL、至多2,000mg/mL、至多2,000mg/mL或至多3,000mg/mL。在某些实施方案中，治疗化合物在药物组合物中的最终浓度可在例如约0.00001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.0001mg/mL至约3,000mg/mL、约0.01mg/mL至约3,000mg/mL、约0.1mg/mL至约3,000mg/mL、约1mg/mL至约3,000mg/mL、约250mg/mL至约3,000mg/mL、约500mg/mL至约3,000mg/mL、约750mg/mL至约3,000mg/mL、约1,000mg/mL至约3,000mg/mL、约100mg/mL至约2,000mg/mL、约250mg/mL至约2,000mg/mL、约500mg/mL至约2,000mg/mL、约750mg/mL至约2,000mg/mL、约1,000mg/mL至约2,000mg/mL、约100mg/mL至约1,500mg/mL、约250mg/mL至约1,500mg/mL、约500mg/mL至约1,500mg/mL、约750mg/mL至约1,500mg/mL、约1,000mg/mL至约1,500mg/mL、约100mg/mL至约1,200mg/mL、约250mg/mL至约1,200mg/mL、约500mg/mL至约1,200mg/mL、约750mg/mL至约1,200mg/mL、约1,000mg/mL至约1,200mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约250mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约750mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约750mg/mL、约250mg/mL至约750mg/mL、约500mg/mL至约750mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约250mg/mL至约500mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.0001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.001mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.00001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.00001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约0.01mg/mL、约0.001mg/mL至约0.1mg/mL、约0.001mg/mL至约1mg/mL、约0.001mg/mL至约10mg/mL或约0.001mg/mL至约100mg/mL的范围内。
在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物的治疗有效量通常在约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物的有效量可为例如至少0.001mg/kg/天、至少0.01mg/kg/天、至少0.1mg/kg/天、至少1.0mg/kg/天、至少5.0mg/kg/天、至少10mg/kg/天、至少15mg/kg/天、至少20mg/kg/天、至少25mg/kg/天、至少30mg/kg/天、至少35mg/kg/天、至少40mg/kg/天、至少45mg/kg/天或至少50mg/kg/天。在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物的有效量可在例如约0.001mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.001mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.001mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在该实施方案的另外其它方面，本文所公开的治疗化合物的有效量可在例如约0.01mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.01mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物的有效量可在例如约0.1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约0.1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
在该实施方案的其它方面，本文所公开的治疗化合物的有效量可在例如约1mg/kg/天至约10mg/kg/天、约1mg/kg/天至约15mg/kg/天、约1mg/kg/天至约20mg/kg/天、约1mg/kg/天至约25mg/kg/天、约1mg/kg/天至约30mg/kg/天、约1mg/kg/天至约35mg/kg/天、约1mg/kg/天至约40mg/kg/天、约1mg/kg/天至约45mg/kg/天、约1mg/kg/天至约50mg/kg/天、约1mg/kg/天至约75mg/kg/天或约1mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物的有效量可在例如约5mg/kg/天至约10mg/kg/天、约5mg/kg/天至约15mg/kg/天、约5mg/kg/天至约20mg/kg/天、约5mg/kg/天至约25mg/kg/天、约5mg/kg/天至约30mg/kg/天、约5mg/kg/天至约35mg/kg/天、约5mg/kg/天至约40mg/kg/天、约5mg/kg/天至约45mg/kg/天、约5mg/kg/天至约50mg/kg/天、约5mg/kg/天至约75mg/kg/天或约5mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内。
在液体和半固体制剂中，本文所公开的治疗化合物的浓度通常可在约50mg/mL至约1,000mg/mL之间。在某些实施方案中，本文所公开的治疗剂的治疗有效量可为例如约50mg/mL至约100mg/mL、约50mg/mL至约200mg/mL、约50mg/mL至约300mg/mL、约50mg/mL至约400mg/mL、约50mg/mL至约500mg/mL、约50mg/mL至约600mg/mL、约50mg/mL至约700mg/mL、约50mg/mL至约800mg/mL、约50mg/mL至约900mg/mL、约50mg/mL至约1,000mg/mL、约100mg/mL至约200mg/mL、约100mg/mL至约300mg/mL、约100mg/mL至约400mg/mL、约100mg/mL至约500mg/mL、约100mg/mL至约600mg/mL、约100mg/mL至约700mg/mL、约100mg/mL至约800mg/mL、约100mg/mL至约900mg/mL、约100mg/mL至约1,000mg/mL、约200mg/mL至约300mg/mL、约200mg/mL至约400mg/mL、约200mg/mL至约500mg/mL、约200mg/mL至约600mg/mL、约200mg/mL至约700mg/mL、约200mg/mL至约800mg/mL、约200mg/mL至约900mg/mL、约200mg/mL至约1,000mg/mL、约300mg/mL至约400mg/mL、约300mg/mL至约500mg/mL、约300mg/mL至约600mg/mL、约300mg/mL至约700mg/mL、约300mg/mL至约800mg/mL、约300mg/mL至约900mg/mL、约300mg/mL至约1,000mg/mL、约400mg/mL至约500mg/mL、约400mg/mL至约600mg/mL、约400mg/mL至约700mg/mL、约400mg/mL至约800mg/mL、约400mg/mL至约900mg/mL、约400mg/mL至约1,000mg/mL、约500mg/mL至约600mg/mL、约500mg/mL至约700mg/mL、约500mg/mL至约800mg/mL、约500mg/mL至约900mg/mL、约500mg/mL至约1,000mg/mL、约600mg/mL至约700mg/mL、约600mg/mL至约800mg/mL、约600mg/mL至约900mg/mL或约600mg/mL至约1,000mg/mL。
附图简述
图1显示了本发明的某些化合物相对于对照值而言减轻辐射引起的体外细胞凋亡的能力。
图2显示了化合物1(图2A)、化合物2(图2B)、化合物3(图2C)、化合物4(图2D)、化合物5(图2E)对体内全身辐射致死率的减轻。
图3显示了化合物2(5355512)和3(5346360)在C3H雄性小鼠和C57Bl/6雌性小鼠中的剂量反应实验。
图4显示了化合物2(5355512)和3(5346360)在增至25mg/kg(图4A和图4B)时以及化合物2(5355512)在24小时(D1)、48小时(D2)和72小时(D3)后给药的情况下(图4C)的剂量反应实验。
图5显示了当经口灌胃化合物2(5355512)和3(5346360)时的剂量反应。
图6显示了利用化合物2(5355512)、3(5346360)和5(5116319)对改变辐射剂量的作用的概率单位分析。
图7显示了化合物2(5355512)的类似物对体内全身辐射致死率的减轻。
图8显示了通过施用本发明的某些化合物减少了辐射引起的细胞凋亡。
图9显示了流式细胞术测定结果，其证实了活性化合物相对于无活性化合物减轻辐射引起的细胞凋亡的能力。
图10显示了：通过ELISA所测量，化合物2(5355512)和3(5346360)在LPS后1小时添加到受刺激的腹腔巨噬细胞时抑制TNF-α产生(图10A)以及能够抑制TNF-α产生的本发明的其它化合物(图10B)
图11显示了：通过RT-PCR所测量，化合物2(5355512)和3(5346360)在LPS后1小时添加到骨髓源巨噬细胞时抑制TNF-αmRNA和其它细胞因子的表达。
图12显示了化合物2(5355512)如何响应于脂多糖(LPS)诱导腹腔巨噬细胞产生TNF-α。
图13显示了化合物2(5355512)在各种剂量的全身照射(WBI)后10天时增加脾脏中的总内源性CFU(图13A)和每个脾脏的平均内源性CFU(图13B)。
图14显示了用化合物2(5355512)在进行了16和18Gy的腹部照射的C57Bl/6小鼠中进行的体内测定的结果。
图15显示了对患有肺炎的C3H小鼠(图15A)和患有纤维化的C57Bl/6小鼠(图15B)进行胸廓局部照射后对辐射性肺炎和纤维化的减轻。
图16显示了本发明的某些化合物对体内肿瘤肺部集落生长以及对辐射反应的作用。
详细说明
表1所示的化合物减轻电离辐射的作用、抑制炎症，并且可用于治疗癌症和其它过度增生病症。使用表1所示的化合物的药物制剂具有改善辐射暴露的结果的潜力，并因此它们可用于癌症放疗以及用于辐射突发事件的情形。
辐射减轻
不希望受理论的束缚，表1所示的化合物可通过促进因暴露于辐射而导致的DNA损伤的修复来防止电离辐射的有害作用。化合物还抑制炎症以及使骨髓和其它器官免受辐射损伤。如本文所公开，在体外筛选后，所选的化合物在TBI后24小时应用于小鼠，并与对照组相比大大提高了动物的存活水平。它们还减轻了致死性正常肠道和肺部辐射损伤，并且在具有和不具有电离辐射治疗剂量的情况下具有抗肿瘤活性。
本发明的实施方案包括具有表1所示的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂。
本发明的实施方案包括通过使细胞、器官、组织或生物体与表1所示的至少一种化合物接触而减轻电离辐射对细胞、器官、组织或生物体的作用的方法。
如本文所用，“减轻”意指相对于暴露于相同程度的辐射持续相同的时间但未治疗的细胞、器官、组织或生物体而言，降低因暴露于电离辐射而导致的副作用。
在一些实施方案中，将细胞、器官、组织或生物体与表1中的化合物接触可包括向受试者施用治疗有效量的化合物。
如本文所用，“治疗有效量”是足以减轻电离辐射的作用的量。
受试者可以是已经暴露于电离辐射或可能暴露于电离辐射的任何生物体。在一个实施方案中，本发明提供一种方法，其中受试者为人类、大鼠、小鼠、猫、狗、马、绵羊、奶牛、猴子、禽类或两栖动物。在另一个实施方案中，细胞为体内或体外的。可施用本发明的化合物的典型受试者将为哺乳动物，尤其是灵长类，特别是人类。对于兽医应用，多种多样的受试者都将是合适的，例如家畜诸如牛、绵羊、山羊、奶牛、猪等；家禽诸如鸡、鸭、鹅、火鸡等；以及家养动物，尤其是宠物诸如狗和猫。对于诊断或研究应用，多种多样的哺乳动物将是合适的受试者，包括啮齿类(例如小鼠、大鼠、仓鼠)、兔子、灵长类和猪诸如近交系猪等。另外，对于体外应用，诸如体外诊断和研究应用，上述受试者的体液和细胞样本将适于使用，诸如哺乳动物(尤其是灵长类诸如人)的血液、尿或组织样本，或针对兽医应用提及的动物的血尿或组织样本。
细胞、器官、组织或生物体可在暴露于电离辐射之前、期间或之后与表1所示的化合物接触。在一些实施方案中，可预防性施用化合物，即，在暴露于电离辐射之前，例如，在癌症放疗或X射线之前。在一些实施方案中，可在暴露期间或反复暴露于电离辐射时施用化合物。在一些实施方案中，可在暴露于电离辐射后或在开始暴露于辐射后施用化合物。
当向生物体施用时，可通过任何合适的手段施用化合物。在一些实施方案中，经口施用化合物或制剂。在一些实施方案中，通过注射(例如，皮下、肠胃外或静脉内注射)施用化合物或制剂。在一些实施方案中，可与其它潜在的减轻剂或与其它毒性剂诸如化疗药相结合施用化合物。
根据美国联邦通信委员会(U.S.FederalCommunicationsCommission)，电离辐射可以指光子能大于10eV的辐射，但对于生物学目的而言，电离辐射可被视为能量大于氧的第一电离电位或氢的电离电位的辐射，并可根据从业者具有其它含义。
炎性疾病
本发明的化合物还可用于治疗或预防炎症和炎性疾病。
可通过施用本发明的化合物而治疗或预防的炎性病状的实例包括但不限于肺、关节、***、眼、鼻、肠、肾、肝、皮肤、中枢神经***、血管***和心脏的炎症。在某些实施方案中，可由本发明治疗的炎性病状包括白细胞或其它免疫效应细胞浸润到受影响的组织中所引起的炎症。可由本发明治疗的炎性病状的其它相关实例包括传染原引起的炎症，该传染原包括但不限于病毒、细菌、真菌和寄生虫。
炎性肺部病状包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺部炎症、肺纤维化和囊性纤维化(其可另外或可选地涉及胃肠道或其它组织)。炎性关节病状包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎病状。具有炎性成分的眼部疾病包括但不限于葡萄膜炎(包括虹膜炎)、结膜炎、巩膜炎、干燥性角结膜炎和视网膜疾病，包括但不限于糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、色素性视网膜炎以及干性和湿性年龄相关性黄斑变性。炎性肠病状包括克罗恩病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎和远端直肠炎。
炎性皮肤病包括但不限于与细胞增殖相关的病状，诸如银屑病、湿疹和皮炎(例如，湿疹性皮炎、局部和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、干性湿疹、光变应性皮炎、光毒性皮炎、植物日光性皮炎、辐射性皮炎和郁积性皮炎)。其它炎性皮肤疾病包括但不限于硬皮病、溃疡和皮肤或粘膜创伤、烧伤、大疱性病症或缺血引起的糜烂、多种形式的鱼鳞病、大疱性表皮松解、肥厚性瘢痕、瘢痕瘤、自然衰老皮肤变化、光老化、皮肤机械剪切引起的摩擦起泡和局部使用皮质类固醇引起的皮肤萎缩。另外的炎性皮肤病状包括粘膜炎症，诸如唇炎、嘴唇干裂、鼻刺激、粘膜炎和外阴***炎。
内分泌***的炎性疾病包括但不限于自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病(Hashimoto'sdisease))、I型糖尿病以及肾上腺皮质的急性和慢性炎症。心血管***的炎性病状包括但不限于冠状动脉梗塞损伤、周围血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄血管再生、动脉粥样硬化和与II型糖尿病相关的血管疾病。
肾的炎性病状包括但不限于肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮肾炎、韦格纳病(Wegener'sdisease)继发性肾炎、急性肾炎继发性急性肾衰竭、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、后阻塞性综合征和肾小管缺血。
肝的炎性病状包括但不限于肝炎(源于病毒感染、自身免疫反应、药物治疗、毒素、环境因素或作为原发性病症的继发后果)、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。
中枢神经***的炎性病状包括但不限于多发性硬化和神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森病(Parkinson'sdisease)或与HIV感染相关的痴呆。
其它炎性病状包括牙周病、慢性炎症组织坏死、内毒素休克、平滑肌增生性病症、移植物抗宿主病、缺血再灌注损伤后的组织损伤和移植手术后的组织排斥。
本发明还提供治疗或预防患者与手术后的伤口愈合相关的炎症的方法，其包括向患者施用本发明的化合物。
应当注意的是，本发明的化合物可用于治疗或预防任何具有炎性成分的疾病，诸如上述那些疾病。另外，上述炎性病状意在为示例性的，而不是穷举性的。
本领域技术人员将认识到，可通过本发明的化合物治疗或预防另外的炎性病状(例如，因受伤、损伤、感染、遗传性病症或受试者生理机能的环境中毒物或干扰引起的全身性或局部性免疫失衡或机能障碍)。因此，本发明的方法可用于治疗或预防任何具有炎性成分的疾病，包括但不限于上述那些疾病。
本发明还提供通过施用有效量的本发明的化合物治疗或预防关节炎、炎性肠病、葡萄膜炎、眼部炎症、哮喘、肺部炎症、囊性纤维化、银屑病、动脉炎症、心血管疾病、多发性硬化或神经变性疾病的方法。
本发明还提供通过施用有效量的本发明的化合物治疗缺血的方法。在某些实施方案中，缺血是心肌缺血、脑缺血、肠缺血(例如，缺血性结肠炎或肠系膜缺血)或皮肤缺血。
癌症
本发明的化合物还可用于治疗癌症。与癌症相关的实际症状是熟知的并可由本领域的普通技术人员通过考虑到一个或多个因素来确定，这些因素包括但不限于癌症的位置、癌症的起因、癌症的严重性和/或受癌症影响的组织或器官。本领域技术人员将知道与特定类型的癌症相关的适当症状或指标，并且将知道如何确定个体是否是如本文所公开的治疗人选。
可通过主题方法治疗的癌症的示例性形式包括但不限于白血病、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’slymphoma)、***癌、膀胱癌、肺癌(包括小细胞或非小细胞肺癌)、结肠癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、***、子宫内膜或其它子宫癌、卵巢癌、皮肤癌(例如黑素瘤)、睾丸癌、***癌、***癌、尿道癌、胆囊癌、食道癌或胰腺癌。可通过主题方法治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼或平滑肌癌、胃癌、小肠癌、唾液腺癌、***癌、直肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、垂体癌和鼻咽癌。
在某些实施方案中，本文所公开的治疗化合物将肿瘤大小减小例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的另外其它方面，本文所公开的治疗化合物将肿瘤大小减小例如约5％至约100％、约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在某些实施方案中，本文所公开的癌症治疗剂能够将罹患癌症的个体中的癌细胞数与未接受相同治疗的患者相比减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其它方面，癌症治疗剂能够将罹患癌症的个体中的癌细胞数与未接受相同治疗的患者相比减少例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。
在某些实施方案中，治疗有效量的本文所公开的癌症治疗剂将个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小减小例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％或保持其大小。在该实施方案的其它方面，治疗有效量的本文所公开的癌症治疗剂将个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小减小例如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％或维持。在该实施方案的另外其它方面，治疗有效量的本文所公开的癌症治疗剂将个体中的癌细胞群和/或肿瘤细胞大小减小例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％或维持。
化合物
本文所述的化合物可具有一个或多个不对称中心或平面。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式分离。如何制备光学活性形式是本领域熟知的，诸如通过拆分外消旋形式(外消旋物)、通过不对称合成或通过由光学活性的原料合成。外消旋物的拆分可例如通过常规方法(诸如在拆分试剂存在下进行结晶)或使用例如手性HPLC柱的色谱法实现。烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体也可以存在于本文所述的化合物中，并且在本发明中设想了所有此类稳定异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且它们可作为异构体混合物或作为分开的同分异构体形式分离。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则意指某一结构的所有手性(对映体和非对映体)和外消旋形式以及所有几何异构体形式。
本文所述的化合物可具有一个或多个带电原子。例如，该化合物可以为两性离子的，但总体可以为中性的。其它实施方案取决于pH和其它因素可具有一个或多个带电基团。在这些实施方案中，该化合物可与合适的抗衡离子相关联。如何制备盐或交换抗衡离子是本领域熟知的。一般来讲，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当的碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱与化学计量的适当的酸反应来制备。此类反应通常在水或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。可例如通过离子交换技术诸如离子交换色谱法来改变抗衡离子。除非具体指明抗衡离子或盐，否则意指所有两性离子、盐和抗衡离子。在某些实施方案中，盐或抗衡离子可以为药学上可接受的，以施用给受试者。药学上可接受的盐在下文讨论。
药物组合物
本发明的实施方案包括表1所示的化合物和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。如本文所用，药物组合物包括适于施用给受试者或患者的组合物。因此，组合物不包括化学反应溶液或用于筛选测定的溶液，因为这些溶液不适于施用给受试者或患者。在一些实施方案中，组合物可包含一种或多于一种表1中的化合物、一种或多种其它药学活性剂，并且还可以包含其它合适的物质和赋形剂，包括但不限于生理上可接受的缓冲剂、稳定剂(例如抗氧化剂)、调味剂、实现化合物溶解的试剂等。
在其它实施方案中，组合物可以为任何合适的形式，诸如溶液、混悬液、乳液、输注装置或供植入的递送装置，或其可作为干粉呈现以在使用前用水或另一种合适的媒介物复溶。组合物可包含合适的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在其它实施方案中，组合物可在生理上可接受的载体中包含有效量的调节剂和/或其它药学活性剂。载体可根据特定施用途径所需的制剂形式而采用多种形式。合适的载体及其制剂描述于例如E.W.Martin所著的Remington'sPharmaceuticalSciences中。
在一些实施方案中，化合物可以任何适当的量包含在任何合适的载体物质中，并通常按组合物的总重量计以1-95％的量存在。组合物可以适于肠胃外(例如，皮下、静脉内、肌内或腹膜内)或经口施用途径的剂型提供。可根据常规药学实践来配制药物组合物(参见例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版),A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins编,2000和EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编,1988-1999,MarcelDekker,NewYork)。
在一些实施方案中，组合物可以为适于通过无菌注射施用的形式。在一个实例中，为了制备此类组合物，将组合物溶解或悬浮于肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、通过添加适量的盐酸、氢氧化钠或合适的缓冲剂而调至合适pH的水、1,3-丁二醇、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液和右旋糖溶液。水性制剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)。对于肠胃外制剂，载体通常将包含无菌水，但也可以包含其它成分，例如，有助于溶解或保存的成分。也可以制备可注射溶液，在此情况下，可以采用适当的稳定剂。
适于肠胃外施用的制剂通常包括化合物的无菌水性制剂，其可与接受者的血液等渗(例如，生理盐水溶液)。此类制剂可以包含助悬剂和增稠剂以及脂质体或设计用于将化合物靶向血液组分或一个或多个器官的其它微粒体系。制剂可以以单位剂量或多剂量形式存在。
肠胃外制剂可以包括全身性递送或局部递送的任何合适的形式。施用可以例如为静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、肌内、腹内(例如腹膜内)等，并且可以通过输注泵(外部的或可植入的)或适于所需的施用方式的任何其它合适的装置来实现。
在一些实施方案中，组合物可以为适于经口施用的形式。在口服剂型组合物中，可以采用任何常见的药用介质。因此，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于诸如粉剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。
适于经口施用的组合物可呈现为分立的单元，诸如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，每个单元包含如粉末或颗粒的预定量的活性成分。任选地，可以采用水成液或非水成液中的混悬液，诸如糖浆剂、酏剂、乳液或顿服剂(draught)。口服使用的制剂包括含有与药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。此类制剂是技术人员已知的。赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒剂和崩解剂(例如，纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、淀粉(包括马铃薯淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、***胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶凝淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；以及润滑剂、助流剂和抗结合剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石)。其它药学上可接受的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
糖浆剂可通过将化合物添加到糖(诸如蔗糖)的浓缩水溶液中而制备，还可以向该水溶液添加任何辅助成分。此类辅助成分可包括调味剂、合适的防腐剂、延迟糖结晶的试剂以及增加任何其它成分的溶解性的试剂，诸如多羟基醇，例如甘油或山梨醇。
在一些实施方案中，组合物可以为鼻或其它粘膜喷雾制剂的形式(例如，可吸入形式)。这些制剂可包括活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。可将此类制剂调节到与鼻或其它粘膜相容的pH和等渗状态。可选地，它们可以为悬浮在载气中的细分固体粉末的形式。此类制剂可通过任何合适的装置或方法递送，例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等。
在一些实施方案中，组合物可以为适于直肠施用的形式。这些制剂可呈现为具有合适的载体诸如可可油、氢化脂或氢化脂肪羧酸的栓剂。
在一些实施方案中，组合物可以为适于透皮施用的形式。这些制剂可例如通过以下方式制备：将活性化合物掺入触变或凝胶状载体诸如纤维素介质(例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中，然后将所得的制剂包装在适于与佩戴者皮肤接触式固定的透皮装置中。
除了上述成分以外，本发明的组合物还可以包含一种或多种选自制胶囊剂、稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘结剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等的辅助成分。
在一些实施方案中，可将组合物配制用于立即释放、持续释放、延迟起释或本领域技术人员已知的任何其它释放行为。
在一些实施方案中，可将药物组合物配制成在施用时或在施用后的任何预定时间或时间段基本上立即释放活性化合物。后面类型的组合物通常被称为控释制剂，其包括：(i)在一段延长的时间中在体内产生基本上恒定的药物浓度的制剂；(ii)在预定的迟延时间后于一段延长的时间中在体内产生基本上恒定的药物浓度的制剂；(iii)在预定的时间段内通过在体内保持相对恒定有效的水平而维持作用同时相伴地使与活性物质的血浆水平的波动(锯齿形动力学图形)相关的不良副作用降至最低的制剂；(iv)通过例如使控释组合物的空间设置邻近中枢神经***或脑脊髓液或在中枢神经***或脑脊髓液中而使作用限于局部的制剂；(v)允许便利给药以使得例如每一周或每两周给药一次的制剂；以及(vi)靶向病理部位的制剂。对于一些应用，控释制剂避免了对频繁给药以在医学上有利的水平维持活性的需要。
可以采取多种策略的任一个来获得释放速率超过所考虑的化合物的代谢速率的控释。在一个实例中，通过适当选择各种配制参数和成分，包括例如多种类型的控释组合物和包衣来实现控释。因此，将化合物与适当的赋形剂一起配制成药物组合物，该药物组合物在施用时以受控方式释放化合物。实例包括单或多单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬液、乳液、微胶囊、微球、分子络合物、纳米粒子、贴剂和脂质体。
在一些实施方案中，组合物可包括“矢量化”形式，诸如通过将化合物包封在脂质体或其它制胶囊介质中，或通过将化合物固定(例如通过共价结合、螯合或缔合配位)在合适的生物分子上，诸如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的那些生物分子。
在一些实施方案中，可将组合物掺入微球、微胶囊、纳米粒子、脂质体等中以实现控释。此外，组合物可包含助悬剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、张力调节剂和/或分散剂。可选地，可将化合物掺入生物相容性载体、植入物或输注装置中。
用于制备微球和/或微胶囊的材料为例如可生物降解的/可生物侵蚀的聚合物，诸如丙交酯乙交酯共聚酯(polygalactin)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)和聚(乳酸)。在配制控释肠胃外制剂时可以使用的生物相容性载体为碳水化合物(例如，葡聚糖)、蛋白质(例如，白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以为不可生物降解的(例如，聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如，聚(己内酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或聚(原酸酯)或其组合)。
在所有实施方案中，化合物或其它活性化合物均可作为药学上可接受的盐或其它衍生物存在，诸如活性化合物的醚衍生物、酯衍生物、酸衍生物和改变水溶性的衍生物。衍生物包括化合物的所有单独的对映体、非对映体、外消旋物及其它异构体。衍生物还包括化合物的所有多晶型物和溶剂化物，诸如水合物以及与有机溶剂形成的那些。此类异构体、多晶型物和溶剂化物可通过本领域已知的方法制备，诸如通过区域专一性和/或对映选择性合成及拆分。
制备盐的能力取决于化合物的酸性或碱性。化合物的合适的盐包括但不限于酸加成盐，诸如通过盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制备的那些盐；通过糖精制备的那些盐；碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；以及通过有机或无机配体形成的盐，诸如季铵盐。
另外的合适的盐包括但不限于化合物的乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂化物存在，诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂化物。还可以制备此类溶剂化物的混合物。此类溶剂化物的来源可来自结晶用溶剂，其为制备或结晶用溶剂所固有的，或此类溶剂外来的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂(诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
除非上下文清楚地另外指出，否则所有实施方案的组合物均可包含各种药学上可接受的盐或其它上述衍生物。
此类组合物的配制和制备是药物制剂领域的技术人员熟知的。制剂可见于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy。
待用于本发明的化合物的量根据所遇到的电离辐射的暴露程度以及任何辐射引起的损伤的阶段而变化。合适的剂量为这样的剂量，其将导致化合物的浓度(在血液和/或组织中)足以减轻电离辐射的损伤。优选的剂量是足以使得受试者在暴露于电离辐射后无症状的量。
如贯穿本申请所引用的所有引用参考(包括参考文献、授权专利、已公布的专利申请)的内容据此明确地以引用方式并入。本发明及其实施和使用方式及方法以完全、清楚、简明和精确的术语进行描述以使得其所属领域的任何技术人员均能够对其加以实施和使用。
如本文所用的术语“单位剂型”或“单位”是指适于作为单位剂量用于人和动物受试者的物理上分离的单位，每个单位包含预定量的化合物，该量经计算为与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物相结合时足以产生所需的效果。本发明的新单位剂型的技术规范取决于所采用的特定化合物和要实现的效果，以及在受试者中与每种化合物相关的药效动力学。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现针对特定患者、组合物和施用模式的所需治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的特定化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所用的特定化合物的***速率，治疗的持续时间，与所用的特定化合物联合应用的其它药物、化合物和/或材料，进行治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、总体健康情况和之前的病史，以及医学领域中熟知的类似因素。
在本领域具有普通技术水平的医师或兽医可容易地确定和开出治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医开始开出的药物组合物或化合物的剂量水平可低于为达到所需的治疗效果而需要的剂量水平，然后逐渐增加剂量，直至达到所需的效果。所谓“治疗有效量”是指足以引起所需治疗效果的化合物浓度。通常应理解的是，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。其它影响有效量的因素可包括但不限于患者病状的严重性、进行治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明的化合物一起施用的另一种类型的治疗剂。更大的总剂量可通过多次施用药剂而递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人.(1996)Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine第13版,1814-1882，以引用方式并入本文)。
一般来讲，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将为作为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物量。此类有效剂量通常将取决于上述因素。
给药可以是单剂量或累积剂量(连续给药)，并可由本领域技术人员容易地确定。例如，治疗可包括一次性施用有效剂量的本文所公开的药物组合物。可选地，治疗可包括在一系列时间段内进行的有效剂量的药物组合物的多次施用，比如一天一次、一天两次、一天三次、几天一次或一周一次。施用时间安排可根据诸如个体症状的严重性的因素而在个体之间有所变化。例如，可一天一次向个体施用有效剂量的本文所公开的药物组合物持续一段不定的时间，或直到个体不再需要治疗为止。本领域的普通技术人员将认识到，可在整个治疗过程中监测个体的病状并且可相应地调整所施用的本文所公开的药物组合物的有效量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以一次、两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量的形式在全天以适当的间隔分开施用，任选地以单位剂型施用。在本发明的某些实施方案中，可每天施用两次或三次活性化合物。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
在某些实施方案中，治疗化合物的施用时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在某些实施方案中，治疗方案可包括将施用停止1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长的时间段。
接受该治疗的患者是任何有需要的动物，一般而言包括灵长类，尤其是人类，以及其它哺乳动物，诸如马、牛、猪和绵羊；以及家禽和宠物。
在其它实施方案中，可在试剂盒中将式I或II的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起提供，例如，作为能够一起用于如本文所讨论的联合疗法中的分开的药物制剂，一起在单个容器中或在分开的容器中。在某些此类实施方案中，试剂盒还可以包含联合施用例如用于治疗或预防上文所讨论的任何病状的药物制剂的说明。
此类组合产品可采用在前文所述的剂量范围内的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐，以及在其批准剂量范围内的其它药学活性剂。
现已总体描述了本发明，通过参考以下实施例，其将更易于理解，将这些实施例包括在内仅仅是出于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，而不是要限制本发明。
实施例
实施例1
示出了12种4-硝基苯基磺酰基哌嗪(NPSP)或4-硝基苯基磺酰胺(NPS)的结构。参见表1。
表1：本发明的12种NPSP或NPS的结构
实施例2
得自实施例1的化合物相对于对照值(100％)减轻辐射引起的体外细胞凋亡的能力在图1中示出。简而言之，使用鼠科淋巴细胞系的生存力作为读数(细胞生存力减轻％)，在1％二甲基亚砜(DMSO)中以10μM的最终浓度筛选了100,000种小分子。使用Multidrop384(ThermoScientific,Waltham,MA)将一万个Til-1鼠科淋巴细胞分配到384孔板的每个孔中。以2Gy的剂量照射Til-1细胞。1小时后，添加小分子。辐射后24小时，以SpectraMaxM5酶标仪(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)通过基于冷光的对ATP产生的测量(ATPlite,Perkin-Elmer,Waltham,MA)测定细胞生存力。用于测定的Z'因子>0.5。参见Zhang,J.H.,Chung,T.D.,Oldenburg,K.R.“ASimpleStatisticalParameterforUseinEvaluationandValidationofHighThroughputScreeningAssays,”JBiomolScreen4:67,1999。阳性读数>对照照射值的130％。化合物1-7显示出活性，包括4-硝基苯基磺酰胺衍生物(化合物5)。这表明实现功效的最小部分。哌嗪基团在共同的磺酰胺核心之外提供额外功效，表明这两个部分均是有贡献的，但它们自身不足以实现完全的活性。参见图1。
实施例3
对得自实施例1的前5个化合物减轻全身照射致死率的能力进行了体内测试。参见表2。
简而言之，通过C3Hf/Kam和C57Bl6/J小鼠进行动物全身照射(WBI)测定。在美国实验室动物护理协会认可的加州大学洛杉矶分校放射肿瘤系的动物设施(AmericanAssociationofLaboratoryAnimalCare-AccreditedAnimalFacilitiesofDepartmentofRadiationOncology,UCLA)的严格无菌环境中饲养和维持小鼠。动物护理与使用委员会(AnimalCareandUseCommittee)批准了所有实验，这些实验根据动物护理和使用的所有地方和国家指导方针进行。使用Gammacell40辐照器(Cs137源；AtomicEnergyofCanada,Ltd.)以67Gy/min的剂量率对9–12周龄的小鼠进行WBI。监控小鼠至少30天，并将制定的人道安乐死标准用作终点。
通常将化合物溶于15μLDMSO并悬浮在1mL1％的CremphorEL水溶液中，以0.2mL体积用于施用。该Cremophor的量未显著改变对WBI的反应。所有小鼠(包括对照)均接受了与实验组相同的稀释剂。在以LD70/30(对于C3H品系为7.725Gy)的剂量进行WBI后24小时开始，以24h的间隔将所选的化合物施用给小鼠5次。在两个小鼠品系中，单剂量下并在辐射暴露后48小时得到了类似的数据。皮下和经口途径均有效。所提供的化合物与对照组相比大大提高了动物存活水平。
所有5种化合物均有效，但化合物2(5355512)和化合物3(5346360)在以5mg/kg进行皮下注射时有效，而其它的则需要更大量的供试化合物(例如，75mg/kg)。实际上，化合物2和化合物3在5mg/kg的最低剂量下在30天时实现100％的存活，该剂量优于40mg/kg和75mg/kg的更高剂量。参见图2A-E。
表2
化合物 化合物ID 体外 溶解度(mol/L x 10-6)
1 5348300 188％ 26.6
2 5355512 182％ 66.127 -->
3 5346360 174％ 6.5
4 5347486 163％ 20.4
5 5116319 161％ 512.9
实施例4
以类似于在实施例3中所述的WBI测定的方式进行剂量反应实验。这些实验表明在C3H雄性小鼠中对于化合物2(5355512)和化合物3(5346360)而言5mg/kg均比1、2、10、40或75mg/kg有效或一样有效。参见图3。在这种情况下化合物2(5355512)和化合物3(5346360)在C57Bl/6雌性小鼠中(由于该品系相对于C3H相对抗辐射)有效减轻了8.509Gy的LD70/30剂量。在WBI后24小时给予5mg/kg的单剂量是有效的(参见图4A和图4B)并且将剂量增至25mg/kg并未改善功效。在WBI后48小时给予单剂量时保持了一定的活性，但在WBI后72小时则未保持活性(参见图4C)。当通过灌胃经口给予时，在WBI后24小时开始的5个日剂量中的化合物2(5355512)在5mg/kg下在C3H和C57Bl/6两个品系中均有效，但在25mg/kg下无效。(参见图5)。有趣的是，通过相同的灌胃计划给予的化合物3(5346360)在任一剂量下在两个品系中均无活性。
实施例5
在WBI后24小时开始持续5天皮下给予的化合物2(5355512)(5mg/kg)和化合物3(5346360)(5mg/kg)或5(5116319)(75mg/kg)对改变辐射剂量的作用的概率单位分析在图6中示出，显示了LD50值的95％置信限。剂量反应曲线陡峭，剂量校正因子随作用程度和药物而变化，但在1.04-1.09的范围内。此类因子必须针对对照水平和致死原因加以考虑。在这种情况下，血液不足而无感染是死亡的原因，因此，C3H品系的抗辐射性相对较高。
实施例6
根据标准方案合成了化合物P1、P2和P3，即化合物2(5355512)的类似物。参见表3。最简单的NPSP(P1)是有效的，表明这是最佳的“核心”结构。有趣的是，P1是通过质谱法在体内鉴定的自然分解产物。类似于实施例3中所述进行WBI照射测定，不同之处在于化合物P1、P2和P3可溶于水。在5天内以5mg/kg将类似物皮下注射5次。化合物P2在30天后得出100％的存活。参见图7。
表3：5355512的类似物
实施例7
在流式细胞术测定中相对于无活性化合物确认了活性化合物减轻辐射引起的细胞凋亡的能力，该测定将膜联蛋白V用于早期细胞凋亡并将碘化丙啶用于晚期细胞凋亡(BDBioSciences)(参见图8和图9)。
实施例8
使用鼠科巨噬细胞测试NPSP的抗炎能力。化合物2(5355512)显示出抗炎活性，其能够抑制脂多糖(LPS)引起的肿瘤坏死因子和其它炎性细胞因子的产生。简而言之，通过腹腔内注射150μgMIS416(InnateImmunotherapeutics,NZ)诱导腹腔巨噬细胞(PM)并在第4天通过用PBS进行腹腔洗出收获。在24小时时收获培养物上清液，并通过ELISA(BDBioSciences,SD)测试细胞因子。通过ELISA所测量，化合物2(5355512)和化合物3(5346360)在LPS后1小时添加到受刺激的腹腔巨噬细胞时抑制TNF-α产生。参见图10A。另外，所有NPSP和化合物5(5116319)均能够抑制TNF-α产生。参见图10B。
另外，通过在含有10％FBS和CSF-1条件培养基的培养基中培养骨髓细胞7天而得到骨髓源巨噬细胞(BMDM)。将血清浓度降至2％FBS，16h后用LPS刺激30分钟，用药物处理，并再孵育3.5h(LPS处理总共4h)。通过trizol分离总细胞RNA，并使用得自BioRad的iScript合成cDNA。通过qPCR测量基因表达，并使用归一化到L32的标准曲线法进行分析。通过RT-PCR所测量，化合物2(5355512)和3(5346360)在LPS后1小时添加到骨髓源巨噬细胞时抑制TNF-αmRNA和其它细胞因子的表达。参见图11。
在体内，化合物2(5355512)显示出抗炎活性，该活性由其生成髓样抑制细胞的能力反映(数据未示出)。
为了确定皮下注射的化合物2(5355512)是否会影响诱导的腹腔巨噬细胞的激活状态，经皮下向对照给予化合物2(5355512)或WBI(5Gy)，并和前面一样在第4天收获腹腔巨噬细胞。将得自这些组的小鼠的细胞用LPS或LPS接着用512孵育24h(参见图12)。令人惊讶的是，在体内用化合物2(5355512)进行处理使诱导的腹腔细胞“启动”而产生TNF-α从而以几乎与单独WBI相同的程度响应于LPS。然而，当在体内合并WBI和化合物2(5355512)时，这种“启动”效应较低。另外，与图10和图11中的数据一致，在体外添加化合物2(5355512)减弱了TNF-α的产生。
实施例9
化合物2(5355512)也增加了已接受LD70/30辐射剂量的小鼠的脾脏中的内源性集落形成单位的数量，这是生成造血干细胞和髓样抑制细胞的能力的度量。在腹部或肺部照射后24小时开始，以24小时的间隔给予5次时，该化合物增加了存活率。例如，化合物2(5355512)在不同剂量(例如6.5Gy、7.0Gy和7.5Gy)下的全身照射(WBI)后10天时增加了脾脏中的总内源性CFU和每个脾脏的平均内源性CFU。(参见图13)。
实施例10
除了将局部辐射用于证实化合物2(5355512)在升高的辐射剂量下对腹部辐射的减轻外，进行类似于实施例3的进一步的体内实验。参见图14。另外，体内实验证实了在局部胸廓照射后辐射性肺炎和纤维化的减轻。添加化合物2(5355512)将C3H小鼠和C57小鼠的存活支持到胸廓照射(14和18Gy)后100天。(参见图15)
实施例11
将人工转移的Lewis肺(LLC)模型用于测试药物对体内肿瘤肺部集落的生长以及对辐射反应的作用。选择该模型是因为其易于同时观察任何药物对多种肿瘤中的促生长和辐射防护的作用。具体地讲，对C57Bl/6小鼠和C3H小鼠静脉内注射5x104个肿瘤细胞。化合物2(5355512)的皮下注射始于肿瘤已在肺中建立时的第4天。将持续5天的20mg/kg日剂量用于偏倚支持任何肿瘤促生长的实验。局部胸廓照射(LTI)始于第5天，以4Gy的日剂量持续3天。这高于常规的2Gy以补偿鼠肿瘤的快速生长，但仍在临床用于大分割暴露的较高范围内。在第14天对集落计数。图16显示了化合物2(5355512)将第14天评估的肺部肿瘤集落数显著(P<0.05)降低20％。集落尺寸也更小。单独的LTI将集落数减少40％。这未通过次优药物治疗进一步减少。因此，给予具有Lewis肺肿瘤的小鼠的化合物降低了在具有和不具有肺照射的情况下生长的肿瘤集落数，证实了该化合物未保护肿瘤并表明它们可用于接受癌症放疗的患者，从而避免正常组织受损同时发挥抗肿瘤作用。
如本文所述，所有的实施方案或子组合均可与所有其它实施方案或子组合相结合使用，除非相互排斥。
本说明书中说明及讨论的实施方案仅旨在教导本领域技术人员本发明人已知的实施及使用本发明的最佳方式。本说明书中没有任何内容应被视为对本发明的范围进行限制。所有呈现的实施例均是代表性的而非限制性的。如本领域技术人员所了解，按照上文的教导，在不背离本发明的情况下可以修改或改变上述本发明的实施方案。因此应当理解，在权利要求书及其等同内容的范围内，本发明可以按具体描述之外的方式实施。
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本文提及的所有出版物和专利均据此以引用方式整体并入，如同各个出版物或专利具体且单独地表明以引用方式并入一样。如发生矛盾，则以本申请(包括本文的任何定义)为准。
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虽然讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是示例性的而非限制性的。本发明的许多变型对于本领域技术人员而言在阅读本说明书和以下权利要求书后将变得显而易见。本发明的完整范围应参照权利要求书连同它们的等同内容的完整范围以及说明书连同此类变型而确定。

Claims (19)

1.一种具有式I的结构的化合物：
其中：
A5为仲氨基或叔氨基取代基，并且
A6为取代或未取代的芳基或杂芳基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述芳基或杂芳基基团具有至少一个包括硝基取代基的取代基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述硝基取代基置于A6上位于磺酰基远侧的位置，例如A6为任选地被1-4个另外的取代基取代的4-硝基苯基基团。
4.根据前述任一权利要求所述的化合物，其中A5为杂环胺，诸如哌啶环、哌嗪环或吗啉环。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中A5为无环的，诸如NR15R16，其中R15和R16中的每一个独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，前提是R15和R16不全为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：
其中：
X为N或-C(H)-，优选为N；并且
Y1和Y2各自独立地为低级烷基或Y1和Y2与X一起形成杂环基环。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y1和Y2各自为乙基。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Y1和Y2一起形成哌嗪环。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中Y1和Y2与X一起形成：
其中
X为N；
G选自N或-C(H)-，优选为N；
Z不存在或选自取代或未取代的烷基、杂烷基、烯基或炔基；
R4不存在或选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基；并且
R5和R6各自独立地不存在或为低级烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中G为N并且R4选自苯基、4-氟苯基和3-氯苯基。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的化合物，其中Z不存在。
12.根据权利要求6-10中任一项所述的化合物，其中Z为丙-2-烯-1-基并且R4为苯基。
13.根据权利要求6所述的化合物，其中Y1和Y2与X一起形成：
其中X为-C(H)-，并且
R4不存在或选自取代或未取代的芳基(例如苯基)和杂芳基，诸如卤素取代的苯基基团，例如4-氟苯基或3-氯苯基。
14.一种药物组合物，其包含根据前述任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的赋形剂或溶剂。
15.一种减轻电离辐射对细胞、器官、组织或生物体的作用的方法，其包括使所述细胞、器官、组织或生物体与至少一种根据前述任一权利要求所述的化合物或组合物接触。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物或组合物在暴露于电离辐射之前、期间或之后施用。
17.一种治疗生物体中的炎症的方法，其包括向所述生物体施用根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或组合物。
18.一种治疗生物体中的癌症的方法，其包括向所述生物体施用根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或组合物。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的方法，其中所述生物体为哺乳动物。
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