CN105561387A - 载抗结核药物骨水泥缓释材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

载抗结核药物骨水泥缓释材料及其制备方法，属于生物医用材料领域。在无菌、室温18℃±2℃、避光的条件下，将PZA吡嗪酰胺1.5g、MFX莫西沙星1.5g的标准品分别放入研钵内研磨为粉剂后，倒入无菌烧杯中，加入Palacos？R？PMMA骨水泥粉末40g，将上述二药与Palacos？R？PMMA骨水泥粉末混合均匀后，再放入无菌磁力搅拌器充分搅拌，确定其已进入“面团期”后，再将骨水泥混合物分别注入已制作好的抗压缩试件、抗弯曲试件模具中，适当加压，待完全固化后自不锈钢模具中取出待用。本发明克服了单一药物抗菌活性较弱的缺点，在不影响骨水泥的机械性能的基础上，具有高效、持久抗结核显著效果。

Description

载抗结核药物骨水泥缓释材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，特别是涉及一种载抗结核药骨水泥缓释材料及其制备方法。
背景技术
人工关节置换术是治疗多种关节疾病的常规手术，对于重建关节功能发挥了不可取代的效果。然而，人工关节置换术术后感染亦是不可避免的灾难性严重并发症。
在非感染性疾病人工关节置换术，术后感染率约为3%。为了预防术后感染，载不同抗生素（如万古霉素、庆大霉素等）的PMMA骨水泥材料已应用于术中，这种载抗生素骨水泥缓释材料应用于手术部位，抗生素可在较长时间内持续缓慢释放以杀灭病原菌，其对人工关节置换术后感染的预防及治疗作用已被众多临床研究所证实。早在2003年美国FDA就批准了五种抗生素PMMA骨水泥应用于人工关节置换术中。目前，载抗生素PMMA骨水泥已是人工关节置换术中必不可少的常规材料。
关节结核属特异性感染性疾病，近十余年来，对有适应证的病例，采用人工关节置换术治疗关节结核已在国内外广泛开展，这为关节结核的治疗开辟了一条崭新的途径。然而，该手术的术后结核复发与未愈病例高达10%，较非感染性疾病人工关节置换术后3%感染率高出数倍，是制约该手术普及应用的最大障碍。一直以来，在关节结核的人工关节置换术中，所使用的技术、材料与非感染性关节疾病的基本相同；所使用的固定人工假体的PMMA骨水泥亦是仅含针对一般感染细菌的常规抗生素PMMA骨水泥，目前尚无针对关节结核这一特殊感染性疾病结核分枝杆菌的含有抗结核药物的骨水泥这一状况，提出一种。
发明内容
本发明的目的是针对目前尚无针对关节结核这一特殊感染性疾病含有抗结核药物的骨水泥这一状况，提出一种载抗结核药骨水泥缓释材料及其制备方法。
为了解决上述技术难题，针对人工关节置换术治疗关节结核复发与未治愈率高的难题，经过多项筛选研发出了既可杀灭病变部位结核分枝杆菌，又对一般化脓性感染细菌有效，可用于关节结核人工关节置换术的载抗结核药物的PMMA骨水泥缓释材料。以该材料固定人工关节假体后，可在较长时间内于病灶部位持续释放具有抗结核与抗普通细菌感染的抗痨药，有效杀灭病原菌，从而降低关节结核人工关节置换术后未愈与复发率、二重感染率。
具体技术方案为：在无菌、室温18℃±2℃、避光的条件下，将PZA吡嗪酰胺1.5g、MFX莫西沙星1.5g的标准品分别放入研钵内研磨为粉剂后，倒入无菌烧杯中，加入PalacosR PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯）骨水泥粉末40g，将上述二药与Palacos R PMMA骨水泥粉末混合均匀后，再放入无菌磁力搅拌器充分搅拌，约1分钟，混匀后，加入20ml骨水泥液相单体，并快速搅拌均匀。观察骨水泥混合物的状态及手感，待骨水泥混合物的质地由“稀糊状”转为“面团状”、且无拉丝后，确定其已进入“面团期”后，再将骨水泥混合物分别注入已制作好的抗压缩试件、抗弯曲试件模具中，适当加压，以使骨水泥混合物紧实，避免出现断层现象，待完全固化后自不锈钢模具中取出待用。
本发明具有如下显著效果：
1、本发明首次将Palacos R PMMA骨水泥与二联抗结核药物PZA+MFX按一定比例混合制备ALBC，充分发挥联合抗结核的特性，克服单一药物抗菌活性较弱的缺点，在不影响骨水泥的机械性能的基础上，具有高效、持久抗结核显著效果。
、本发明的抗结核药物MFX、PZA分别可持续释放60天、90天，具有较好的缓释性能；抗菌活性可维持60天。故具有在不影响骨水泥的机械性能的基础上，具有高效、持久抗结核的效果，从而可有效降低术后复发率与二重感染率。
附图说明
图1为MFX的标准回归曲线图；
图2为PZA的标准回归曲线图；
图3为浸提液的色谱图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式如下：
一、标准骨水泥模具的制作。
以不锈钢材料，采用精密车床，依据ISO 5833标准制作骨水泥模具。模具尺寸：抗压缩标准试件直径6.0mm、高12.0mm； 抗弯曲标准试件75.0×10.0×3.3 mm3。
二、载抗结核药骨水泥的配比方案、制备方法。
在无菌、室温18℃±2℃、避光的条件下，将PZA1.5g、MFX1.5g的标准品分别放入研钵内研磨为粉剂后，倒入无菌烧杯中，加入骨水泥粉末40g，先手工将上述二药与Palacos RPMMA骨水泥粉末混合均匀后，再放入无菌磁力搅拌器充分搅拌，约1分钟，混匀后，加入20ml骨水泥液相单体，并快速手工搅拌均匀。观察骨水泥混合物的状态及手感，待骨水泥混合物的质地由“稀糊状”转为“面团状”、且无拉丝后，确定其已进入“面团期”后，再将骨水泥混合物分别注入抗压缩试件、抗弯曲试件模具中，适当加压，以使骨水泥混合物紧实，避免出现断层现象，待完全固化后自不锈钢模具中取出待用。
三、载抗结核药骨水泥物理特性观察。
（一）平均面团时间测定，从骨水泥粉剂与液相混合开始，每隔15s用戴乳胶外科手套的手指轻轻探触新鲜暴露的骨水泥表面，直至手指能干净地与骨水泥表面分离而不粘有纤丝的时间。结果：平均面团为3.25分钟，符合ISO 5833的标准（＜5分钟）。
（二）平均最高温度及平均凝固时间的测定，使用K型热电偶温度计放入平均最高温度检测用试件中，测量聚合过程中骨水泥混合物的温度变化，并记录最高温度。凝固时间的定义为从混合开始骨水泥达到室温和最高温度两者之中值温度所需的时间。结果：平均最高温度为65.3℃，符合ISO 5833的标准（＜90℃）；平均凝固时间为8.85分钟，符合ISO5833的标准（3～15分钟）。
四、载抗结核药骨水泥机械强度测定。
（一）抗压缩强度测定：将上述圆柱体标准试件垂直置于万能力学实验机上，试验机以22mm/min恒定的十字头速率作形变负载曲线，当圆柱体破裂或已过屈服点时停机。抗压强度的计算: 记录最先引起圆柱体破裂所施加的力, 除以圆柱体试件的横截面积即得抗压强度。结果：抗压缩强度为81.4MPa，大于ISO 5833的 抗压缩强度70MPa的国际标准。
（二）抗弯曲强度及弯曲模量测定：将上述长方形标准试件水平置于万能力学实验机上进行抗弯曲实验，以5mm/min 的十字头速率从零开始在中央负载柱上加力, 记录矩形试条挠度随施力的变化情况，继续加力直至矩形试条断裂。记录施力15和50N 时发生的挠度, 精确到0.05mm，记录断裂时的力，精确到0.5N。抗弯模量E和抗弯强度B分别按下式计算(单位均为MPa)。E=∆FL3/ 4fbh3，B=3FL/2bh2，式中表示载荷范围(50N-15N =35N)；L表示外载荷点间的距离(60mm)；f 表示载荷为15N和50N时相应挠度之间的差值(mm)；b表示试条被测出的平均宽度(mm)；h表示试条被测出的平均厚度(mm)；F表示断裂时的力(N)。结果：抗弯强度为67.8MPa、抗弯模量为2569MPa，大于ISO 5833的抗弯强度50MPa、抗弯模量1800 MPa的国际标准。
结果显示，本发明制备的载抗结核药物骨水泥满足ISO 5833标准对于骨水泥物机械性能的规定，不影响骨水泥对假体的固定作用。
五、载抗结核药骨水泥的体外释药浓度测定。
将上述圆柱体标准试件浸泡于含5ml PBS缓冲液的10 mL 避光离心管中,置于37℃恒温水浴箱，每天更换浸泡液一次，同时以缓冲液冲洗试件后再放回离心管中。于1、3、7、14、30、45、60、90天8个时间点每次取浸提液1ml待检测。将所取待测样品—20℃冷冻保存。所有样品采用高效液相色谱法检测,检测下限均为0.1μg/ml。
（一）高效液相色谱条件，色谱柱: Sepax BR- C18 (250mm×4.6mm，5μm)；流动相:甲醇- 缓冲液(四丁基硫酸氢铵0.50g，磷酸二氢钾1.0g，磷酸3.4 g，加入水1L中溶解)(28∶72)；检测波长:293 nm；柱温:45 ℃；流速:1.3mL/min；进样量:20μL。
（二）标准曲线的建立，如图1和图2所示：利用HPLC在上述色谱条件下检测已知浓度的MFX、PZA溶液，进样6次，进样体积分别为1μL、2μL、5μL、10μL、20μL、50μL；通过测试***设备进行数据处理，分别得到2种药物浓度的标准曲线方程，MFX浸提液药物浓度C1=（S1+5.6451715）/60.7892198，S1为药物出峰的峰面积，r2=0.99954；PZA浸提液药物浓度C2=（S2+0.2880812）/42.0028285，S2为药物出峰的峰面积，r2=0.99999。
（三）浸提液药物浓度测定，如图3所示：利用HPLC在上述色谱条件下检测不同时间点浸提液中MFX、PZA对应曲线峰面积（S1、S2），再通过标准曲线回归方程换算得到各时间点浸提液中MFX、PZA的药物浓度，7天浸提液的色谱图，具体各时间点的药物浓度见（表1）。
表1 不同时间点的MFX与PZA释药浓度测定
注：（—）为未检测到
结果显示，MFX在检测下限的水平上可持续释放60天，PZA在检测下限的水平上可持续释放90天，上述二药的缓释特性良好。
六、载抗结核药骨水泥的体外抗菌活性测定。
采用 BacT/ ALERT 3D全自动结核分支杆菌快速培养***，对载药人工缓释材料不同时间点浸提液与标准结核分枝杆菌H37RV共同培养并检测，评价该载药人工缓释材料的体外抗结核性能。实验分为 A、B、C 三个组，A 组为实验组(加入不同时间点载抗结核药骨水泥浸提液1ml)、B 组为对照组(加入不同时间点未载药骨水泥浸提液)、C 组为空白对照组（加入1ml蒸馏水）。时间点：第1、3、7、14、30、45、60、90天，每个时间点浸提液的样本量为20个。将 A、B组浸提液及 C 组蒸馏水各 1 mL 分别加入 BacT/ ALERT 3D***培养瓶，并加入 0.5m营养液及100μL结核菌液(1 mg/ mL)，置入 BacT/ALERT 3D ***培养,期间观察结果,最终培养至第6 周,全程严格无菌操作。观察培养瓶底部的CO2变色指示剂颜色变化，若指示剂颜色无变化则结果为阴性，培养瓶中无细菌生长，若指示剂颜色变为黄色,则结果为阳性,表示培养瓶内有细菌生长，记录培养结果见（表2）。经统计学分析，除90天时A组（实验组）、B组（对照组）、C组（空白对照组）比较无统计学差异（P＞0.05），其余各个时间点的比较均有统计学差异（P＜0.05）。
结果显示，载MFX、PZA骨水泥的抗菌活性可维持60天。
表2不同时间点各组间的细菌培养阳性率比较
结论，本发明中的ALBC，首次将PMMA骨水泥与二种抗结核药物（MFX、PZA）按40g：1.5g：1.5g的比例混合制备ALBC。其平均面团时间为3.25分钟、平均凝固时间为8.85分钟、平均最高温度为65.3℃、抗压强度为81.4MPa、抗弯强度为67.8MPa、抗弯模量为2569MPa，上述指标均符合ISO标准的规定；MFX、PZA分别可持续释放60天、90天，具有较好的缓释性能；抗菌活性可维持60天。故具有在不影响骨水泥的机械性能的基础上，具有高效、持久抗结核的效果，从而可有效降低术后复发率与二重感染率。

Claims (2)

1.载抗结核药物骨水泥缓释材料及其制备方法，其特征在于：在无菌、室温18℃±2℃、避光的条件下，将PZA吡嗪酰胺1.5g、MFX莫西沙星1.5g的标准品分别放入研钵内研磨为粉剂后，倒入无菌烧杯中，加入Palacos R PMMA骨水泥粉末40g，将上述二药与Palacos RPMMA骨水泥粉末混合均匀后，再放入无菌磁力搅拌器充分搅拌，约1分钟，混匀后，加入20ml骨水泥液相单体，并快速搅拌均匀，观察骨水泥混合物的状态及手感，待骨水泥混合物的质地由“稀糊状”转为“面团状”、且无拉丝后，确定其已进入“面团期”后，再将骨水泥混合物分别注入已制作好的不锈钢抗压缩试件、抗弯曲试件模具中，适当加压，以使骨水泥混合物紧实，避免出现断层现象，待完全固化后自不锈钢模具中取出待用。
2.根据权利要求1所述的载抗结核药物骨水泥缓释材料及其制备方法，其特征在于：所述的不锈钢抗压缩试件模具尺寸为：直径6.0mm、高12.0mm； 不锈钢抗弯曲标准试件模具尺寸为：75.0×10.0×3.3 mm3 。
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